胃间质瘤医学课件

1、2021/4/261胃肠间质瘤2021/4/262复习基础内容细胞来源：细胞来源：人体有四种基本组织，上皮组织、结缔组织、肌组织和神经组织。结缔组织具有丰富的细胞间质，其细胞密度较低且细胞体型也较小，细胞分散于细胞间质之间。其中，结缔组织又可以分为一般性结缔组织（皮下组织，填充于器官内及器官空隙组织，消化道固有层，神经四周组织，血管壁四周组织， 肌腱，筋膜，韧带等）、特殊性结缔组织（分为：1支持功能：硬骨与软骨。2运输功能：血液。3防御功能：淋巴组织与造血组织。4储存功能：脂肪等。）和胚胎时期的结缔组织三种。2021/4/26 精品PPT 3间叶细胞为胚胎结缔组织之代表，主要来自于胚胎时期之中

2、胚层细胞，但亦可由外胚层细胞分化而成。间叶细胞的细胞特化程度低、具备分化成为多种不同细胞的能力。通常间叶组织的细胞为小型的纺锤状细胞，细胞间质中仅含少量的纤维，多呈胶状的均匀分布。在胚胎发育的后期，间叶组织形成不同的疏松支持组织。在血管系统不是很发达之胚胎时期中，提供代谢物质的扩散与交换，称为黏液组织，黏液结缔组织构成脐带。个体发育完成后，间叶细胞分散存在于器官与组织内，提供组织再生与修补之需。2021/4/26 精品PPT 4间叶组织属于胚胎性结缔组织，具有多重的分化潜能。间叶组织也称间充组织。是动物胚胎期的结缔组织，由许多星状多突的细胞（间充质细胞，具有多向分化潜能）彼此连接成网，细胞间质

3、存在于网眼空隙中，是一种透明而富有蛋白质的液体。间叶组织在胚胎中起着支持、填充及构成新组织和器官的作用。在人类和成体动物的结缔组织中，常保留有原始状态的间叶组织，需要时可分化成新的组织。除可分化成纤维母细胞，软骨母细胞，硬骨母细胞与脂肪细胞等结缔组织外。另外亦可形成平滑肌细胞，横纹肌母细胞，造血母细胞以及血管的内皮细胞，周细胞等细胞。因此人体中间叶组织存在于：结缔组织，脂肪，肌肉，脉管，骨，软骨，淋巴组织和造血组织等。2021/4/26 精品PPT 5间叶组织肿瘤间叶组织肿瘤的种类很多，包括脂肪组织、血管和淋巴管、平滑肌、横纹肌、纤维组织、骨组织等的肿瘤。骨肿瘤以外的间叶组织肿瘤又常称为软组织

4、肿瘤（soft tissue tumors）。间叶组织肿瘤中，良性的比较常见，恶性肿瘤（肉瘤）不常见。间叶组织有不少瘤样病变，形成临床可见的“肿块”，但不是真性肿瘤。有些瘤样病变可以状似肉瘤，容易造成诊断困难。分类：（一）间叶组织良性肿瘤 1. 脂肪瘤2血管瘤3、淋巴管瘤4平滑肌瘤5软骨瘤（二）间叶组织恶性肿瘤：恶性间叶组织肿瘤统称肉瘤，比癌少见。有些类型的肉瘤较多发生于年龄较轻的人群， 1脂肪肉瘤2、横纹肌肉瘤3、平滑肌肉瘤4、血管肉瘤5、纤维肉瘤6、骨肉瘤7、软骨肉瘤2021/4/26 精品PPT 6恶性肿瘤命名原则：1、上皮组织的恶性肿瘤统称为癌。2、间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。这些肿

5、瘤表现出向某种间叶组织分化的特点。同时具有癌和肉瘤两种成分的恶性肿瘤，称为癌肉瘤。 应当强调，在病理学上，癌是指上皮组织的恶性肿瘤。平常所谓“癌症”，泛指所有恶性肿瘤，包括癌和肉瘤。2021/4/26 精品PPT 7胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST）是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，占消化道间叶肿瘤的大部分。其中包括胃间质瘤(Gastro Stromal Tumors, GST)2021/4/26 精品PPT 8发病特点性别：男女无差异年龄：55-65岁，中位60岁(17-84岁)小肠GIST的恶性度超过胃GIST GIST转

