白血病化疗策略课件

1、白血病化疗策略龙岩市第二(d r)医院血液风湿科 李曼第一页，共八十九页。白血病化疗策略 白血病概论及术语(shy) 急性白血病化疗策略 简介急性白血病常见化疗方案 常用化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基柔红霉素（善唯达）第二页，共八十九页。白血病化疗策略 白血病概论及术语 急性(jxng)白血病化疗策略 简介急性白血病常见化疗方案 常用化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基柔红霉素（善唯达）第三页，共八十九页。白血病化疗策略白血病是一种造血系统的恶性肿瘤( xng zhng li)。白细胞的主要表现为： 异常的白细胞及其幼稚细胞（即白血病细胞）在骨髓或其他造血组织中进行性、失去控制的异常

2、增生， 异常的血细胞侵润各种组织，使正常血细胞的生成减少，产生相映临床表现， 周围血白细胞有质和量的变化。第四页，共八十九页。白血病化疗策略急性白血病 发展早期的细胞异常增生 突然(trn)起病 急剧恶化慢性白血病 发展晚期的细胞异常增生 起病慢，隐匿 较急性病人存活长第五页，共八十九页。白血病化疗策略急性(jxng) 淋巴细胞性白血病 (ALL) 髓细胞性白血病 (AML)慢性 淋巴细胞性白血病 (CLL) 髓细胞性白血病 (CML)第六页，共八十九页。白血病化疗策略第七页，共八十九页。白血病化疗策略男性多于(du y)女性，总体发病率2.76/10万AML 58.7%ALL 25%CML

3、13%CLL 1.8%特殊类型 1.5%第八页，共八十九页。白血病化疗策略白血病的共有症状包括： 贫血导致的乏力、虚弱和呼吸短促 细菌感染(gnrn) 异常出血，如鼻衄、瘀点 浸润第九页，共八十九页。白血病化疗策略第十页，共八十九页。白血病化疗策略第十一页，共八十九页。白血病化疗策略血液 细胞计数 血细胞压积：40-50% 血色素：12-17g/dl 形态骨髓 抽吸(chu x) 活检染色体分析第十二页，共八十九页。白血病化疗策略主要目标是治愈(zh y)完全缓解 持续完全缓解 无病生存 密切观察发现复发病人 姑息性治疗/研究性治疗 支持疗法第十三页，共八十九页。白血病化疗策略第十四页，共八十

4、九页。白血病化疗策略第十五页，共八十九页。白血病化疗策略第十六页，共八十九页。白血病化疗策略CR率CR期的长短(chngdun)存活期长期存活率第十七页，共八十九页。白血病化疗策略血液学复发(hematologic relapse) ：CR期的骨髓( su)或血液中又出现原已看不到的白血病细胞，亦称为髓内复发。 BM中的白血病细胞5%。髓外复发：白血病其他部位复发。第十八页，共八十九页。白血病化疗策略经典方案诱导(yudo)2疗程未CR者首次CR后6个月内复发者首次CR6个月后复发，但用原方案再诱导失败者再次或多次复发者第十九页，共八十九页。白血病化疗策略 白血病概论及术语 急性白血病化疗策略

5、 简介急性白血病常见化疗方案 常用(chn yn)化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基柔红霉素（善唯达）第二十页，共八十九页。白血病化疗策略细胞周期的理论(lln) 化疗药物的敏感性 量效关系正常细胞、组织的毒性持久性 第二十一页，共八十九页。白血病化疗策略间歇化疗 联合化疗 周期非特异性药物（CCNSA） 周期特异性药物（CCSA） 早期、足量化疗 个体化化疗支持疗法(lio f) 早期正规化疗提供保障 第二十二页，共八十九页。白血病化疗策略诱导缓解治疗 完全缓解 CR缓解后化疗 巩固、强化和维持(wich)治疗 包括造血干细胞移植第二十三页，共八十九页。白血病化疗策略急性白血病的治疗急性

