实验室数据可靠性

1、实验室数据可靠性和中国药典标准执行情况专项检查工作推进与交流专项检查工作介绍 一、任务来源一、任务来源 上海市食品药品监督管理局办公室发文：上海市食品药品监督管理局办公室发文：关于关于开展本市药品生产企业实验室数据可靠性和中国开展本市药品生产企业实验室数据可靠性和中国药典标准执行情况专项检查的通知药典标准执行情况专项检查的通知 二、检查时间二、检查时间 2016年年5月月16日至日至7月月31日日专项检查工作介绍 三、检查内容三、检查内容 1.企业执行新修订药品企业执行新修订药品GMP计算机化系统计算机化系统附录的情况：附录的情况： （1）近）近2年内，实验室计算机系统是否存在随意年内，实验室

2、计算机系统是否存在随意修改、删除或伪造实验数据的情况；修改、删除或伪造实验数据的情况； （2）企业是否对生产管理和质量控制过程中涉）企业是否对生产管理和质量控制过程中涉及到的计算机化系统进行分类；及到的计算机化系统进行分类； （3）企业是否按照制度规定制订了计算机化系）企业是否按照制度规定制订了计算机化系统清单；统清单；专项检查工作介绍 （4）企业是否对所有使用的计算机化系统均）企业是否对所有使用的计算机化系统均设置了登录用户名和密码，是否明确了操作人设置了登录用户名和密码，是否明确了操作人员和管理人员的权限；员和管理人员的权限； （5）企业是否已开展计算机化系统的验证和）企业是否已开展计算机

3、化系统的验证和审计工作，为相关质量控制设备增加审计跟踪审计工作，为相关质量控制设备增加审计跟踪模块；模块； （6）对近期）对近期GMP认证和跟踪检查中发现存认证和跟踪检查中发现存在数据可靠性相关缺陷的企业（详见附表在数据可靠性相关缺陷的企业（详见附表2）应检查整改落实情况。应检查整改落实情况。专项检查工作介绍 2.企业执行企业执行2015年版年版中国药典中国药典的情况的情况 （1）企业是否按照）企业是否按照2015年版年版中国药典中国药典标准，标准，修订原料、辅料、成品的内控检验标准；修订原料、辅料、成品的内控检验标准； （2）企业是否按照新修订的检验标准进行全项）企业是否按照新修订的检验标准

4、进行全项检验。检验。专项检查工作介绍 四、发现问题的后续处置四、发现问题的后续处置 对检查中发现的问题，应要求企业限期整改，对检查中发现的问题，应要求企业限期整改，并提交整改报告；对存在随意修改、删除或伪造并提交整改报告；对存在随意修改、删除或伪造实验数据等问题的企业，将依法收回相关药品实验数据等问题的企业，将依法收回相关药品GMP证书，并对外公告；对存在质量安全风险证书，并对外公告；对存在质量安全风险的产品，应立即采取控制措施；对涉嫌违法违规的产品，应立即采取控制措施；对涉嫌违法违规的行为，必须依法从严查处。的行为，必须依法从严查处。专项检查工作交流 一、检查依据一、检查依据 国家食品药品监

5、督管理总局关于发布国家食品药品监督管理总局关于发布药品生产药品生产质量管理规范（质量管理规范（2010年修订）年修订）计算机化系统计算机化系统和确认与验证两个附录的公告（和确认与验证两个附录的公告（2015年第年第54号）号） 计算机化系统计算机化系统附录，作为附录，作为药品生产质量管药品生产质量管理规范（理规范（2010年修订）年修订）配套文件，自配套文件，自2015年年12月月1日起施行。日起施行。专项检查工作交流 二、检查方法二、检查方法 逆向思维：为什么要修改、删除或伪造实逆向思维：为什么要修改、删除或伪造实验数据数据？验数据数据？1、未按计划进行检验，忘记做了，事后再补的时、未按计划