6、移的主要部位：肝脏、腹膜、骨、肺2021/4/26 精品PPT 9 食道食道 5% 5% 胃胃: : 65 % 65 % 小肠小肠: 25%: 25% 大肠大肠: : 5-15%5-15% 网膜网膜, ,肠系膜肠系膜 5% 5%消化道间质瘤发病部位2021/4/26 精品PPT 10转移部位 肝肝: 54 - 65 % 腹膜腹膜: 20 - 21 % 肺、骨肺、骨: 2-6 % 淋巴结淋巴结: 罕见罕见9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022-3-142022-3-14Monday, March 14, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022-3-142022-3-142

7、022-3-143/14/2022 10:38:52 PM11、人总是珍惜为得到。2022-3-142022-3-142022-3-14Mar-2214-Mar-2212、人乱于心，不宽余请。2022-3-142022-3-142022-3-14Monday, March 14, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022-3-142022-3-142022-3-142022-3-143/14/202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年3月14日星期一2022-3-142022-3-142022-3-1415、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年3月2022-3

8、-142022-3-142022-3-143/14/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022-3-142022-3-14March 14, 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022-3-142022-3-142022-3-142022-3-142021/4/26 精品PPT 12什么是胃肠间质瘤胃肠道的间质瘤是一种具有潜在恶性倾向的侵袭性肿瘤.其恶性程度目前较经典的是根据肿瘤大小以及有丝分裂指数(MI)来评估.如肿瘤直径2cm,MI10/50HPF10cmAny rate5cm5/50HPF中度5-10cm 5/50HPF低度5cm6-10/50HPF低级2-5c

9、m 5/50HPF极低2cm 5/50HPF低风险肿瘤也可能发生转移可以说没有良性GIST：在初次诊断后，30年或更多年后仍可有复发2021/4/26 精品PPT 14GIST的发病机制的发病机制u 原癌基因C-kit功能突变及PDGFRA（血小板源性生长因子受体）的突变，使酪氨酸激酶活化，持续激活下游的信号转导通路，促使细胞增殖分化失控，最终形成肿瘤。u C-kit原癌基因和血小板源性生长因子受体(PDGFRA)基因突变是GIST发生的关键因素，并且是对伊马替尼临床治疗反应的最佳预测指标2021/4/26 精品PPT 15C-KIT c-kit基因位于人染色体4q12-13，属于原癌基因，其

10、产物是型酪氨酸激酶。 C-KIT是酪氨酸激酶受体蛋白家族的重要成员之一,其作为干细胞因子的受体,可以通过一系列信号通路参与造血干细胞增殖分化的调控。近年来研究发现,c-kit基因存在突变,特别是激活性突变与急性白血病中的发病、治疗和预后等密切相关。2021/4/26 精品PPT 16GIST与c-kit1、胃肠道间质瘤（GIST）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。绝大部分的GIST均表达c-kit基因编码的Kit蛋白（CD117）。在分子层面上，大部分的GIST均存在c-kit基因突变，从而导致Kit蛋白的活化不需要配体SCF参与就能刺激肿瘤细胞的持续增殖和抗凋亡信号的失控。2、GIST中c-ki

11、t基因突变率约为90%，且突变形式多样。临床研究表明GIST中c-kit基因的突变情况与格列卫分子靶向治疗的疗效相关：存在11号外显子突变患者的疗效最好，存在9号外显子突变的患者疗效次之，而野生型GIST的疗效最差。另外，对于9号外显子突变的患者，提高用药剂量可显著提高疗效。检测c-kit基因突变对于指导GIST患者的合理用药，具有重要的参考价值。2021/4/26 精品PPT 17GIST发生的关键事件8085%57% 细胞膜细胞浆Exon 11 (67.5%)Exon 9 (11%)Exon 13 (0.9%)Exon 17 (0.5%)Exon 18 (6.3%)KITPDGFRAExo

12、n 14 (0.3%)Exon 12 (0.9%)总突变率: 87.4%功能获得性突变导致酪氨酸激酶持续结构性异常活化不依赖配体的受体激酶活化下游细胞信号传导通路激活1998年2003年2021/4/26 精品PPT 18基因突变 多数情况下，激酶基因突变是主要的致瘤事件多数情况下，激酶基因突变是主要的致瘤事件 KITKIT：8080-85%-85%1 1 PDGFRAPDGFRA：7 72 2 野生型（无法检测到的突变）：野生型（无法检测到的突变）：10-15%10-15%KITKIT与与PDGFRAPDGFRA基因的突变是互相排斥的基因的突变是互相排斥的 只存在某一个外显子的突变，尚未有同

