中药、天然药物的制剂成型工艺研究的技术评价要素

1、中药、天然药物的制剂中药、天然药物的制剂成型工艺研究的成型工艺研究的技术评价要素技术评价要素杨官娥杨官娥内容一、概述一、概述二、制剂处方研究一般应考虑的问题二、制剂处方研究一般应考虑的问题三、成型工艺研究一般应考虑的问题三、成型工艺研究一般应考虑的问题四、成型工艺研究的现状与问题四、成型工艺研究的现状与问题五、小五、小 结结一、概述1.1. 成型工艺的定义成型工艺的定义成型工艺是在药材的鉴定与前处理，药材的提取，提取液的分离与纯化、浓缩与干燥，直至获得半成品后，根据半成品的物理化学性质与医疗要求，将其制成能直接供临床应用的剂型的工艺过程。它是中药新制剂制备工艺研究中最后而又十分重要的环节。一、

2、概述2. 成型工艺的作用 保障药物的有效性 提高药物稳定性 降低药物毒、副作用4) 掩盖，改善药物不良臭味5) 方便药物应用，发挥药物最大作用一、概述3.成型工艺与剂型的关系利用剂型因素影响和改变药物的疗效。成型工艺最终就是形成制剂，形成一个剂型，因此，利用成型工艺和利用剂型因素的原理是一致的一、概述(1)可以控制药物显效的速度与部位。注射剂、气雾剂，舌下片等速效剂型对于慢性病，则可制备成丸剂、混悬剂、缓释片剂、缓释胶囊剂等缓释延效剂型对于器官肿瘤，可用靶向技术将药物导向病变部位(靶区)，如微球、纳米粒(毫微球)、脂质体等靶向制剂。一、概述(2)可影响药物疗效双香豆素片 有效抗凝血药凹痕片 溶

3、出度低，而无抗凝血作用第三种片剂 溶出快、药效强， 产生了出血倾向一、概述(3)不同剂型可以使同一药物显现不同的治疗作用。盐酸吐根碱散剂或溶液剂具有催吐作用注射剂治疗阿米巴痢疾。一、概述4. 成型工艺研究的内容：包括两大部分一是制剂处方研究制剂处方主要由两部分组成：主药（半成品）和辅料。处方研究是根据药物性质、医疗要求、给药途径、剂型特点等筛选辅料的过程。二是成型工艺研究研究内容随剂型而异，其重点在成型工艺路线的选用，物料（药物加辅料）的加工处理方法和方式，成型设备的选择与应用。一、概述4个研究过程：1) 研究半成品的性质2) 筛选辅料3) 按照合适的评价指标筛选制剂处方4) 应用制剂技术和设

4、备进行生产二、制剂处方研究一般应考虑的问题(一)制剂处方设计与剂型，浸出、纯化工艺和疗效间的关系二、制剂处方研究一般应考虑的问题 剂改品种：滴丸，60mg/丸。主要适应症：适用于身体虚弱、气血两亏。口服，一次20粒，一日2次。含有黄芪等。原剂型为蜜丸。 工艺：药材加水煎煮，收集药液滤过，药渣加6倍量60乙醇回流，收集醇提液，滤过，回收乙醇，与水提液合并，浓缩，加乙醇至含醇量75，静置，过滤，回收乙醇并浓缩，加水溶解，滤过，滤液浓缩成稠膏状，密度达1.25（70）以上，投入已溶化的聚乙二醇中搅拌均匀，保温8090，滴入1015的液体石蜡中，制成1000丸，即得。 二、制剂处方研究一般应考虑的问题

5、无论半成品的成分是否清楚，纯度如何，在设计制剂处方时，一般宜据此半成品的特性分析和方剂的功能主治，首先筛选相适应的剂型，再据该剂型要求和物料特性设计制剂处方。若未充分了解、分析方剂组成和半成品特性，不做可行性预试，便先确定剂型，并让提取、分离、成型等工艺适应剂型的要求?就中药新制剂制备工艺研究而言，似乎欠妥。二、制剂处方研究一般应考虑的问题(二)物料的物理、化学特性通常半成品的物理、化学特性是筛选辅料的主要依据 。一般应首先研究半成品与制剂成型性、稳定性有关的物理化学性质及其影响因素；然后有针对性地选用辅料，以解决制剂在成型性与稳定性方面存在的问题.。二、制剂处方研究一般应考虑的问题*软胶囊其