6、进行检验，忘记做了，事后再补的时间不对，怕领导问责。间不对，怕领导问责。 怎么办？怎么办？ 修改系统时间，将检验时间提前到以前。修改系统时间，将检验时间提前到以前。 可能出现的情形：稳定性考察数据等。可能出现的情形：稳定性考察数据等。专项检查工作交流 2、检验数据不合格，嫌实验室超标（、检验数据不合格，嫌实验室超标（OOS）调）调查流程麻烦，或者迫于领导压力，必须检验合格查流程麻烦，或者迫于领导压力，必须检验合格放行。放行。 怎么办？怎么办？ 反复试针，从中挑选合格的数据，将不好的检验反复试针，从中挑选合格的数据，将不好的检验数据删除或舍弃。数据删除或舍弃。 可能出现的情形：原料、部分成品检验

7、数据可能出现的情形：原料、部分成品检验数据专项检查工作交流 3、检验工作量大，经常加班，收入水平与工作、检验工作量大，经常加班，收入水平与工作量不匹配，缺乏起码的敬业精神量不匹配，缺乏起码的敬业精神 怎么办？怎么办？ 修改系统时间，将往期的检验图谱改头换面后按修改系统时间，将往期的检验图谱改头换面后按新的时间重新打印。新的时间重新打印。 可能出现的情形：中药饮片企业或生产品种多，可能出现的情形：中药饮片企业或生产品种多，品种更换频繁的企业品种更换频繁的企业专项检查工作交流 怎么查？怎么查？ 查查WINDOWS系统有无修改时间：系统有无修改时间： 右键点击右键点击“我的电脑我的电脑” 选择选择“

8、管理管理”菜单，进菜单，进入入“计算机管理计算机管理”界面；界面； 或者进入或者进入“控制面板控制面板” 选择选择“系统和安全系统和安全” 选择选择“管理工具管理工具” 选择选择“计算机管理计算机管理”，进入，进入“计算机管理计算机管理”界面；界面；专项检查工作交流 选择左侧的选择左侧的“事件查看器事件查看器” 选择选择“windows日日志志” 选择选择“系统系统”，出现如下界面：，出现如下界面：专项检查工作交流专项检查工作交流 发现有修改系统时间的记录后查什么？发现有修改系统时间的记录后查什么？ 查仪器使用记录，查在修改系统时间后做了什么查仪器使用记录，查在修改系统时间后做了什么事情，是否

9、涉及检验操作，查原始图谱，查批检事情，是否涉及检验操作，查原始图谱，查批检验记录等。验记录等。 排除其他情况，如：计算机硬件故障，每次开机排除其他情况，如：计算机硬件故障，每次开机后系统时间为初始安装时间；后系统时间为初始安装时间；windows7操作系操作系统自动校正系统时间。统自动校正系统时间。专项检查工作交流 如何查一图多用、反复试针？如何查一图多用、反复试针？ 查软件工作站进样序列，查原始数据，有无跳针，查软件工作站进样序列，查原始数据，有无跳针，进样时间有无连续性，回收站内有无删除的原始进样时间有无连续性，回收站内有无删除的原始数据等。数据等。专项检查工作交流专项检查工作交流专项检查

10、工作交流专项检查工作交流专项检查工作交流专项检查工作交流 企业尚未开展计算机化系统的验证和审计工作。企业尚未开展计算机化系统的验证和审计工作。（规范附录计算机化系统第六条）（规范附录计算机化系统第六条） 企业尚未对药品生产质量管理过程中涉及所有计企业尚未对药品生产质量管理过程中涉及所有计算机化系统的软件进行分级管理。（规范附录计算机化系统的软件进行分级管理。（规范附录计算机化系统第十二条）算机化系统第十二条）专项检查工作交流 质控实验室部分检验设备不具备审计追踪模块或未开启审计追踪功能，质控实验室部分检验设备不具备审计追踪模块或未开启审计追踪功能，如：如： 北分瑞利的北分瑞利的3420A型气相