13、时存在两个及两个以上外显只存在某一个外显子的突变，尚未有同时存在两个及两个以上外显子突变的报道子突变的报道 突变形式表现为编码框架内密码子的错义点突突变形式表现为编码框架内密码子的错义点突变、缺失和插入变、缺失和插入1. Corless CL et al. J Clin Oncol. 2004;22:3813-3825.2. Heinrich MC et al. Science. 2003;299:708-710.3. Trent JC et al. Curr Opin Oncol. 2006;18:386-395.2021/4/26 精品PPT 19突变检测的必要性 鉴别诊断，预测恶性程度鉴

14、别诊断，预测恶性程度 预测靶向药物治疗效果预测靶向药物治疗效果 不同位点突变对药物的治疗反应不同不同位点突变对药物的治疗反应不同 伊马替尼伊马替尼耐药患者的检测结果耐药患者的检测结果 原发原发伊马替尼伊马替尼耐药常见于耐药常见于KIT exon 9 和和PDGFRA exon 18突变突变 继发耐药则多发生于继发耐药则多发生于KIT exon 11的二次突变的二次突变2021/4/26 精品PPT 20GIST发病情况胃肠道间质瘤占胃肠道恶性肿瘤的13%，估计年发病率约为1020/100万，多发于中老年患者，40岁以下患者少见，男女发病率无明显差异。GIST大部分发生于胃（5070%）和小肠（

15、2030%），结直肠约占1020%，食道占06%，肠系膜、网膜及腹腔后罕见。GIST病人20-30%是恶性的，第一次就诊时约有1147%已有转移，转移主要在肝和腹腔。2021/4/26 精品PPT 21临床表现症状:非特异性腹痛腹痛 (20(2050%)50%)消化道出血消化道出血 (20(2050%)50%)消化道梗阻消化道梗阻 (10%)(10%)许多间质瘤是没有症状的许多间质瘤是没有症状的 (20%)(20%)2021/4/26 精品PPT 22疾病症状无特异性临床表现，病程可短至数天长至20年，恶性GIST病程较短，多在数月以内，良性或早期者无症状。GIST的主要症状依赖于肿瘤的大小和

16、位置，通常无特异性。胃肠道出血是最常见症状。贲门部GIST吞咽不适、吞咽困难症状也很常见。部分病人因溃疡穿孔就诊，可增加腹腔种植和局部复发的风险。常见症状有腹痛、包块及消化道出血及胃肠道梗阻等。腹腔播散可出现腹水，恶性GIST可有体重减轻、发热等症状。2021/4/26 精品PPT 231.体检：部分肿瘤较大的患者可触及腹部活动肿块、表面光滑、结节或分叶状。2. 实验室检查：患者可出现贫血、低蛋白血症，大便潜血阳性。体征及实验室检查2021/4/26 精品PPT 24影像学特点胃镜及超声胃镜检查: 对于胃GIST，胃镜可帮助明确肿瘤部位及大小。超声内镜对于胃外生性肿瘤可协助诊断，协诊GIST位

17、置、大小、起源、局部浸润状况、转移等。部分患者可获得病理学诊断。2021/4/26 精品PPT 25CT 检查： CT 平扫发现肿瘤多呈圆形或类圆形, 少数呈不规则形。良性肿瘤多小于5cm ,密度均匀,边缘锐利，极少侵犯邻近器官,可以有钙化表现。恶性肿瘤多大于6cm,边界不清,与邻近器官粘连,可呈分叶状,密度不均匀,中央极易出现坏死、囊变和出血, 肿瘤可出现高、低密度混杂, 钙化很少见。增强CT 可见均匀等密度者多呈均匀中度或明显强化，尤以静脉期显示明显。这种强化方式多见于低度恶性胃肠道间质肿瘤。坏死、囊变者常表现肿瘤周边强化明显。CT消化道三维重建对于肿瘤可协助诊断，协诊GIST位置、大小、

18、局部浸润状况、转移等。2021/4/26 精品PPT 26X线钡餐示边缘整齐、圆形充盈缺损，中央可有“脐样”溃疡龛影，或表现为受压、移位。肠系膜上动脉DSA（数字减影血管造影）对于小肠GIST诊断、肿瘤定位具有重要意义。2021/4/26 精品PPT 27PET/CT18FDG-PET和18FDG-PET/CT：CT，MRI等影像学方法只是评估肿瘤的大小，肿瘤的密度以及肿瘤内的血管分布，不能反应肿瘤的代谢情况，用18氟脱氧葡萄糖的PET检查可以弥补以上物理学检查的不足，它的原理是胃肠道间质肿瘤是一种高代谢的肿瘤，利用肿瘤内强烈的糖酵解反应摄取高密度的18氟脱氧葡萄糖跟踪显影，对早期转移或者复发

