预防和治疗乙型肝炎病毒感染：最新进展

1、预防和治疗乙型肝炎病毒感染：最新进展临床病程慢性HBV感染的诊断标准是血中出现乙肝病毒表面抗原（HBsAg）6个月以上，这是一个全球性的严重的健康问题。累及全球3亿5千万名患者，是肝硬化和肝细胞癌（HCC）的重要原因。1HBV相关的肝病终末期和HCC每年的死亡人数是1百万名以上，目前占所有肝移植病例的5-10%。2-4根据临床需要，按照病毒的因素（根据血清HBeAg和HBVDNA水平判断病毒是否复制以及复制的速率）和宿主免疫反应的程度（生化检测时血清丙氨酸转氨酶（ALT）的水平）以及肝损伤的组织学检查证据（肝脏活检的坏死炎症评分），将慢性HBV感染的患者再分成不同的组别。5HBV感染是动态变化

2、的过程，根据病毒和宿主之间的相互作用，受感染的患者至少经历4个连续的分期。4HBV感染时的肝损伤主要由宿主的抗病毒免疫反应介导产生，而不是由病原体引起的。4免疫耐受期第1期的特征是高速的病毒复制，宿主的免疫反应弱或者肝损伤轻。伴有下列表现：ALT水平正常基本正常肝脏组织学检查无活动性的坏死-炎症高病毒负荷（HBVDNA!常是106至108拷贝数/ml或者2x105至2x107IU/ml）。围产期感染病毒的患者，免疫耐受期延长。免疫清除期在第2期时，宿主的免疫反应杀灭感染的肝细胞，导致：ALT升高活动性的肝脏炎症反应病毒的DNA水平相对降低。这个分期的肝脏损伤可能是有症状的。这个分期是典型的HB

3、eAg阳性的慢性乙型肝炎(CHB)。低复制期第3期的特点是：血清HBeAg阴转出现抗HBe抗体HBVDNA滴度显著降低(<105拷贝数/毫升，即<20000IU/ml)ALT水平正常肝脏损伤处于静止状态。这个分期也被称作"非活动性HBV携带状态"。缓解期在这一个分期伴随HBsAg转阴，出现抗HBs抗体，对再次感染HBV具有持久的免疫力。HBV感染的病程取决于获得感染时的年龄。围产期获得性HBV感染通常会发展成慢性。这部分患者病程的第1和第2期会持续数年或者数十年。大部分患者最终会进入第3期（非活动性携带状态）；第3期通常可以持续终生，但是部分患者自发地、或者由于

4、免疫抑制效应，病程会间歇性地逆转至第2期。即使进入第4期的患者，HBVDNA05可能保持非常低的水平。相反，成年期获得感染的患者通常表现为急性HBV感染，病程的前三期缩短（每期持续几周），随后痊愈。15-40%的慢性肝炎会进展至肝硬化和终末期肝病，6慢性肝炎与肝细胞癌的风险升高有关。7HBeAg阴性的慢性HBV感染HBeAg向抗HBe血清学转换的部分患者，会间歇性地出现ALT升高，并在没有其它肝损伤病因的情况下发展至慢性肝炎。8这些患者的HBVDNA水平虽然比HBeAg阳性的慢性HBV感染患者低，但是仍高于20,000IU/ml。与慢性非活动性携带状态的鉴别诊断很重要，慢性非活动性携带状态时H

5、BVDNA水平低于临界值，ALT处于正常范围内。疾病的形式可能进展为慢性肝病和肝癌。仅能间歇性地检测到ALT和HBVDNA水平异常。因此，想要发现这种形式的慢性HBV感染，必须要求HBeAg阴性的患者定期随访检测ALT水平，如果ALT异常还需检测HBVDNA水平。这种疾病在地中海地区非常普遍，大部分患者感染的是变异的HBV（前C区变异（G1896A）或者C基因启动子变异）。实验室检查和评估采用高灵敏度的免疫分析法检测HBsAg、HBeAg和抗HBe水平。可以采用两种类型的试验检测HBVDNA水平：非扩增的方法，例如杂交试验可以检测105拷贝数/毫升（20000IU/ml）以上的水平扩增技术，例

6、如可以检测更低数量的聚合酶链反应（PCR）。9目前大部分实验室采用实时PCR技术检测HBVDNA水平；这些检测技术具有很高的灵敏度（可以检测到5-10IU/ml），可以在宽动态范围内（高达108109IU/ml）提供准确的HBVDNA水平检测值。10这些试验有助于确定患者是否需要治疗并评估治疗的反应。一般认为低滴度（低于20000IU/ml）的病毒不会引起肝脏损伤。许多其它的实验室检查结果可以为HBV感染的患者提供更多有用的信息。超声检查有助于发现并发症，例如肝硬化、门静脉高压和肝细胞癌。胃肠内镜检查有助于发现胃食管静脉曲张，提示出现HBV相关的肝硬化性门静脉高压。肝脏活检可以提供有用的、关于