11、色谱仪（编号：型气相色谱仪（编号：F-150）使用的）使用的BF-2002色谱色谱工作站（工作站（2.27版）不具备数据的审计追踪功能；版）不具备数据的审计追踪功能； 北分瑞利的北分瑞利的WFX200型原子吸收分光光度仪（编号：型原子吸收分光光度仪（编号：F-148）使用的）使用的BRAIC（2.0版）光谱工作站不具备数据的审计追踪功能；版）光谱工作站不具备数据的审计追踪功能； THERMO的的330FT-IR型红外光谱仪（编号：型红外光谱仪（编号：F-90）使用的）使用的OMNIC（7.1a）工作站不具备数据的审计追踪功能；）工作站不具备数据的审计追踪功能； 岛津的岛津的UV-2600型紫外

12、可见分光光度仪（编号：型紫外可见分光光度仪（编号：F-149）使用的）使用的UVProbe（2.42）工作站不具备数据的审计追踪功能；）工作站不具备数据的审计追踪功能； Agilent的的1260型高效液相色谱仪（编号：型高效液相色谱仪（编号：F-160）使用的）使用的OpenLAB CDS Chemstation Edition C（C.01.0675）的工作站未开启数据的）的工作站未开启数据的审计追踪功能，也未开启系统的活动日志；审计追踪功能，也未开启系统的活动日志； Agilent的的1260型高效液相色谱仪（编号：型高效液相色谱仪（编号：F-138）、）、1100型高效液相型高效液相色

13、谱仪（编号：色谱仪（编号：F-40）、）、1100型高效液相色谱仪（编号：型高效液相色谱仪（编号：F-86）使用的）使用的Chemstation for LC system（B.04.0316）的工作站尚未开启数据）的工作站尚未开启数据的审计追踪功能。（规范附录计算机化系统第十六条）的审计追踪功能。（规范附录计算机化系统第十六条）专项检查工作交流 质控实验室检验所涉及的计算机基础操作系统均质控实验室检验所涉及的计算机基础操作系统均未设置合适的权限，上述计算机未设置合适的权限，上述计算机windows操作操作系统均使用系统均使用“系统管理员系统管理员”登录操作，且设置的登录操作，且设置的密码均一

14、致。（规范附录计算机化系统第十四条）密码均一致。（规范附录计算机化系统第十四条）专项检查工作交流 部分计算机系统日志显示存在系统时间更改的情况，如：部分计算机系统日志显示存在系统时间更改的情况，如： Agilent的的1260型高效液相色谱仪（编号：型高效液相色谱仪（编号：F-160）所配电）所配电脑（系统版本：脑（系统版本：Windows7）的系统日志中显示曾经对系）的系统日志中显示曾经对系统时间进行过如下的修改：将统时间进行过如下的修改：将“2015年年12月月10日日8点点43分分44秒秒”修改成修改成“2015年年4月月30日日14点点25分分39秒秒”、将、将“2015年年4月月30

15、日日14点点35分分37秒秒”修改回修改回“2015年年12月月10日日8点点53分分31秒秒”； 岛津的岛津的UV-2600型紫外型紫外-可见分光光度仪（编号：可见分光光度仪（编号：F-149）所配电脑（系统版本：所配电脑（系统版本：WindowsXP）的系统日志中显）的系统日志中显示部分系统时间可能有修改的情况：示部分系统时间可能有修改的情况：2016年年4月月7日修改日修改至至2016年年3月月16日、日、2016年年4月月8日修改至日修改至2016年年3月月21日、日、2016年年4月月13日修改至日修改至2016年年4月月7日。（附件日。（附件1）（规范附录计算机化系统第十六条）（规

16、范附录计算机化系统第十六条）专项检查工作交流 企业未根据风险评估的结果，对计算机化系统建立必要的数据企业未根据风险评估的结果，对计算机化系统建立必要的数据审计跟踪系统或未开启审计跟踪功能，如：审计跟踪系统或未开启审计跟踪功能，如： 1)岛津的岛津的UV-2550型紫外可见分光光度仪（编号：型紫外可见分光光度仪（编号：09YQ008）使用的）使用的UVProbe（2.33）工作站、岛津的）工作站、岛津的UV-2450型紫外可见分光光度仪（编号：型紫外可见分光光度仪（编号：09YQ009）使用的）使用的UVProbe（2.33）工作站、）工作站、PE的的Lambda25型紫外可见分型紫外可见分光光