19、比CT敏感，并且在评估肿瘤对化疗药物的反应时明显优于其它物理学检查方法， PET与CT联合扫描方法能同时评估肿瘤的解剖和代谢情况，对肿瘤的分期以及治疗效果的评估优于CT，也为其它实体肿瘤分子靶向治疗的疗效判断提供了一个参考。2021/4/26 精品PPT 28病理学特点：在大体标本中，胃肠道间质肿瘤直径从1-2cm到大于20cm不等，呈局限性生长，大多数肿瘤没有完整的包膜，偶尔可以看到假包膜，体积大的肿瘤可以伴随囊性变，坏死和局灶性出血，穿刺后肿瘤破裂，也可以穿透粘膜形成溃疡。肿瘤多位于胃肠粘膜下层（60%），浆膜下层（30%）和肌壁层（10%）。境界清楚，向腔内生长者多呈息肉样肿块常伴发溃疡

20、形成，向浆膜外生长形成浆膜下肿块。临床上消化道出血与触及肿块是常见病征。位于腹腔内的间质瘤，肿块体积常较大。肿瘤大体形态呈结节状或分叶状，切面呈灰白色、红色，均匀一致，质地硬韧，粘膜面溃疡形成，可见出血、坏死、粘液变及囊性变。2021/4/26 精品PPT 29显微镜下特点，70%的胃肠道间质肿瘤呈现梭形细胞，20%为上皮样细胞，包括梭形/上皮样细胞混合型和类癌瘤/副神经节型，目前学术界公认非梭形/上皮样细胞的细胞学形态可基本排除胃肠道间质肿瘤的诊断。 胃肠道间质肿瘤的免疫组织化学的诊断特征是细胞表面抗原CD117（KIT蛋白）阳性，CD117在胃肠道间质肿瘤的细胞表面和细胞浆内广泛表达，而在

21、所有非胃肠道间质肿瘤的肿瘤细胞内均不表达，CD117的高灵敏性和特异性使得它一直是胃肠道间质肿瘤的确诊指标。CD 34是一种跨膜糖蛋白,存在于内皮细胞和骨髓造血干细胞上,它在间叶性肿瘤的表达有一定意义，CD 34在60%70%的胃肠道间质肿瘤中阳性，但由于它可在多种肿瘤中表达,仅对胃肠道间质肿瘤有轻度的特异性，平滑肌肌动蛋白( SMA) 、结蛋白(典型肌肉的中间丝蛋白)及S - 100 (神经标志物)一般阳性率分别是30% 40%、1%2% (仅见于局部细胞)及5% ,均没有诊断的特异性。2021/4/26 精品PPT 30基因突变诊断：57%的胃肠道间质肿瘤中CD117表达是阴性的，此时胃肠

22、道间质肿瘤的诊断要依靠基因突变类型检测，80%以上的胃肠道间质肿瘤的基因突变类型是KIT或者PDGFRA的突变，这些突变在肿瘤形成的早期就能检测到， PDGFR的突变发生在没有KIT突变的肿瘤中。基因突变的检测可以进一步的明确诊断CD117阴性的患者，诊断家族性胃肠道间质肿瘤，评价小儿胃肠道间质肿瘤，指导化疗，预测化疗的效果，基因突变的监测在的胃肠道间质肿瘤的诊治过程中都是势在必行。DOG1（Discovered on GIST-1）是最近发现的一种在GIST中特异表达的一种细胞膜表面蛋白，由DOG1基因编码，是一种功能尚不明确的蛋白 ，研究发现CD117阴性的胃肠道间质肿瘤中DOG1都有较强