6、白血病的治疗(zhlio)过程过程第二十四页，共八十九页。白血病化疗策略 准确分型 FAB MIC WHO 重视细胞遗传学特征优先选择标准化疗方案 判断早期疗效，及时(jsh)调整化疗方案 第二十五页，共八十九页。白血病化疗策略 核型 发生率（%） CR(%) EFS(%) 有利(yul)t(8;21) 510 90 5070inv(16) 510 90 5070t(15;17) 510 8090 70中间二倍体，-Y 4050 7080 2040不利-5/-7 2030 40 510+8 10 60 102011q23, 20q-, 其他 10120 60 10EFS: 无事件(shjin)

7、生存率（event-free survival）(摘自American Society of Hematology Education Program Book, 2002. 98-102.) 第二十六页，共八十九页。白血病化疗策略早期判断难治复发病例 诱导缓解治疗的反应评价 高白细胞白血病及伴有髓外浸润者 MDS转化的或继发于其他(qt)疾病的急性白血病 细胞遗传学检查为不利核型者 不利的分子生物学标记者第二十七页，共八十九页。白血病化疗策略年龄 低龄（35岁）细胞遗传学与 t(9;22)/BCR-ABL分子(fnz)遗传学 t(4;11)/ALL1-AF4 WBC 30109/L (B细胞

8、系) 100109/L（T细胞系） 免疫表型 胸腺T-ALL 早前B-ALL 早T-ALL 成熟T-ALL达CR时间 4周MRD诱导治疗后 10-3 第1年 10-4或逐渐增加 低风险(fngxin)特征 高风险(fngxin)特征 （Rev Clin Exp Hematol 2002,6(2):118 Critical Rev Oncology/Hematology 2000,36:49）第二十八页，共八十九页。白血病化疗策略正确处理并发症为化疗创造条件正确处理并发症为化疗创造条件 年龄与体能状态年龄与体能状态 60岁以上(yshng)的患者 第二十九页，共八十九页。白血病化疗策略Karno

9、fsy与美国癌症联合与美国癌症联合(linh)委员会（委员会（AJCC）体能状态评分标准）体能状态评分标准 第三十页，共八十九页。白血病化疗策略化疗药物杀伤缺乏(quf)特异性 急性白血病的异质性 耐药与逆转 白血病的根治 第三十一页，共八十九页。白血病化疗策略肿瘤肿瘤(zhngli)细胞耐药细胞耐药 第三十二页，共八十九页。白血病化疗策略第三十三页，共八十九页。白血病化疗策略第三十四页，共八十九页。白血病化疗策略 白血病概论及术语 急性白血病化疗策略 简介急性白血病常见(chn jin)化疗方案 常用化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基柔红霉素（善唯达）第三十五页，共八十九页。白血病化疗策

10、略诱导缓解治疗诱导缓解治疗 DA方案 HA方案 或 +Vp16MAE方案： M: 米托蒽醌 8-10mg/(m2 .d) iv 13天 A: 阿糖胞苷 100 mg/(m2.d) bid iv 17天 E: 依托泊苷 75-100 mg/(m2 .d) iv 15天ICE方案： I: 去甲(q ji)氧柔红霉素 8-10 mg/(m2 .d) iv 13天 C: 阿糖胞苷 100 mg/(m2.d) bid iv 15天 E: 依托泊苷 75-100 mg/(m2 .d) iv 15天FLAG IDA方案（可用于复发、难治性AML）： FL: 氟达拉滨 30mg/(m2 .d) iv 15天

11、A: 阿糖胞苷 2g/(m2.d) bid iv 15天 IDA: 去甲氧柔红霉素 8-10 mg/(m2 .d) iv 13天 G: G-CSF 5g /（kg.d）皮下注射，化疗第1天开始应用, 可用至血象恢复正常。第三十六页，共八十九页。白血病化疗策略 MACE方案: AM: 安丫啶（amsacrine ）100 mg/(m2 .d) iv 1 5天 C: Ara-C 200 mg/(m2 .d) 持续静脉滴注 1 5天 E: 依托(ytu)泊苷 100 mg/(m2 .d) iv 1 5天 TAD方案： 6-TG：100 mg/（m2.d） 7 10天 Ara-C：100 mg/(m2

