有机合成控制方法与策略

1、第六章第六章 有机合成控制方法与策略有机合成控制方法与策略 合成复杂分子时，经常会遇到在底物分子合成复杂分子时，经常会遇到在底物分子的特定位置上进行特定的反应的问题，即控制的特定位置上进行特定的反应的问题，即控制问题。因此，常采用下述三种策略：问题。因此，常采用下述三种策略： 选择性反应的利用选择性反应的利用 导向基导向基(活化基、钝化基、阻断基和保护基活化基、钝化基、阻断基和保护基)的的应用应用 潜在官能团及应用潜在官能团及应用选择性合成反应的利用选择性合成反应的利用 化学选择性化学选择性(Chemoselectivity)-不同官能团的选择性不同官能团的选择性-处于不同化学环境下的相同官能

2、团的选处于不同化学环境下的相同官能团的选择性择性-处于相同化学环境下的相同官能团的选处于相同化学环境下的相同官能团的选择性择性不同官能团的选择性不同官能团的选择性CO2HHOCO2HOCO2HHOH3CNaBH4CH3MgI-20 -0 oCNO2CHONaBH4MeOHNO2OHCHOOTMSCl, Ni2BDMF-Diglyme, rtCH2OHO95 %CHOCO2CH3ONaBH4, CeCl3EtOH, 15 oCCHOCO2CH3OH1 mol HBrBrH2/Pd-BaSO4CO2HOH2/PtHOAcCO2HOCO2EtCO2HSOCl2CO2EtCOClNH3CO2EtCON

3、H2化学环境不同的相同官能团的选择性化学环境不同的相同官能团的选择性OO1 mol NaBH4OHOOOHNaBH4/EtOH76 %OHOHOHOHCrO3/PyCH2Cl2, 25 oCOHCHOOHOHDMSO-Ac2OCHOOH94 %OHOHMnO2/THFOHO化学环境相当的相同官能团的选择性化学环境相当的相同官能团的选择性NO2NO2NaHSMeOHNO2NH2CH3NO2NO2NH4HSSnCl2/HClCH3NH2NO2CH3NO2NH2XNO2NO2NH4HSXNO2NH2X = OH, NH2NO2NO2NH4HSSnCl2/HClNO2NH2NH2NO2选择性合成反应的

4、利用选择性合成反应的利用 区域选择性区域选择性(regioselectivity)-酮的区域选择性反应酮的区域选择性反应-Diels-Alder反应的区域选择性反应的区域选择性-不饱和羰基化合物的区域选择性不饱和羰基化合物的区域选择性-环氧化合物的区域选择性开环环氧化合物的区域选择性开环-芳环的区域选择性亲电取代芳环的区域选择性亲电取代区域选择性区域选择性区域选择性是指试剂对底物分子内两种不同区域选择性是指试剂对底物分子内两种不同部位部位(site)的进攻，从而产生不同产物的选择的进攻，从而产生不同产物的选择情况。情况。 例如，羰基的两个例如，羰基的两个a a-位，烯丙基的位，烯丙基的1, 3

5、-位，位，不对称环氧乙烷的两侧，不对称环氧乙烷的两侧，a,ba,b-不饱和羰基化合不饱和羰基化合物的物的1,2-和和1,4-加成反应等。加成反应等。酮的区域选择性反应酮的区域选择性反应OLDA/Me3SiClDME, 0 oCOSiMe3OSiMe3OSiMe3+Et3N/Me3SiClDMF, heat84 %7 %9 %13 %58 %29 %OOLiOLi+Kinetic controlthermodynamic control28 %72 %94 %6 %OBu2BOSO2CF3i-Pr3N, -78 oCOBBu2 99%Diels-Alder反应的区域选择性反应的区域选择性O+OO

6、CO2EtOO+OOCO2EtOOCOOEt+MajorMinorMajorMinor不饱和羰基化合物的区域选择性不饱和羰基化合物的区域选择性a, ba, b-不饱和醛和酰氯倾向于不饱和醛和酰氯倾向于1, 2-加成，而加成，而酮和羧酸酯多数倾向于共轭加成。强碱性酮和羧酸酯多数倾向于共轭加成。强碱性试剂倾向于试剂倾向于1, 2-加成，如加成，如RLi, 而弱碱性试剂而弱碱性试剂如烷基铜锂倾向于共轭加成。如烷基铜锂倾向于共轭加成。ORLi/CuIORa, ba, b-不饱和酮的双键也可以选择性地还原。不饱和酮的双键也可以选择性地还原。O5 %Pd-C, 1% Na2CO3H2O96 %ONaS2O

7、4, H2O/PhHR4NCl/NaHCO3O环氧化合物的区域选择性开环环氧化合物的区域选择性开环OCH3ONa/CH3OHOCH3OHCH3OH/H+OOHOCH3芳环的区域选择性亲电取代芳环的区域选择性亲电取代OHBr2, CCl4OHBr选择性合成反应的利用选择性合成反应的利用 立体选择性与专一性立体选择性与专一性(stereoselectivity and stereospecificity)-烯键的立体选择性反应烯键的立体选择性反应-炔键的立体选择性加成炔键的立体选择性加成- Diels-Alder反应的立体选择性反应的立体选择性-2+2环加成反应的立体选择性环加成反应的立体选择性烯