6、药物活性物质为皂苷类，其成型工艺是将皂苷类用植物油混悬充填制成混悬型软胶囊，按说其工艺也无可厚非，但由于其是将皂苷类用植物油混悬，因此在压制成软胶囊前只能将皂苷类和植物油混匀后用胶体磨研磨好几次使其混悬均匀，另还需加适宜的助悬剂，但随着放置时间的延长，皂苷类活性物质逐渐堆积结块粘附于囊壳上，在检测过程中很难取样均匀，从而导致测定含量时不稳定，含量不是偏高就是偏低，经常检测不合格。再加上皂苷类成分吸水性强，吸收囊壳中的水分，导致软胶囊逐渐变形，药品的质量很难保证。 二、制剂处方研究一般应考虑的问题(三)中药新制剂的生物等效性问题中药新制剂的研制是在有效的中药方剂基础上进行的，“有效”是新制剂开发

7、的前提，因此中药新制剂的等效性至少应与原方剂、原剂型比较。 二、制剂处方研究一般应考虑的问题通过炮制、加工、浸出、纯化所得半成品是否保留了体现原方剂功能主治的中药有效组分的种类和数量；与原剂型比较，所选辅料对药物的崩解、释放、溶出是否产生不良影响等问题，直接关系到中药新制剂的生物等效性，必须认真考虑。 二、制剂处方研究一般应考虑的问题新制剂分剂量与服用剂量确定没有足够的药理或药代动力学研究依据，就应以新药审批办法附件二，新药(中药制剂)申报资料项目20中方剂处方组成与一日剂量为基础，根据制备工艺中半成品的收率和辅料用量来确定，使成品的服用量应相当于方剂一日药材量。 二、制剂处方研究一般应考虑的

8、问题(四四)辅料及其选择原则辅料及其选择原则中药制剂处方研究过程实质是依据半成品中药制剂处方研究过程实质是依据半成品特性与剂型要求，筛选、应用药用辅料的过特性与剂型要求，筛选、应用药用辅料的过程。因此，应熟悉、了解辅料在制剂中的作程。因此，应熟悉、了解辅料在制剂中的作用及选用原则。用及选用原则。 二、制剂处方研究一般应考虑的问题1辅料的作用辅料在药物剂型中起两方面的作用：一是药品必须通过辅料形成剂型后方能发挥疗效。二是受辅料制约的剂型因素可影响和改变药物的疗效保证药物的有效性 二、制剂处方研究一般应考虑的问题辅料对药物疗效的主动影响主要是根据医疗要求，通过辅料改变药物的理化特性，控制药物释放、

9、溶出性能，从而有目的地把握药物显效速度，甚至改变药物的疗效。例如：穿心莲内酯的例子。例如：穿心莲内酯的例子。 二、制剂处方研究一般应考虑的问题2辅料选用原则一是满足制剂成型、有效、稳定、方便要求的最低用量原则。二是无不良影响原则。二、制剂处方研究一般应考虑的问题 一般应作体外药物与辅料相互作用的研究，考察辅料对主药的物理稳定性、化学稳定性与生物学稳定性是否有影响，因为主药的稳定性直接影响其疗效。二、制剂处方研究一般应考虑的问题 若辅料自身具有一定的有利于主药疗效的生理活性，则一般应在药效学研究中设计辅料空白、半成品(浸出物)、成品的对比试验，以说明辅料选用的合理性。比如枸橼酸、Vc等一批有活性

10、的辅料。 三、成型工艺研究一般应考虑的问题中药制剂成型工艺即是将半成品与辅料加工处理，制备成剂型并形成最终产品的过程。显然，研究内容随剂型而异，其重点在成型工艺路线的选用，物料(药物加辅料)的加工处理方法与方式，及成型设备的选择与应用。三、成型工艺研究一般应考虑的问题(一)成型工艺路线的选择与制剂处方设计间的关系制剂处方中半成品的物理性状、化学性质是选择成型工艺路线的依据，而工艺路线又可改变处方中辅料的组成与用量。 三、成型工艺研究一般应考虑的问题以干膏为半成品制备颗粒剂，可采用一定浓度乙醇，以湿法制粒工艺路线制备；以清膏为半成品，则以流化喷雾制粒，即一步制粒为佳，若仍采用湿法制粒，势必要用大