12、.d) 持续静脉滴注 第1 2天，iv q12h 第3 8天 DNR：60 mg/(m2 .d) iv 第3 5天 ICE方案： I: 去甲氧柔红霉素 8 10 mg/(m2 .d) iv 1 3天 C: 阿糖胞苷 100 mg/(m2.d) bid iv 1 5天 E: 依托泊苷 75 100 mg/(m2 .d) iv 1 5天 中、大剂量Ara-C（intermediate/high dose Ara-C, HiDAC）： Ara-C 1.0 3.0 g/(m2.次) 持续静脉滴注3h q12h 1 4/1 6天HAM方案: HA: 大剂量Ara-C 3g/(m2.d) 持续静脉滴注3h

13、 q12h 1 3天 M: 米托蒽醌 10mg/(m2 .d) iv 第3 5天MiDAC方案： M: 米托蒽醌 10mg/(m2 .d) iv 1 5天 Ara-C：1.0g/(m2.d) 持续静脉滴注3h q12h 1 3天 第三十七页，共八十九页。白血病化疗策略诱导缓解治疗诱导缓解治疗(zhlio)(zhlio) DVP方案： VCR 1.4mg/(m2.w)，d1，d8，d15，d22 P 1mg/(kg.d) ，d128 DNR 4550mg/(m2.d) ，d1，d2，d3 60岁以上的老人，剂量酌减。VP-L方案： 长春新碱及泼尼松用法同上； 门冬酰胺酶（L）：200IU/(kg

14、.d) 静滴，每天或隔天1次 1020次 DVP-L方案： DVP用法同上； 门冬酰胺酶：6000IU/(m2.d) 静滴 第1728天； 于治疗后14天复查骨穿，若未缓解，于第15天加用DNR 50mg/m2静注1次 于治疗后28天复查骨穿，若仍未缓解，再加如下疗程： VCR 2mg/w 静注 d29，d36 DNR 50mg/(m2.d) 静注 d29，d30 门冬酰胺酶 6000IU/(m2.d) 静滴 d2935 第三十八页，共八十九页。白血病化疗策略GMALL协作组化疗(hu lio)方案(84/02 238) 巩固I/II Ara-C 75 mg/(m2.d) iv d15 12周

15、，16周 VM-26 60 mg/(m2.d) iv d15 12周，16周 巩固III/IV 同上 d15 20周，26周 维持 MP 60 mg/(m2.d) po 110周，29130周 MTX 20mg/(m2.d) po 每天 110周，29130周第三十九页，共八十九页。白血病化疗策略CALGB协作组化疗方案 (8811) 早期强化 MTX 15mg/次 鞘内注射 1天 （每4周重复1次） CTX 1000 mg/(m2.d) iv 1天 MP 60 mg/(m2.d) po 114天 Ara-C 75 mg/(m2.d) s.c 1 4, 8 11天 VCR 2mg/w iv 1

16、5,22天 ASP 6000IU/(m2.d) s.c 15,18,22,28天 CNS预防 头颅放疗 24Gy 分次 1 12天 中间维持 MTX 15mg/次 鞘内注射 1,8,15,22,29天 （12周） MP 60 mg/(m2.d) po 1 70天 MTX 20 mg/(m2.d) po 36,43,50,57,64天 晚期强化 ADR 30 mg/(m2.d) iv 1,8,15天 （8周） VCR 2mg/w iv 1,8,15天 地塞米松 10mg/(m2.d) po 1 14天 CTX 1000 mg/次 iv 29天 TG 60 mg/(m2.d) po 29 42天

17、Ara-C 75 mg/(m2.d) s.c. 29 32,36 39天维持治疗(zhlio)（从诊断到24个月） VCR 2 mg iv 每隔4周1次 泼尼松 60 mg/(m2.d) po 1 5天 MTX 20 mg/(m2.d) po 1,8,15,22天 MP 60 mg/(m2.d) po 1 28天第四十页，共八十九页。白血病化疗策略 MD Anderson癌症中心（MDACC） hyper-CVAD方案 第1疗程： CTX 300 mg/m2 iv Q12h（3h） d13（Mesna同CTX剂量，持续(chx)静脉滴注至用完CTX后6h）VCR 2mg/w iv d4，d11

