药理学课件：第42章 β－内酰胺类抗生素

1、第第42章章 内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素 -lactam Antibiotics1. Penicillins ( (青霉素类青霉素类) )2. Cephalosporins（头孢菌素类）（头孢菌素类）3. Other - Lactam Antibiotics（其他（其他-内酰胺类）内酰胺类） Carbapenems（碳青霉烯类）（碳青霉烯类） Cephamycins（头霉素类）（头霉素类） Monobactams（单环（单环-内酰胺类）内酰胺类） Oxacephems（氧头孢烯类）（氧头孢烯类） - lactamase inhibitors （ -内酰胺酶抑制剂）内酰胺酶抑制剂）结构：结构：

2、内酰胺环。内酰胺环。机制：机制： (1) 与青霉素结合蛋白（与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制）结合，抑制胞壁多肽链交叉连接，干扰细菌细胞壁合成。胞壁多肽链交叉连接，干扰细菌细胞壁合成。 (2) 触发触发细菌的自溶酶机制细菌的自溶酶机制-内酰胺类抗生素共同特点内酰胺类抗生素共同特点l对革兰阳性菌、阴性菌有作用对革兰阳性菌、阴性菌有作用l对部分厌氧菌有抗菌作用对部分厌氧菌有抗菌作用l抗菌活性强抗菌活性强l毒性低毒性低l适应证广，临床疗效好适应证广，临床疗效好第一节第一节 化学结构、作用机制化学结构、作用机制 及耐药性及耐药性(structure,mechanism of action and

3、 resistance)化学结构：化学结构：SCCCNACH2CH2HCOOHCCNROAmidaseLactamasePENICILLINBHNNNSCH2COOHONHCROR7-AminoCephalosporanic Acid(7-ACA)- lactam ring1.抑制转肽酶活性抑制转肽酶活性 -内酰胺类抗生素与天然内酰胺类抗生素与天然D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨酸的结构相类似丙氨酸的结构相类似它们可以和青霉素结合蛋白在活性位点通过共价键结合它们可以和青霉素结合蛋白在活性位点通过共价键结合当当-内酰胺类抗生素与内酰胺类抗生素与PBPs结合后，转肽酶被抑制结合后，转肽酶被抑制阻止了肽聚

4、糖的合成，细胞壁缺损阻止了肽聚糖的合成，细胞壁缺损 引起细菌细胞死亡。引起细菌细胞死亡。-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素抗菌抗菌作用机制作用机制2. 增加细菌胞壁自溶酶活性增加细菌胞壁自溶酶活性 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 取消自溶酶抑制物作用取消自溶酶抑制物作用 细菌裂解死亡细菌裂解死亡抗菌药耐药性抗菌药耐药性2. PBPS改变：改变：3. 药物不能在作用部位达到有效浓度药物不能在作用部位达到有效浓度 1. Production of -lactamases母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA） 1. 天然青霉素：青霉素G 2. 半合成青霉素（1）耐酸（口服）青霉素（2） 耐酶青霉素（3）

5、广谱青霉素（4）抗铜绿假单胞菌青霉素（5）抗G-杆菌青霉素 第二节第二节 青霉素类抗生素青霉素类抗生素（一）青霉素（一）青霉素G (Penicillin G)G (Penicillin G) 由青霉菌培养液中提取 X、F、G和K等，G 提取量大，性质稳定。 常用制剂： 青霉素G钾盐 青霉素G钠盐 性质： 干燥粉末在室温下稳定（2-3年） 水溶液不稳定宜现用现配 【药理作用药理作用】 窄谱抗生素，窄谱抗生素， 繁殖期杀菌药繁殖期杀菌药 1. G+球菌球菌 ：溶血性链球菌、非耐药肺炎链球菌、：溶血性链球菌、非耐药肺炎链球菌、 不产酶金黄色葡萄球菌和厌氧球菌不产酶金黄色葡萄球菌和厌氧球菌 2. G+

6、杆菌：杆菌： 炭疽芽孢杆菌、白喉棒状杆菌、肉毒杆菌炭疽芽孢杆菌、白喉棒状杆菌、肉毒杆菌 厌氧的破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、放线厌氧的破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、放线 菌属、真杆菌属、丙酸杆菌菌属、真杆菌属、丙酸杆菌 2. G球菌：脑膜炎球菌、淋病奈瑟菌球菌：脑膜炎球菌、淋病奈瑟菌 3. 螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋体螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋体 【临床应用临床应用】 1. 链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、蜂窝织炎和猩红热的首选药 2. 大叶性肺炎、支气管肺炎 3. 脑膜炎球菌所致流脑 4. 敏感金葡菌引起的疖、痈、败血症。 5. 治疗梅毒、回归热、钩体病和放线菌感染

