第五节注射剂的制备

1、第五节第五节 注射剂的制备注射剂的制备注射剂的制备流程注射剂的制备流程原料的原料的 准备准备注射容器注射容器 的处理的处理注射液注射液的过滤的过滤一、注射剂制备的具体工艺流程一、注射剂制备的具体工艺流程纯化水原辅料注射剂成品安 瓿饮用饮用水水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤（一）位置的选择（一）位置的选择注射剂车间的设计要求注射剂车间的设计要求厂房设计和施工厂房设计和施工（二）房间的布局（二）房间的布局 注射剂车间的设计要求注射剂车间的设计要求（三）内部结构（三）内部结构注射剂车间的设计要求注射剂车间的设计要求无菌操作室的空调系统无菌操作

2、室的空调系统空气的净化（空气的净化（air purification） （一）洁净室标准（一）洁净室标准尘粒最大允许数尘粒最大允许数/立方米立方米 微生物最大允许数微生物最大允许数0.5m 5m 浮游菌浮游菌/立方米立方米 沉降菌沉降菌/皿皿100级级 3500 0 5 110,000级级 350000 2000 100 3100,000级级 3500000 20000 500 10300,000级级 10500000 60000 1000 15 区域区域 工序工序 洁净度要求洁净度要求一般生产区一般生产区 割瓶、圆口、容器粗洗割瓶、圆口、容器粗洗 无无 灭菌、灯检、印字、包装等灭菌、灯检、印

3、字、包装等控制区控制区 容器精洗、配液、粗滤等容器精洗、配液、粗滤等 100000级或级或300000级级洁净区洁净区 药液的精滤、灌装、熔封等药液的精滤、灌装、熔封等 100级或级或10000级级 空气的净化（空气的净化（air purification） （二）层流空气净化技术（二）层流空气净化技术风机 高效过滤器回风夹层风道垂直层流垂直层流水平层流回风口 安瓿的种类和式样安瓿的种类和式样 安瓿的质量要求安瓿的质量要求 安瓿的检查安瓿的检查 安瓿的切割和圆口安瓿的切割和圆口 安瓿的洗涤安瓿的洗涤 安瓿的干燥和灭菌安瓿的干燥和灭菌二、注射容器的处理二、注射容器的处理 安瓿安瓿 种类种类 曲颈

4、安瓿曲颈安瓿 （色点（色点/刻痕刻痕/色环易折安瓿）色环易折安瓿）SFDA强制推行使用强制推行使用 粉末安瓿粉末安瓿已基本淘汰已基本淘汰 颜色颜色 无色透明、琥珀色无色透明、琥珀色 玻璃种类玻璃种类 1. 中性玻璃中性玻璃 低硼硅酸盐低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性或弱酸性稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器注射剂的容器 2. 含钡玻璃含钡玻璃 耐碱性能好耐碱性能好 3. 含锆玻璃含锆玻璃 较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀受药液侵蚀抗生素瓶（西林瓶）抗生素瓶（西林瓶） 常见容积为常见容积为10ml和和20ml 两种两种,配有丁基胶塞

5、，外加铝塑盖配有丁基胶塞，外加铝塑盖压紧。用于装注射用无菌粉末压紧。用于装注射用无菌粉末.n 安瓿的处理安瓿的处理 1.洗涤洗涤 洗涤的方法：洗涤的方法： 甩水洗涤法：三次，适用于甩水洗涤法：三次，适用于 5ml的安瓿。的安瓿。 加压喷射气水洗涤法加压喷射气水洗涤法：气气-水水-气气-水水-气（气（4-8次），适用于大安瓿，是最有效的方法。次），适用于大安瓿，是最有效的方法。 超声波洗涤法超声波洗涤法 最后的洗涤用水应是新鲜注射用水最后的洗涤用水应是新鲜注射用水 n 安瓿的处理安瓿的处理 2、干燥或灭菌、干燥或灭菌 干燥干燥 120-140 oC 灭菌灭菌 180 oC，90min 须无菌操作