11、量辅料作为吸收剂，使服用剂量增大。 富含挥发油且为其有效成分的方剂，欲制备成合剂，一般应采取增溶操作的工艺路线，使不溶于水的挥发油均匀分散在溶剂中。三、成型工艺研究一般应考虑的问题三、成型工艺研究一般应考虑的问题(二)成型工艺与生产设备间的适应性为使实验研究的成型工艺适应规模生产设备的要求，一般要通过中试，调整成型工艺路线和技术参数，并为成型设备选型提供依据。 三、成型工艺研究一般应考虑的问题物料的粒度要求、是否制粒等物料加工处理工艺便成为胶囊剂成型工艺研究的主要内容，而这些又应结合胶囊填充机的类型统畴考虑。一般若选用自由流动型填充机，而物料流动性又差者，则应考虑采用制粒成型工艺；若选用螺旋钻

12、压进式填充机，因机械往复运动，挤压式充填，能避免分层和充填不均现象，只要物料混合均匀，采用直接填充成型工艺即可。 三、成型工艺研究一般应考虑的问题(三)物料加工处理方法的选择三、成型工艺研究一般应考虑的问题1针对性原则应根据拟制备的剂型和要求，针对具体物料，设计相应的方法和有说服力的考察指标。应注意方法设计不切实际、不合理，亦忌方法、结论与结果不符的问题。例如：例如：用三个月室温留样初步稳定性实验方法及结果，作为成型工艺筛选的方法与评价指标,此种设计不尽合理，因为，该方法是作为成品稳定性考察用的，用于工艺筛选费时，也不切实际；若工艺条件对药品稳定性影响较大，需要稳定性作评价指标时，以设计加速稳

13、定性实验方法为宜。三、成型工艺研究一般应考虑的问题2可比性原则影响成型工艺的因素常不止一种，在用单因素筛选法考察某一因素影响程度时，其他因素所取水平应相对固定，若几个因素所取水平同时变化，其结果显然难以正确判断，无可比性可言。例如：例如：用机械湿法制粒，影响颗粒质量的因素有黏合剂的黏性与用量、软材搅拌时间、加料量、筛网装置的松紧度等等。若以单因素筛选软材搅拌最佳时间，则应固定其他影响因素的条件，仅变动搅拌时间(如5min、lOmin、15min三个水平)以颗粒松紧度与粒度为指标，确定较佳时间条件，然后以此为固定水平，如此逐一筛选其他因素的较佳条件。忌作后面实验时，不用前面已筛选的最佳条件而任意

14、设置条件，导致研究结果既无可比性，又无实际意义。三、成型工艺研究一般应考虑的问题3对照试验原则遵循“有比较才有鉴别”的原理，在中药新制剂成型工艺中更应采用对比研究的基本实验方法，那种“有制无研”或“研而不严谨”的成型工艺，难以对其合理性作出评价。例如：例如：口服液的配液成型工艺中规定调pH至55，实验者用10盐酸或氢氧化钠，将药液pH从25调至9，5共8个梯度，以是否产生沉淀或浑浊为其指标，欲说明pH调节的依据，但此试验未测原药液pH作对照，因此，必须调节pH的依据不足。三、成型工艺研究一般应考虑的问题4平行操作原则凡是外界因素影响较大，又需进行多因素对比试验者，一般应在同样实验条件下，同一人

15、操作，可以避免主观误差，使结果科学、可信。三、成型工艺研究一般应考虑的问题5重复性试验原则成型工艺必须具备可重复性，这样的工艺才具有实用价值。欲达此要求，在实验研究中就应贯彻重复性实验原则。例如：例如：片剂分剂量的确定，决定片重的因素有浸膏收率、辅料用量，及相当方剂一日药材剂量，一般应由方剂量与浸膏收率决定辅料用量和片重。若不经多次重复实验并控制一定误差范围，而是以一次结果匆忙决定，就难以使质量稳定。四、现状与问题现现 状状开始重视成型工艺的研究，开始重视成型工艺的研究，但总体来说对成型工艺的研究缺乏系统性但总体来说对成型工艺的研究缺乏系统性四、现状与问题现状分析现状分析新药审批制度形成以来的