7、。 6. 治疗白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌败血症，与抗毒血清合用。【体内过程体内过程】吸收： 口服不吸收（PG不耐酸） 肌注吸收良好分布：细胞外液 脑内浓度低（炎症时可达有效浓度）排泄：原形从尿中排泄，90% 从肾小管分泌。 合用丙磺舒可提高PG的血药浓度。 丙磺舒从肾小管分泌排泄。【不良反应不良反应】不良反应轻不良反应轻 1. 局部刺激反应（钾盐尤甚）局部刺激反应（钾盐尤甚） 注射部位红肿、硬结、疼痛注射部位红肿、硬结、疼痛 2. 过敏反应过敏反应 发生率：发生率：110%（各种抗生素中最高）（各种抗生素中最高） 表现：各型变态反应（表现：各型变态反应（、） 皮肤过敏，血清病反

8、应皮肤过敏，血清病反应 过敏性休克过敏性休克 处理：停药，服用处理：停药，服用H1受体阻断药。受体阻断药。 肾上腺素肾上腺素0.2mg0.5mg, 皮下皮下 , st 糖皮质激素糖皮质激素 3. 赫氏反应赫氏反应 防治：防治： （1）询问过敏史）询问过敏史 （2） PG 皮试皮试 （3） 备好抢救药品备好抢救药品 肾上腺素肾上腺素 糖皮质激素糖皮质激素 吸氧吸氧 （4） 水溶液宜现用现配水溶液宜现用现配青霉素青霉素G 的特点：的特点：优点：高效、低毒、价格低廉。优点：高效、低毒、价格低廉。缺点：不耐酸，故不能口服；缺点：不耐酸，故不能口服； 不耐不耐PG酶，耐药现象极为普遍；酶，耐药现象极为普

9、遍； 抗菌谱窄，对多数革兰阴性菌无效；抗菌谱窄，对多数革兰阴性菌无效； 过敏反应多，严重者发生过敏性休克过敏反应多，严重者发生过敏性休克。（二）半合成青霉素（二）半合成青霉素 以6-APA为基础，对其侧链进行改造而得。 特点：抗菌作用强度不如青霉素G； 与后者有交叉过敏反应。 1. 口服（耐酸）不耐酶青霉素口服（耐酸）不耐酶青霉素 青霉素V 苯氧乙基青霉素 可口服，不耐酶，少用。 2. 耐酶青霉素耐酶青霉素 甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林 (1) 可口服和肌注； (2) 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染； (3) 强度：双氯西林氯唑西林苯唑西林 (4) 耐药菌发展较慢：氯唑西林 3. 广

10、谱青霉素：广谱青霉素： 可口服，不耐酶 氨苄西林（ampicillin） 阿莫西林（amoxicillin） 对G+: 不如PG 对G-：优于PG，不如庆大霉素，与氯霉 素相似，对绿脓杆菌无效。 应用：用于敏感菌引起的呼吸道感染、尿路感染、胃肠感染、败血症、心内膜炎、脑膜炎。 羧苄西林（羧苄西林（carbenicillin） 对绿脓杆菌，变形杆菌有效；对绿脓杆菌，变形杆菌有效； 对对G+球菌、球菌、G-杆菌不如氨苄西林。杆菌不如氨苄西林。 主要用于全身性绿脓杆菌感染，如败血症、肺主要用于全身性绿脓杆菌感染，如败血症、肺部感染、尿路感染、脑膜炎。部感染、尿路感染、脑膜炎。 也用于变形杆菌、大肠杆

11、菌、沙雷菌属、肠杆也用于变形杆菌、大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属感染。菌属感染。 羧苄西林羧苄西林+克拉维酸克拉维酸4. 抗铜绿假单胞菌青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素哌拉西林（哌拉西林（piperacillin）l对绿脓杆菌作用较羧苄西林强对绿脓杆菌作用较羧苄西林强8-16倍。倍。l抗菌谱最广，作用最强，与青霉素抗菌谱最广，作用最强，与青霉素G相当。相当。l对肺炎球菌优于青霉素对肺炎球菌优于青霉素G和阿莫西林。和阿莫西林。l用于用于G-菌引起的严重感染，如肺炎、烧伤后感染菌引起的严重感染，如肺炎、烧伤后感染耐青霉素耐青霉素G和阿莫西林的耐药菌引起的尿路感染。和阿莫西林的耐药菌引起的尿路感染。l 哌拉

12、西林哌拉西林 + 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素5. 抗抗G-杆菌青霉素杆菌青霉素 美西林美西林窄谱抗生素，只对部分肠道革兰阴性杆菌有效，窄谱抗生素，只对部分肠道革兰阴性杆菌有效，主要用于大肠埃希菌和某些敏感菌引起的尿路感染。主要用于大肠埃希菌和某些敏感菌引起的尿路感染。 替莫西林替莫西林临床上主要用于肠杆菌属细菌、流感杆菌等所致的尿路临床上主要用于肠杆菌属细菌、流感杆菌等所致的尿路和软组织感染。和软组织感染。 第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 广谱半合成抗生素，杀菌药 母核：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）NSCH2COOHONHCROR7-AminoCephalosporan