23、的表达，并且在非胃肠道间质肿瘤中很少有DOG1的表达，这提示DOG1是一个特异的胃肠道间质肿瘤的诊断标准， 尤其适用于CD117以及KIT和PDGFRA突变基因检测阴性的胃肠道间质肿瘤的诊断。2021/4/26 精品PPT 31GIST 病理诊断流程如下图所示2021/4/26 精品PPT 32治疗策略 放、化疗几乎无效。 外科治疗对于局限性的GIST,手术切除是目前首选的治疗方法。 手术的原则是完整切除肿瘤,并强调切缘阴性。 切除体积较大的GIST时,应注意避免肿瘤破裂。 手术中除非有明确的淋巴结转移的证据,一般不进行常规的淋巴结清扫。 复发转移不能切除采取Imatinib治疗2021/4/

24、26 精品PPT 33活检原则：估计手术能够完整切除且不严重影响相关脏器的功能者,可以直接进行手术近年的NCCN指南已经明确,如果要进行新辅助治疗,需要取活检 应该注意不适当的活检可能引起肿瘤的破溃 出血和增加肿瘤播散的危险性;尤其对于部位较深的,如肿瘤位于十二指肠,进行活检需慎重2021/4/26 精品PPT 34手术切除：是胃肠道间质肿瘤首选且唯一可能治愈的方法，可行局部切除或行楔形切除，切缘距肿瘤边缘应超过2cm以上。GIST高危患者术后复发转移率高，可达55%90%，80%在术后12年内有3/4局部复发，半数还同时出现肝转移，虽有可能再切除，但难以提高生存率，原发灶切除彻底无转移灶者5

25、年生存率54%（50%65%），不能彻底切除或转移者5年总生存期35%，不能切除者总生存期 912月。2021/4/26 精品PPT 35GST手术的完整切除及无瘤术原则 手术切除是最好的治疗方法 完整切除及避免肿瘤的破裂比大范围更有意义。 手术方式：胃大部分切除，浆膜下切除、全层部分胃切除等。 根据肿瘤大小及良、恶性等选择术式； 良性局部切除已无争议； 恶性必须保证两切缘的R0，距离切缘2-5cm 自发性或医源性破损，都可造成瘤细胞的扩散及种植，都将影响预后。2021/4/26 精品PPT 36GST淋巴结的清除？ 一般GST病人淋巴结转移率小于10%； 研究提示：清扫淋巴结并不能提高生存率

26、及减低复发率 多数学者不主张清除，有区域淋巴结转移，可以清扫。2021/4/26 精品PPT 37GST的微创外科治疗 内镜下切除技术 腹腔镜胃内切除技术 腹腔镜切除技术 双镜联合切除技术2021/4/26 精品PPT 38GST微创的适应症 瘤体长径12w52.6%9.1%客观反应率4.5%1.5%CR00PR4.5%1.5%SD(至少一次评估)71.4%33.3%PD21.1%63.6%GRID study: Regorafenib三线治疗IM&SU进展的GIST, Response rate2021/4/26 精品PPT 53瑞格非尼 Regorafenib（瑞格非尼）：是一种涉

27、及正常细胞功能和病理过程中多种膜结合和细胞内激酶的小分子抑制剂，例如肿瘤发生，肿瘤血管生成和肿瘤微环境维持。多靶点的抑制剂。 常用剂量与用法用剂量与用法：1）推荐剂量：160 mg口服，每天1次，2）与食物服用。 指出可能有严重或致命性的肝毒性。2021/4/26 精品PPT 54疾病预后不同胃肠道间质肿瘤侵袭性不同，肿瘤部位、大小、核分裂像、肿瘤术中是否完整切除、组织学类型、免疫组织化学类型、增生抗原表达、增生倍数、性别年龄、突变类型与肿瘤的预后相关，但目前无统一的预后标准。 形态学与预后关系密切的是肿瘤的生物学行为和肿瘤的最大直径和有丝分裂比率，评估预后时应该综合以上因素，结合肿瘤发生部位的新分级标准逐渐被临床医师采纳，肿瘤发生部位成为预测预后的独立因素，发生于胃的间质瘤比其他部位的间质瘤预后均好，另外基因突变位点的不同与肿瘤的恶性程度相关，虽然不是独立的预后因素，但KIT外显子9和外显子11突变的胃肠道间质肿瘤术后复发率较高，近些年来基因突变和肿瘤发生部位也越来越被人们重视，已经成为除核分裂计数以外评估预后的重要因素。综上所述，基因诊断以及分子生物学的进展使得胃肠道间质肿瘤的诊断取得很大的进展，手术切除仍是胃肠道间质肿瘤治疗的首选方法，新型口服抗肿瘤药物的发明应用显著的改善了对伊马替尼耐药的胃肠道间质肿瘤预后。2021/4/26 精品PPT