18、ADR 50 mg/(m2.d) iv d4地塞米松 40 mg/(m2.d) iv d14，d1114第四十一页，共八十九页。白血病化疗策略MD Anderson癌症中心（MDACC） hyper-CVAD方案 强化(qinghu)巩固 1，3，5，7疗程 同前 2，4，6，8疗程 MTX 200 mg/（m2.次） iv(2h) d1 800 mg/（m2.次） iv(24h) d1 （CF 15mg MTX结束后开始每6h1次8） Ara-C 3000 mg/(m2.d) iv (2h) d2,d3 MP 50 mg/(m2.d) iv d1 3 第四十二页，共八十九页。白血病化疗策略

19、白血病概论及术语 急性白血病化疗策略 简介急性白血病常见化疗方案(fng n) 常用化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基柔红霉素（善唯达）第四十三页，共八十九页。白血病化疗策略嘧啶类抗代谢药物(yow)周期非特异性药物（CCNSA）主要作用S期口服吸收不良，易在消化道内脱氧失活，主要静脉用药用于各型白血病第四十四页，共八十九页。白血病化疗策略第四十五页，共八十九页。白血病化疗策略急性非淋巴细胞性白血病 诱导缓解和维持治疗其他(qt)类型白血病： 急性淋巴细胞性白血病 慢性髓细胞性白血病 非何杰金氏淋巴瘤鞘内应用预防或治疗中枢神经系统白血病赛德萨TM在儿童中的应用同成人第四十六页，共八十九页。

20、白血病化疗策略用于AML诱导缓解治疗与善唯达组成IA方案，是一线(yxin)治疗AML的最佳方案之一100200mg/m2 /天静脉注射，1-7天第四十七页，共八十九页。白血病化疗策略用法：5-75mg/m2，一般(ybn)30mg/m2，每日一次4天，之后每4日一次，直至脑脊液恢复正常后再给一个疗程三联鞘注用法： 赛德萨(30mg/m2 ) + 氢化可的松琥珀酸钠(15mg/m2 ) + 甲氨喋呤(5mg/m2第四十八页，共八十九页。白血病化疗策略高剂量疗法： 13g/m2/次，每12小时给药一次，共用(n yn) 4 16次，在1 3小时内静脉输注。临床应用 急性白血病缓解后强化巩固治疗

21、难治性及复发性急性白血病的治疗 中枢神经系统白血病的防治 非何杰金氏淋巴瘤的治疗 骨髓移植预处理第四十九页，共八十九页。白血病化疗策略骨髓抑制骨髓抑制恶心呕吐恶心呕吐口腔溃疡口腔溃疡腹泻腹泻脱发脱发肺中毒肺中毒肝功能异常肝功能异常眼毒性眼毒性掌一跖大泡掌一跖大泡CNSCNS毒性毒性毒性发生率毒性发生率%10010080-10080-10010-5010-5020-6020-601001000-340-3420-7020-7025-8025-805-105-100-300-30 处处 理理 治疗前、后治疗前、后2,4,62,4,6小时静注小时静注灭吐灵灭吐灵2 2mg/kgmg/kg，70%70

22、%有效有效常规口腔清洁常规口腔清洁 激素或激素或100100m m MM2 2脱氧胞嘧啶液滴眼脱氧胞嘧啶液滴眼皮质类固醇激素能改善皮质类固醇激素能改善 第五十页，共八十九页。白血病化疗策略与中枢神经系统毒性有关的因素与中枢神经系统毒性有关的因素(yn s)(yn s)：年龄(50岁以下较安全)肝和肾功能药物质量药物质量(FDA(FDA资料资料) )品名品名Cytosar-UCytarabine生产厂家生产厂家UpjohnQuadCNS毒性发生率毒性发生率%1564高压液相检测高压液相检测纯度很高纯度很高含三种低量杂质含三种低量杂质第五十一页，共八十九页。白血病化疗策略2000015000100

