萘普生的合成路线

1、小组成员：蒋霖秀 40 王霞飞 18 粱娴雅 17 谢茉莉 11 肖俊 04 萘普生的生产工艺原理萘普生的生产工艺原理以以6-甲氧基甲氧基-2-乙酰萘为原料合成路线乙酰萘为原料合成路线 5条条以以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-丙酰萘为原料的合成路线丙酰萘为原料的合成路线 2 2条条其中：其中：以以2-甲氧基萘为原料的合成路线甲氧基萘为原料的合成路线 2条条不对称合成不对称合成 2条条一、萘普生简介一、萘普生简介为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药具有明显抑制前列腺素合成的作用。具有明显抑制前列腺素合成的作用。具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。具有较强的抗炎、抗风湿、解热

2、镇痛作用。本品有抗炎、解热、镇痛作用为本品有抗炎、解热、镇痛作用为 PGPG合成酶抑制剂。口服吸合成酶抑制剂。口服吸收迅速而完全，收迅速而完全，1 1次给药后次给药后 2 24 4小时小时血浆血浆浓度达峰值，在血浓度达峰值，在血中中9999以上与以上与血浆蛋白血浆蛋白结合，结合，t t1/21/2为为13131414小时。约小时。约9595自自尿中以原形及代谢产物排出。对于尿中以原形及代谢产物排出。对于类风湿性关节炎类风湿性关节炎、骨关节、骨关节炎、强直性脊椎炎、炎、强直性脊椎炎、痛风痛风、运动系统、运动系统( (如关节、如关节、肌肉肌肉及腱及腱) )的的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如慢性变性疾

3、病及轻、中度疼痛如痛经痛经等，均有肯定疗效。中等，均有肯定疗效。中等度疼痛可于服药后等度疼痛可于服药后1 1小时缓解，镇痛作用可持续小时缓解，镇痛作用可持续7 7小时以上。小时以上。对于对于风湿性关节炎风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林阿司匹林。对因。对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美吲哚美辛辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。 合成路线及其选择合成路线及其选择一、萘普生的合成路线一、萘普生的合成路线（一）以（一）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-乙

4、酰萘为原料的合成路线乙酰萘为原料的合成路线1、Darens反应合成法反应合成法工艺路线评价工艺路线评价优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。艺条件要求不高，易于工业化。缺点：制备缺点：制备11-811-8反应收率偏低，副反应也较难控制，反应收率偏低，副反应也较难控制， 所用溶剂毒性大。所用溶剂毒性大。2 2、氰乙酸乙酯缩合法、氰乙酸乙酯缩合法评价：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐评价：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐收率较低。收率较低。3 3、腈醇法、腈醇法11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时

5、，氰化钠剧毒的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒4 4、二氯卡宾法、二氯卡宾法所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。5 5、羰基加成法、羰基加成法本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好（二）以（二）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-丙酰萘为原料的合成路线丙酰萘为原料的合成路线1 1、直接重排法、直接重排法2 2、a-a-卤代丙酰萘重排法卤代丙酰萘重排法在在Lewis酸催化下经酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。芳基重排得到萘普生甲酯。评价：本工艺原

6、料易得，收率高，产品质量好，成本低评价：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低国内已经成功应用于生产。国内已经成功应用于生产。（三）以（三）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-溴苯为原料的合成路线溴苯为原料的合成路线（四）以（四）以2-2-甲氧基萘为原料的合成路线甲氧基萘为原料的合成路线1 1、氯甲基化法、氯甲基化法2 2、直接羧烷基化法、直接羧烷基化法评价：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。评价：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。小结：小结：萘普生的合成线路较多，各种方法均各有优缺点。萘普生的合成线路较多，各种方法均各有优缺点。目前，国内多

7、以目前，国内多以DarzensDarzens 法和法和- -卤代丙酰萘卤代丙酰萘1,2-1,2-芳芳基重排法组织生产。基重排法组织生产。三、萘普生的不对称合成三、萘普生的不对称合成1、分子内的不对称诱导合成、分子内的不对称诱导合成评价：评价：L-L-酒石酸酯价廉易得酒石酸酯价廉易得各步反应条件温和，产率高各步反应条件温和，产率高而且光学收率也很高。而且光学收率也很高。国外已应用于工业生产。国外已应用于工业生产。2 2、不对称催化合成、不对称催化合成（1）不对称化）不对称化（2 2）不对称的甲酰化）不对称的甲酰化小结：小结：目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成本低、司不多，但是不对称催化反应具有路线短、成