13、ic Acid相同点：相同点： 1. 结构上都有一个结构上都有一个-内酰胺环内酰胺环 2. 作用机制上通过与作用机制上通过与PBPs结合，抑制结合，抑制 细菌细胞壁合成；增加细菌细胞壁细菌细胞壁合成；增加细菌细胞壁 自溶酶的活性。自溶酶的活性。 不同点：不同点： 1. 对对-内酰胺酶更稳定；内酰胺酶更稳定； 2. 抗菌谱更广；抗菌谱更广； 3. 抗菌活性更强；抗菌活性更强； 4. 过敏反应少；过敏反应少； 5. 毒性小。毒性小。 1. 第一代头孢菌素第一代头孢菌素代表药：代表药： 头孢噻吩（头孢噻吩（Cefalothin） 【抗菌作用抗菌作用】 （1) 对G+ 作用第二、三代； （2) 对G-

14、 作用 第二、三代； （3) 对青霉素酶稳定，对内酰胺酶（G-产生）稳定性第二、三代； （4) 对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌 氧菌无效； （5) 对肾脏有一定的毒性。 对对MRSA不敏感！不敏感！【临床应用临床应用】 1. 主要用于肺炎链球菌、化脓性链球菌、产青主要用于肺炎链球菌、化脓性链球菌、产青霉素酶金葡菌（霉素酶金葡菌（MRSA除外）及其他敏感的除外）及其他敏感的G+菌引起的轻度感染和部分中度感染。菌引起的轻度感染和部分中度感染。 2. 也用于敏感也用于敏感G-菌引起的轻度感染。菌引起的轻度感染。【不良反应不良反应】 1. 过敏反应过敏反应 2. 肾脏毒性肾脏毒性 2. 第二代头孢菌素

15、第二代头孢菌素代表药：头孢呋辛（代表药：头孢呋辛（Cefuroxime） 【抗菌作用抗菌作用】 1. 对对G+菌作用菌作用第三代；第三代； 2. 对对G- 菌作用菌作用第一代；第一代； 3. 对对内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性第一代；第一代； 4. 对厌氧菌有一定作用，对铜绿假单胞菌无效；对厌氧菌有一定作用，对铜绿假单胞菌无效； 5. 肾脏毒性肾脏毒性第一代。第一代。 【临床应用临床应用】 可作为一般可作为一般G-菌感染的首选药物。适用于敏菌感染的首选药物。适用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织、感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织、骨关节、妇产科感染。骨关节、妇产科感染。 3.

16、第三代头孢菌素第三代头孢菌素 代表药：代表药： 头孢噻肟（头孢噻肟（Cefotaxime) 【抗菌作用抗菌作用】 1. 对G+菌作用第一代，第二代； 3. 对内酰胺酶高度稳定； 4. 抗菌谱增宽，对厌氧菌、铜绿假单胞菌有不同程度的抗菌作用； 5. 组织穿透力强，体内分布广，可在各组织、体腔、体液中达到有效浓度。 6. 对肾脏基本无毒性。【临床应用临床应用】 主要用于大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异主要用于大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等肠杆菌所致的呼吸道、泌尿变形杆菌等肠杆菌所致的呼吸道、泌尿道重症感染。道重症感染。【不良反应不良反应】 1. 皮疹皮疹 2. 静脉炎、腹泻静脉炎、腹泻 3. 白细

17、胞、血小板减少，嗜酸性粒细胞白细胞、血小板减少，嗜酸性粒细胞增多增多 4. 第四代头孢菌素第四代头孢菌素 代表药：头孢匹罗代表药：头孢匹罗 （Cefpirome） 【抗菌作用抗菌作用】 1. 对肠杆菌科细菌有强大抗菌活性；对肠杆菌科细菌有强大抗菌活性； 2. 对第三代耐药的某些菌株，对头孢匹罗仍敏感。对第三代耐药的某些菌株，对头孢匹罗仍敏感。 3. 多数氨基糖甙类耐药的铜绿假单胞杆菌、流感嗜多数氨基糖甙类耐药的铜绿假单胞杆菌、流感嗜血杆菌和淋球菌（产酶株）对头孢匹罗高度敏感。血杆菌和淋球菌（产酶株）对头孢匹罗高度敏感。 4. 对化脓性链球菌、各组溶血性链球菌和肺炎球菌对化脓性链球菌、各组溶血性

18、链球菌和肺炎球菌高度敏感高度敏感 5. 对对MRSA抗菌作用差，对肠球菌抗菌活性弱。抗菌作用差，对肠球菌抗菌活性弱。 【临床应用临床应用】 1. 用于对第三代耐药的革兰氏阴性杆菌所致的严重感染。 2. 尤适用于多重严重耐药菌感染和医院内感染。 四代头孢菌素作用比较四代头孢菌素作用比较 一代 二代 三代 四代 G菌 G- 菌 内酰胺酶 铜绿假单胞杆菌 肾脏毒性 第四节第四节 其他其他内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素碳青霉烯类碳青霉烯类克拉维酸克拉维酸单环单环内酰胺类内酰胺类头霉素头霉素 碳青霉烯类 头霉素类改造头孢菌素母核 单环内酰胺类 氧头孢烯类 内酰胺酶抑制剂第四节第四节 其他其他内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 （1) 碳青