6、、低温灭菌的安瓿须无菌操作、低温灭菌的安瓿 24h内使用内使用 大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱注射液的配制注射液的配制原辅料的计算原辅料的计算配制用具配制用具配制方法配制方法注射液的过滤注射液的过滤 1.过滤机理过滤机理2.影响过滤的因素影响过滤的因素3. 过滤介质过滤介质4. 助滤剂助滤剂u原辅料的准备原辅料的准备 1、原辅料的选用、原辅料的选用 原料药原料药 必须达到注射用规格必须达到注射用规格 辅料辅料 若有注射用规格，应选用注射用规格若有注射用规格，应选用注射用规格 均符合药典及国家其他有关质量标准均符合药典及国家其他有关质量标准

7、2、投料、投料 按处方计算投料量按处方计算投料量 含结晶水药物含结晶水药物的换算的换算注射液的配制注射液的配制u方法方法 稀配法稀配法 全部原辅料药物加入全量溶剂中全部原辅料药物加入全量溶剂中 浓配法浓配法 全部原料药加入部分溶剂中先配成全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度 用具和容器用具和容器 采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等洗涤剂洗涤剂 纯化水纯化水 新鲜注射用水新鲜注射用水注射液的配制注射液的配制u注射液的滤过注射液的滤过 1、滤过的概念、

8、滤过的概念 2、滤器的种类、滤器的种类 3、滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法、滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。 a. 高位静压高位静压 压力稳定，质量好，流速慢 b. 加压滤过加压滤过 压力稳定，质量好，速度快 c. 减压滤过减压滤过 压力不稳定，质量差，速度快借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程a.垂熔玻璃器垂熔玻璃器b.砂滤棒砂滤棒c.微孔滤膜滤器微孔滤膜滤器d.板框压滤机板框压滤机e.钛滤器钛滤器（二）滤过方法（二）滤过方法（1 1）高位静压滤过法）高位静压滤过法： 原理原理 ：利用：利用液位差液位差所产生的压力进行滤过。所产生的压力进行滤过

9、。 特点：特点：压力稳定，质量好压力稳定，质量好，滤速慢滤速慢 适用性：适用性：适于小量生产适于小量生产，缺加压或减压设备时，缺加压或减压设备时，楼上配液楼下滤过、灌封。楼上配液楼下滤过、灌封。3 3、加压滤过法加压滤过法：适于大生产适于大生产 原理：借助泵的加压，使药液通过滤器而过滤原理：借助泵的加压，使药液通过滤器而过滤 特点：特点：压力大而稳压力大而稳，滤速快。装置处于正压、密闭性好，滤速快。装置处于正压、密闭性好，杂质、微生物不易进入系统。药液可反复滤过，质量好。杂质、微生物不易进入系统。药液可反复滤过，质量好。 装置：砂滤棒装置：砂滤棒垂熔玻璃滤球垂熔玻璃滤球膜滤器。膜滤器。 压力：

10、压力：98.0Kpa98.0Kpa（2 2）减压滤过法减压滤过法：适于各种滤器：适于各种滤器 原理：利用真空泵原理：利用真空泵抽真空抽真空形成负压而使滤过的。形成负压而使滤过的。 特点：特点：压力不稳压力不稳，操作不当滤层易松动而影响质量。，操作不当滤层易松动而影响质量。 装置：滤棒装置：滤棒垂熔玻璃滤球垂熔玻璃滤球膜滤器。空气经高锰酸钾、注膜滤器。空气经高锰酸钾、注射用水洗，装置密闭，药液不易污染射用水洗，装置密闭，药液不易污染。 垂熔玻璃滤器（精滤或预滤）砂滤棒（粗滤）微孔滤膜滤器（精滤及除菌）内装微孔滤膜 进液口出液口板框压滤机（粗滤）钛滤器（预滤 ）加压滤过装置减压滤过装置u注射剂的灌