8、键的立体选择性反应烯键的立体选择性反应Br2BrMeHHBrMeRCO3HOOsO4OHHOHH炔键的立体选择性加成炔键的立体选择性加成CCRRNaNH2/NH3RHHRPd/BaSO4QuinolineCCRRHHRRDiels-Alder反应的立体选择性反应的立体选择性CO2EtHEtO2CHCO2EtCO2Et+CHOCHO2+2环加成反应的立体选择性环加成反应的立体选择性CO2EtCO2EtOhvHEtO2CEtO2C+O有机合成中导向基的应用有机合成中导向基的应用 导向基是指在反应前引入某种控制基团，来促导向基是指在反应前引入某种控制基团，来促使原先无法进行选择性反应的官能团进行选择

9、使原先无法进行选择性反应的官能团进行选择性反应，待反应完成后再加以除去的基团。性反应，待反应完成后再加以除去的基团。 由于导向基的使用存在引入和除去两个步骤，由于导向基的使用存在引入和除去两个步骤，这会使合成路线增长。因此，这种方法不得已这会使合成路线增长。因此，这种方法不得已才采用。才采用。活化导向基的应用活化导向基的应用BrBrBrNO2BrBrBrNH2NH2钝化导向基的应用钝化导向基的应用BrNH2NH2NHAcBrNHAc阻断基的应用阻断基的应用NH2NO2NHAcHO3SNHAcNH2NO2HO3SNHAc保护基的应用保护基的应用HCO2HOHBrOBrOOMgBrOO潜在官能团及

10、应用潜在官能团及应用 潜在潜在(latent)官能团是指本身反应活性低、但可官能团是指本身反应活性低、但可以按适当反应转化为目标官能团以按适当反应转化为目标官能团(goal)的基团。的基团。 使用潜在官能团可以避开导向基的使用。使用潜在官能团可以避开导向基的使用。 潜在官能团应具备下列条件：潜在官能团应具备下列条件： -原料易得原料易得 -反应性低，对尽可能多的试剂保持稳定反应性低，对尽可能多的试剂保持稳定 -能在文和条件下，经选择性或专一性反应能在文和条件下，经选择性或专一性反应展展 示为目标基团示为目标基团 - 可作为一个以上目标官能团的潜在着可作为一个以上目标官能团的潜在着烯烃作为潜在官

11、能团烯烃作为潜在官能团OOOOHHOsO4O3RCO3HOOH2OOH OHNaIO4Zn/HOAcNaIO4 开链烯烃经氧化后会产生两分子羰基化合物，开链烯烃经氧化后会产生两分子羰基化合物，常会引起分离困难，所以末端烯烃和环烯烃作为常会引起分离困难，所以末端烯烃和环烯烃作为潜在官能团有更多的应用。潜在官能团有更多的应用。Ot-BuOKBrOMCPBANaIO4OOR+RROORONaCOR环烯烃作为潜在官能团环烯烃作为潜在官能团羰基作为潜在官能团羰基作为潜在官能团SiMe3+OSiMe3OCsFDMSOO1) Me3SiCH2MgCl2) H3O+杂环作为潜在官能团杂环作为潜在官能团OLi+

12、BrOH+OOOONHTsRO3, MeOHCH2Cl2NHTsRHO2C硅基团作为潜在官能团硅基团作为潜在官能团SiMe2PhE-XE = H+, Hg2+or Br2X= halogenSiXMe2RCO3HKF, NaHCO3OHPhO1) (PhMe2Si)2CuCNLi22) NH4Cl, H2OPhOSiMe2Ph1) HBF4,OEt22) MCPBAPhOOHConfiguration retained重排反应的利用重排反应的利用 利用重排反应能合成其它反应难以合成利用重排反应能合成其它反应难以合成的结构单元。常见的重排反应有：的结构单元。常见的重排反应有： Pinacol 重

13、排反应重排反应 Hoffmann 重排反应重排反应 Beckmann重排反应重排反应Pinacol 重排反应重排反应OH OHH+OOHOHPhH+PhOOOHOHOH+Mg(Hg)Hoffmann 重排反应重排反应NONH2Br2/NaOHNNH2ONH2PhHBr2/NaOHPhHNH2CH3NH2BrCONH2BrBeckmann重排反应重排反应合成路线的优化合成路线的优化 要有合理的反应机理要有合理的反应机理 合成路线简洁合成路线简洁 优异的化学、区域和立体选择性优异的化学、区域和立体选择性 合成效率高合成效率高 反应条件温和或易操作反应条件温和或易操作 原料易得原料易得 尽可能符合绿

14、色合成原则尽可能符合绿色合成原则合成效率合成效率直线式直线式AABABCABCDABCDEABCDEFLinear SynthesisTotal Yield : (90% )5 = 59 %AABABCDDEDEFABCDEFConvergent SynthesisTotal Yield : (90% )3 = 73 %汇聚式汇聚式反应次序的合理安排反应次序的合理安排 产率低的反应尽可能安排在前面产率低的反应尽可能安排在前面 难度大的反应要安排在合成路线的早期难度大的反应要安排在合成路线的早期 价格高的原料尽可能安排在后期价格高的原料尽可能安排在后期 反应次序的安排应考虑前面的反应是否反应次序的安排应考虑前面的反应是否有利于后续反应的进行。如实例有利于后续反应的进行。如实例O2NNO2NO2OHClO2NNO2NO2ClDifficultNO2NO2ClNO2NO2OH反应条件与实验操作反应条件与实验操作一个合理的合成路线，一方面要看合成的产一个合理的合成路线，一方面要看合成的产率高低，另一方面还要看工艺的稳定性，合率高低，另一方面还要看