23、00500000 5 10 15维持(wich)时间批号(p ho)(A)940903(B)940301(C)931201(D)310JY(E)623HK1、ADP-1(酸性降解产物) 2、阿糖尿嘧啶吸收单位第五十二页，共八十九页。白血病化疗策略高品质的药效保证 高纯度，保证药效，病人副作用相对小 助溶剂，保证病人用药剂量的准确性 稳定性高，效期长达5年人性化的包装设计(shj) 保护医护人员免受化疗药物污染 方便医护人员配药，提高工作效率第五十三页，共八十九页。白血病化疗策略白血病概论及术语急性白血病化疗(hu lio)策略简介急性白血病常见化疗方案常用化疗药物 阿糖胞苷(赛德萨) 去甲氧基

24、柔红霉素（善唯达）第五十四页，共八十九页。白血病化疗策略善唯达，是一种具有抑菌活性的新一代蒽环类抗生素。由本公司的意大利实验室研制而成，并于1990年10月首先在意大利上市，1994年进入中国市场。是目前白血病领域比较新的产品已经被国际上公认为治疗(zhlio)急性髓细胞白血病的一线药物。第五十五页，共八十九页。白血病化疗策略去除柔红霉素第4位点上的甲氧基团，使脂溶性增加，因而，加快(ji kui)了细胞的摄取第五十六页，共八十九页。白血病化疗策略DNA嵌入剂，作用于拓扑异构酶II来抑制核酸合成。具有(jyu)高亲脂性，提高了细胞对药物的摄入。更高的活性，静脉或口服用药均有效交叉耐药性低更低的

25、心脏毒性更好的治疗指数第五十七页，共八十九页。白血病化疗策略血浆终末半衰期为11-25小时代谢产物，去甲氧基柔红霉素醇，具有抗肿瘤活性活性代谢产物的血浆半衰期为41-69小时经胆汁(dnzh)和肾脏排出体外快速分布至靶细胞细胞中浓度100倍血浆浓度第五十八页，共八十九页。白血病化疗策略IDR = 善唯达IDR-ol = 善唯达代谢产物(chnw)：去甲氧柔红霉素醇第五十九页，共八十九页。白血病化疗策略一线治疗 未经治疗的成人急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)的诱导缓解二线治疗 成人和儿童的急性淋巴细胞性白血病(ALL)复发(f f)和难治性病人的诱导缓解第六十页，共八十九页。白血病化疗策略成人

26、(chng rn)急性髓细胞白血病(AML) 1012mg/m2/天，连续三天，与阿糖胞苷联用 8mg/m2/天，连续五天，单独或联合其他药物成人急性淋巴细胞性白血病(ALL) 12mg/m2/天，连续三天儿童急性淋巴细胞性白血病(ALL) 10mg/m2/天，连续三天所有的给药方案均应考虑到病人的血象，以及在联合用药期间其他细胞毒药物的使用剂量。第六十一页，共八十九页。白血病化疗策略善唯达，治疗AML的一线(yxin)药物第六十二页，共八十九页。白血病化疗策略结构的优势： 脂溶性高，细胞吸收快，代谢产物具有(jyu)细胞毒活性，且半衰期更长，细胞水平的杀肿瘤细胞能力增强 可以通过血脑屏障 口

27、服与静脉注射同样有效治疗AML的临床优势 更快地达成第一疗程缓解 总体缓解率高 缓解持续时间长 减少复发第六十三页，共八十九页。白血病化疗策略IA方案(fng n) 同时给药(3+5) 序贯给药(3+7)4512312345610987Zavedos 812mg/m2Cytosar200mg/m2第六十四页，共八十九页。白血病化疗策略试验试验总的完全缓解率总的完全缓解率% % 第一疗程第一疗程CR率率% %平均存活期 平均存活期 IA48/608036/487519.7DA35/605817/354913.5Berman F et al, 1991p=0.005p=0.01p=0.025IA6

28、8/977053/687812.9DA65/1115942/65648.7Wernik HP et al, 1992p=0.08p=0.038IA75/1057158/757710.6DA65/1135851/65789.9Vogler RW et al, 1992p=0.032IA=善唯达+阿糖胞苷； DA=柔红霉素+阿糖胞苷第六十五页，共八十九页。白血病化疗策略IA方案使更多的病人在第一疗程后获得CR。IA方案的总体完全缓解(CR)率高于DA。在DA组中有更多病人发生耐药。IA方案可以给白血病病人更多的长期(chngq)存活机会。结论：IA方案优于DA方案，应该作为AML的首选一线治疗。第