11、封注射剂的灌封 灌装和熔封灌装和熔封 100级 在同一台机器上完成 灌装灌装 要求：要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间；剂量准确；药液不沾瓶。 熔封熔封 要求：要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑 方式：拉丝封口拉丝封口 顶封对于易氧化药物：对于易氧化药物：通N2或CO2灌注药液通N2或CO2熔封手工灌封手工灌封机械灌封机械灌封v 注意问题：注意问题：1、剂量不准、封口不严、焦头、瘪头、鼓泡、剂量不准、封口不严、焦头、瘪头、鼓泡2、焦头原因：、焦头原因：（1）给药太急，溅于安瓿壁上）给药太急，溅于安瓿壁上（2）针头回药迟、带水珠）针头回药迟、带水珠（3）针头安装不正

12、）针头安装不正（4）压药与针头注药配合不好（瓶口时注药）压药与针头注药配合不好（瓶口时注药）（5）针头起落迟缓）针头起落迟缓。机械灌封（小量）机械灌封（小量）机械灌封（大量）机械灌封（大量）u注射剂的灭菌和检漏注射剂的灭菌和检漏 灭菌灭菌 配液后8h内必须灭菌 常用方法常用方法 流通蒸汽灭菌法 注意：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法 检漏检漏 灭菌后待温度稍降 用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿 u注射剂的印字与包装注射剂的印字与包装 广泛使用印字包装机 u澄明度检查澄明度检查 存在问题存在问题 纤维、白点、玻屑或金属屑检查装置检查装置 伞棚式安瓿检查灯检查方法检查方法 （灯检法）（灯检法） 手持

13、安瓿颈部 轻轻旋转药液 伞棚边缘处 药品与人眼相距 2025cm 目视 输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视注射剂的质量检查（按药典方法）注射剂的质量检查（按药典方法）伞棚式安瓿检查灯伞棚式安瓿检查灯 1白色底板 2 黑色背景 3 日光灯 伞棚式安瓿检查灯 u装量检查装量检查 标示量标示量2ml 2ml 取样取样5 5支支 标示量标示量 25050ml 取样取样3支支 标示量标示量50ml 50ml 最低装量检查法检查最低装量检查法检查u 热原检查热原检查u 无菌检查无菌检查u 其他检查其他检查 实例实例1 1：2%2%盐酸普鲁卡因注射液盐酸普鲁卡因注射液【处方】 盐酸普鲁卡因 20.0g

14、氯化钠 4.0g 0.1N盐酸 适量 注射用水 加至 1000ml【制法】 取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1N 盐酸溶液调节PH，再加水至足量，搅匀，过滤分装，流通蒸汽10030-45分钟灭菌。 说明：0.1N 盐酸用来调节PH，其PH应控制在3.5-5.0；氯化钠用于调节等渗。实例实例2 2：维生素：维生素C C注射液注射液【处方处方】 维生素维生素C 104g C 104g 碳酸氢钠碳酸氢钠 49g 49g 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠 2g 2g 依地酸二钠依地酸二钠 0.05g 0.05g 注射用水加到注射用水加到 1000ml1000ml【制

15、法】在配置容器中，加配剂量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配置好的依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节PH6.0-6.2，添加二氧化碳饱和的和注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后用100流通蒸汽15分钟灭菌。 注：注：VC显强酸性，注射时刺激大，加碳酸氢钠或碳酸钠能中和部分VC，以减少疼痛，同时，还起调节PH的作用，以增加稳定性。VC易氧化，应严格控制。亚硫酸氢钠对改善本品色泽作用显著。 实例实例3 3：二巯丙醇注射液：二巯丙醇注射液（金属化合物的解毒剂）【处方】 二巯丙醇 100g 苯甲酸苄酯 192g 注射用油加到