17、度仪（编号：光光度仪（编号：09YQ006）使用的）使用的UVWinlab（2.85.04）工作站、普析通用的工作站、普析通用的TAS-990型原子吸收分光光度仪（编号：型原子吸收分光光度仪（编号：09YQ001）使用的工作站）使用的工作站AAWin（2.1）、）、THERMO的的380型红外分光光度仪（编号：型红外分光光度仪（编号：09YQ046）的工作站）的工作站OMNIC（7.2）等不具备数据的审计跟踪功能；）等不具备数据的审计跟踪功能； 2)戴安的离子色谱仪（编号：戴安的离子色谱仪（编号：09YQ062）使用的工作站）使用的工作站ChromeLeon Client（6.80 SR10）

18、未开启数据的审计跟踪）未开启数据的审计跟踪功能。（规范附录计算机化系统第十六条）功能。（规范附录计算机化系统第十六条）专项检查工作交流 部分单机版工作站存在删除数据且未评估说明的情况，部分单机版工作站存在删除数据且未评估说明的情况，如：单机版高效液相色谱系统所在电脑（编号：如：单机版高效液相色谱系统所在电脑（编号：09YQ065）的）的windows回收站内查见有回收站内查见有2016年年2月月22日进行的某中间品测试的色谱图被删除，企业日进行的某中间品测试的色谱图被删除，企业未对该情况发起必要的调查。（规范附录计算机化系未对该情况发起必要的调查。（规范附录计算机化系统第十四条）统第十四条）

19、THERMO的的380型红外分光光度仪（编号：型红外分光光度仪（编号：09YQ046）的所配电脑（系统版本：）的所配电脑（系统版本：WindowsXP）的系统日志显示该电脑的系统时间）的系统日志显示该电脑的系统时间存在较多不准确的情况。（规范附录计算机化系统第存在较多不准确的情况。（规范附录计算机化系统第十六条）十六条）专项检查工作交流 中国药典标准执行情况如何查？中国药典标准执行情况如何查？ 1、有无新旧药典标准对比清单；、有无新旧药典标准对比清单； 2、是否根据清单修订原料、辅料、成品的内控、是否根据清单修订原料、辅料、成品的内控检验标准；检验标准； 3、是否按照新修订的标准进行全项检验、

20、是否按照新修订的标准进行全项检验专项检查工作交流 中国药典标准执行情况可能出现的问题：中国药典标准执行情况可能出现的问题： 未针对未针对2015年版年版中国药典中国药典四部的通则四部的通则0251药用辅料的规定对供注射用辅料的微生物限度和药用辅料的规定对供注射用辅料的微生物限度和控制菌等要求进行评估。控制菌等要求进行评估。 部分辅料未能按照部分辅料未能按照2015年版年版中国药典中国药典进行全进行全项检验。项检验。 特别注意：特别注意： 高风险生产企业应使用供注射用辅料，市场上没高风险生产企业应使用供注射用辅料，市场上没有供应的情况下应进行风险评估。有供应的情况下应进行风险评估。专项检查工作布置 一、工作要求一、工作要求 根据上述情况立即开展进一步自查工作，要求做根据上述情况立即开展进一步自查工作，要求做到位，无一遗漏，时间节点往前追溯两年。到位，无一遗漏，时间节点往前追溯两年。特别强调：特别强调： 发现问题不要捂盖子，保持原始状态，不要做删发现问题不要捂盖子，保持原始状态，不要做删除数据，清空回收站，重装系统等傻事，一经发除数据，清空回收站，重装系统等傻事，一经发现，按故意隐匿，拒不配合检查处理。现，按故意隐匿，拒不配合检查处理。专项检查工作布置 二、怎么处理？二、怎么处理？ 自查一旦发现问题，立即进行偏差调查处理，自查