16、新药审批制度形成以来的1010多年间，新药研究得多年间，新药研究得到了较大的发展到了较大的发展 中药的普通制剂较多，缓控释制剂、长效制剂、中药的普通制剂较多，缓控释制剂、长效制剂、靶向制剂还寥寥无几，因此对成型工艺的要求也不靶向制剂还寥寥无几，因此对成型工艺的要求也不高，影响和制约了成型工艺发展。高，影响和制约了成型工艺发展。 四、现状与问题现状分析现状分析历年指导原则对成型工艺的要求：历年指导原则对成型工艺的要求：19921992年年 无成型工艺相关内容无成型工艺相关内容19991999年年 有内容，未独立，属于制剂研究的内容有内容，未独立，属于制剂研究的内容之一（这一过程中，剂型较多，除了

17、常见的剂型，之一（这一过程中，剂型较多，除了常见的剂型，比如软胶囊、注射剂、分散片、缓释制剂、泡腾片、比如软胶囊、注射剂、分散片、缓释制剂、泡腾片、巴布膏剂等的增多，为成型工艺的系统研究奠定了巴布膏剂等的增多，为成型工艺的系统研究奠定了良好基础。）良好基础。）20032003年年 完整的一篇指导原则，包括三方面内容，完整的一篇指导原则，包括三方面内容，目前正在进行修订。目前正在进行修订。 四、现状与问题现状分析现状分析 目前，从申报的资料分析，主要是缺乏目前，从申报的资料分析，主要是缺乏系统性研究，前面已经列出了成型工艺研究系统性研究，前面已经列出了成型工艺研究所涉及的所涉及的4 4个过程，在

18、处方前研究（半成品研个过程，在处方前研究（半成品研究）、制剂技术和设备的研究方面，深度不究）、制剂技术和设备的研究方面，深度不够，有些几乎没有，应引起充分的重视。够，有些几乎没有，应引起充分的重视。 四、现状与问题现状分析现状分析 中药在继承、发扬传统剂型特长的基础中药在继承、发扬传统剂型特长的基础上，融合了现代药剂学理论与技术，已有了上，融合了现代药剂学理论与技术，已有了长足的进展。虽然与西药制剂的发展比较，长足的进展。虽然与西药制剂的发展比较，尚有差距，但一定能在提高现有中药制剂质尚有差距，但一定能在提高现有中药制剂质量与水平的同时，顺应药物制剂发展趋势，量与水平的同时，顺应药物制剂发展趋

19、势，向创制具有中药自身规律与特色的新剂型、向创制具有中药自身规律与特色的新剂型、新制剂方向发展。新制剂方向发展。 四、现状与问题存在问题存在问题研究资料较少，研究过程简单，凭借经验研究资料较少，研究过程简单，凭借经验和文献作为成型工艺的依据较多，缺乏系和文献作为成型工艺的依据较多，缺乏系统的研究。统的研究。四、现状与问题存在问题存在问题 片剂制颗粒的步骤，有的只是凭借经验加片剂制颗粒的步骤，有的只是凭借经验加入辅料压片，考察片重差异、崩解时限等合入辅料压片，考察片重差异、崩解时限等合格，认为辅料选择和用量可行。有的测定了格，认为辅料选择和用量可行。有的测定了颗粒的流动性，这样辅料用量和选择就有

20、了颗粒的流动性，这样辅料用量和选择就有了较为客观的标准，同时还能够指导我们的生较为客观的标准，同时还能够指导我们的生产实践。产实践。 四、现状与问题存在问题存在问题吸湿曲线和吸湿曲线和CRHCRH测定的意义测定的意义 掌握物料吸湿性能，以便涉及处方控制生产。贮存环境条件为选择防湿性辅料提供参数四、现状与问题存在问题存在问题2.对辅料作用的重要性认识不够，筛选过对辅料作用的重要性认识不够，筛选过程粗糙，对新辅料的应用缺乏必要的研究过程粗糙，对新辅料的应用缺乏必要的研究过程程四、现状与问题存在问题存在问题目前软胶囊的崩解延迟是软胶囊存在的最大质量问目前软胶囊的崩解延迟是软胶囊存在的最大质量问题，软