29、六十六页，共八十九页。白血病化疗策略ICE方案(fng n)1234561098711第六十七页，共八十九页。白血病化疗策略 善唯达用于治疗(zhlio)ALL第六十八页，共八十九页。白血病化疗策略88例难治性/复发性ALL病人，包括31名儿童和57名成人(chng rn) 。 CR率：5959% %使用善唯达+大剂量赛德萨(IA方案)，并对缓解期中合适的病人进行了骨髓移植(BMT)。Giona F, et al. Ann Oncol 1990;1:51-55.第六十九页，共八十九页。白血病化疗策略作者作者病人组病人组善唯达剂量善唯达剂量赛德萨剂量赛德萨剂量CR率率Petti, 1989成人5

30、 mg/m21 g/m27/14（50%）1-6天1-6天儿童5 mg/m21 g/m214/17（82%）1-6天1-6天成人12 mg/m23 g/m231/61（51%）1-3天1-6天儿童12 mg/m23 g/m266/96（77%）1-3天1-6天Gimema,Mandelli Fet al, 1992第七十页，共八十九页。白血病化疗策略IA方案是难治性和复发性ALL治疗的一个(y )很好的选择儿童难治性和复发性ALL病人可以比成年病人获得更高的完全缓解率。抗药性病例发生率低。善唯达治疗难治性和复发性ALL，可以给病人更多的长期存活机会。第七十一页，共八十九页。白血病化疗策略对照对

31、照第七十二页，共八十九页。白血病化疗策略善唯达第一疗程的缓解率高，给病人带来更多的缓解机会和更长的缓解期，并改善生存质量Pierri 研究证明善唯达能够带来下列利益： 达到诱导(yudo)缓解的治疗时间缩短 住院时间缩短 达到诱导缓解所需的费用减少 医院床位的使用率更高 生活质量提高Pierri I, et al. J Exp Clin Cancer Res 1999;18:55-60.第七十三页，共八十九页。白血病化疗策略骨髓增生(zngshng)异常综合症急性早幼粒细胞性白血病慢性髓细胞性白血病非何杰金氏淋巴瘤多发性骨髓瘤第七十四页，共八十九页。白血病化疗策略治疗的目标(mbio)是根除恶

32、性克隆并重建正常造血。治疗不成功的主要原因是病人的年龄和疾病本身的多变性。目前的治疗策略主要是支持治疗 输血或血小板广谱抗菌素细胞毒类药物 类似于AML治疗的化疗方案，效果不理想。有一项临床研究用Idarubicin和Ara-C治疗，CR达50%。低危的年青病人可进行骨髓移植。第七十五页，共八十九页。白血病化疗策略所有AML中预后最佳的类型。细胞毒类药物治疗易引起DIC。全反式维甲酸(ATRA)用于细胞的诱导凋亡。GIMEMA的临床研究表明，ATRA联合Idarubicin治疗初诊病人，可达90%CR。对蒽环类药物(yow)高度敏感。第七十六页，共八十九页。白血病化疗策略第七十七页，共八十九页

33、。白血病化疗策略瓶内药物处于负压状态下，从而在溶液配制时可减少气雾形成。以下介绍(jisho)的保护方法适用于所有细胞毒制剂： 操作人员必须受过药物配制及操作的良好技术训练。 怀孕的工作人员应避免接触本品 操作者应穿戴防护服装 药物配制应在指定区域进行 所有用于药物配制应高温焚烧 如药液渗出或漏出，不慎与皮肤或眼睛接触，应用1%次氯酸钠溶液处理，并立即用大量清水冲洗第七十八页，共八十九页。白血病化疗策略用注射(zhsh)用水溶解 5mg+5ml注射用水，10mg+10ml注射用水选择大血管，并检查针头确实在静脉内经过通畅的输注管与0.9%生理盐水一起，5-10分钟内注入静脉以上步骤可以防止严重的蜂窝组织炎及坏