7、组织学上肝脏损伤严重程度的数据；可以采用半定量评分（例如组织学上的活动性指数或者METAVIR评分）更加客观地评估疾病的活动性和纤维化。但是由于肝脏活检是侵入性的检查方法，仅在治疗决定或者评估治疗反应需要时使用。失代偿性肝硬化患者由于凝血功能障碍，通常禁忌采用肝脏活检。也应考虑其它的嗜肝性病毒（丙肝病毒）和血液传播病毒（HIV）试验。5预防和治疗乙型肝炎病毒感染：最新进展哪些慢性HBV感染患者应接受治疗？HBeAg阳性的慢性乙型肝炎和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎主要根据下列四项因素的组合确定治疗适应症511:HBeAg状态血清HBVDNA水平。血清转氨酶水平。肝脏疾病（例如肝硬化）的临床证据。

8、没有肝硬化的患者为了确定治疗方案，没有发生肝硬化的慢性HBV可按照下列因素对感染患者进行再分组5:HBeAgHBVDNAK平(IU/ml)血清丙氨酸转氨酶治疗决定阳性>20000>20000>2xULN<2xULN治疗可以考虑肝脏活检*阴性>2000>2xULN治疗>20001-2xULN可以考虑肝脏活检*>2000<1xULN观察ULN=正常范围上限（通常40IU/ml）病毒高负荷（HBVDNA>20000IU/ml）加上坏死-炎症持续活动（ALT水平升高2倍以上）的HBeAg阳性的慢性HBV感染患者，在适当的观察期内（通常在三到六

9、个月）不会自发地出现血清转换，必须接受治疗缩短病毒活动性复制的时间，使病程加速进入第3期。511治疗对HBeAg阳性的慢性肝炎（ALT水平升高，HBVDNA>2000IU/ml）患者也有帮助。511一般认为HBVDNA的水平超过上文规定的临界值，即表示病毒的复制速率足以产生肝脏损伤，提示需要治疗。HBVDNA水平低于临界值的患者，治疗的利益不明确。应监测这些患者的ALT水平（如果ALT水平达到ULN的1.0-2.0倍，应每1-3月检测一次；如果持续正常，应每3-6个月检测一次）并每3-6个月检测HBVDNA水平；HBeAg阳性的患者，应每6-12月检测HBeAg51年后根据随访的结果调整

10、检测的频率。肝脏活检后采用标准化评分系统显示中至重度活跃的坏死炎症和/或纤维化（按照METAVIR评分系统至少A2级或者F2期），高病毒负荷的患者，即使ALT水平仅轻度升高（ULN的1-2倍），也应开始治疗。11HBV感染的患者处于免疫耐受或者非活动性携带状态时，不需要治疗。511应每年监测2次，根据ALT值评估病毒非活动性状态的稳定性，根据超声检查结果和甲胎蛋白检测值可以尽早发现肝细胞癌。511任何一次ALT水平升高均提示需要再次评估病情，ALT水平升高可能与HBeAg阴性的HBV感染、或者与病毒再次活动HBeAg转阳有关。检测HBeAg和HBVDNA有助于清楚地了解患者的病情。另一种可能是

11、ALT升高是由于肝损伤的其它原因（如另一种嗜肝性病毒或者摄入酒精或药物）造成的。代偿性肝硬化对出现肝硬化的患者，任何支持病毒活动性复制的证据（检测到HBVDNA）和持续的肝损伤，即使ALT水平正常和/或HBVDNA水平<2000IU/ml，都应开始抗病毒治疗。51112这些患者的肝脏疾病可能自发性地进展至失代偿期；因此建议密切监控病情变化。干扰素治疗与失代偿的风险增加有关。13失代偿性肝硬化应将这些患者列入原位肝移植名单。期间如果检测到血清 HBV DNA水平,应开始抗病毒治疗。1114预防和治疗乙型肝炎病毒感染：最新进展治疗的目标是什么？治疗目标理想化的治疗目标是清除宿主体内的病毒。但

12、是由于病毒在受感染的肝细胞核内形成共价闭合环状DNA(cccDNA)，很难被药物破坏，因此通常情况下清除宿主体内的病毒是不可能的。因此治疗的目标是通过阻止病情进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝脏疾病、HCC和死亡，改善患者的生活质量和存活率。51115治疗终点治疗终点各异，具体取决于可以实现的目标11:理想化的治疗终点是持续的HBsAg转阴，伴或不伴抗-HBs抗体的血清转换对于HBeAg阳性的患者来说，持续的HBe血清转换(HBeAg阴转，出现抗HBe抗体)是令人满意的治疗终点没有实现HBe血清转换的HBeAg阳性患者，口服抗病毒药物或在干扰素治疗后出现持续的HBVDNA阴转，是第二位令人满意的终点。治疗的应答：定义多个术语被用于描述HBV感染治疗后的应答。11病毒学应答的定义是HBVDNA浓度<2000IU/ml血清学应答的定义是：HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，清除HBeAg（不能检测到血清HBeAg）或者实现HBe血清转换（血清HBeAg阴转，出现抗HBe抗体）。生化应答的定义是ALT水平恢复正常。这是控制肝脏坏死炎症活动性的良好的替代标志。组织学应答的定义是：组织学活动性指数至少下降两个点，与治疗前相比，肝脏活检的的纤维化评分无增加。乙型肝炎病毒感染可以选择的治