21、胶囊在放置过程中随着囊壳老化软胶囊的崩题，软胶囊在放置过程中随着囊壳老化软胶囊的崩解就会明显延迟，特别是国内的软胶囊品种能够崩解就会明显延迟，特别是国内的软胶囊品种能够崩解问题的寥寥无数。影响软胶囊崩解的因素较多，解问题的寥寥无数。影响软胶囊崩解的因素较多，包括胶囊壳方面的原因，还有充填药物方面的因素包括胶囊壳方面的原因，还有充填药物方面的因素以及在放置过程中环境因素等。以及在放置过程中环境因素等。其中囊壳是影响软胶囊崩解的主要因素，这包括配其中囊壳是影响软胶囊崩解的主要因素，这包括配置囊壳的胶料、囊壳的配方组成、囊壳的厚度、配置囊壳的胶料、囊壳的配方组成、囊壳的厚度、配置囊壳的一些附加剂以及

22、囊壳的含水量等。置囊壳的一些附加剂以及囊壳的含水量等。 四、现状与问题存在问题存在问题举例：举例：一处方中有五味中药，其中有桃仁、桂枝，用一处方中有五味中药，其中有桃仁、桂枝，用90%乙醇提取，减压干燥后加辅乙醇提取，减压干燥后加辅料，制粒，压片。料，制粒，压片。 因忽视提取工艺条件，只是按常规加入崩解剂淀粉，混匀，以因忽视提取工艺条件，只是按常规加入崩解剂淀粉，混匀，以80%乙醇制粒，乙醇制粒，颗粒均匀，但可压性不强，压片机压力调至最大，出片后却自行松散。仍然未考颗粒均匀，但可压性不强，压片机压力调至最大，出片后却自行松散。仍然未考虑到提取工艺条件这个关键因素，只认为是提取物料粘性差，导致不

23、易成型，又虑到提取工艺条件这个关键因素，只认为是提取物料粘性差，导致不易成型，又重复试验，方案如下：重复试验，方案如下：1、加入糊精，用加入糊精，用50%乙醇制粒，压片结果与第一次试验结果相同；乙醇制粒，压片结果与第一次试验结果相同；2、用淀粉浆制粒，结果仍与第一次相同；用淀粉浆制粒，结果仍与第一次相同；3、用用30%60%糖浆制粒，结果与第一次相同；糖浆制粒，结果与第一次相同；4、用炼制后蜂蜜制粒，结果未见有明显改变；用炼制后蜂蜜制粒，结果未见有明显改变；5、用用5%HPMC水溶液进行制粒，仍未见有改变；水溶液进行制粒，仍未见有改变；6、内加内加3%HPMC，用，用5%HPMC水溶液制粒后，

24、稍有改善。但仍然松片，不水溶液制粒后，稍有改善。但仍然松片，不易成型。易成型。通过以上六种方案试验，已无较好的方法改善这种松片现象，在压片中发现油通过以上六种方案试验，已无较好的方法改善这种松片现象，在压片中发现油性较大是其不能成型的主要原因。这时注意到处方中的药味和提取工艺条件，考性较大是其不能成型的主要原因。这时注意到处方中的药味和提取工艺条件，考虑在浸膏烘干时先加入一定量微粉硅胶或磷酸氢钙，将浸膏中的油性成分吸收，虑在浸膏烘干时先加入一定量微粉硅胶或磷酸氢钙，将浸膏中的油性成分吸收，烘干，再加入适量淀粉和微粉桂胶，用烘干，再加入适量淀粉和微粉桂胶，用3%HPMC水溶液制粒，结果片子硬度适宜，水溶液制粒，结果片子硬度适宜，且稳定性良好。且稳定性良好。四、现状与问题存在问题存在问题新设备、新技术的应用还不够超临界萃取设备的应用，对于油类的