乳腺癌内科治疗进展

1、乳腺癌的内科治疗进展安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科 郝吉庆遗传表型的改变遗传表型的改变恶性增殖恶性增殖无控生长无控生长微环境改变微环境改变侵袭与转移侵袭与转移分子靶向治疗分子靶向治疗攻 击 肿 瘤多学科集成的典范多学科集成的典范乳腺癌治疗的前景预防预防新方法新方法诊断诊断2121世纪乳腺癌世纪乳腺癌改进现有治疗方法改进现有治疗方法个体化治疗个体化治疗乳腺癌治疗方案选择的思考疗效疗效不良不良反应反应21世纪肿瘤治疗的策略“寻找与破坏寻找与破坏”（Seek & Destroy）“靶向与控制靶向与控制”（Target & Control）Pro. Eschenbach （NCI） A “smart

2、” bomb & A “cluster” bombDr. Nevin Murray个体化治疗？ 淋巴结? ER，PR? Her2/neu? TOP2a? Oncotype DX(21) Mammarprint(70) ?化疗内分泌治疗靶向治疗主要内容化疗术后辅助化疗新辅助化疗维持治疗新辅助化疗 可用于局部晚期浸润性乳腺癌患者的术前处理。 目的是缩小瘤灶并测试肿瘤对化疗的反应情况。 是目前肿瘤治疗中的一个热点,已经成为局部晚期乳腺癌的标准治疗方案。 但存在很多问题和争论:适应证? 1.局部晚期乳腺癌,淋巴结的情况、肿瘤的情况、Her-2的情况 ,有无保乳意愿。 2.对能手术治疗的患者是否适合新辅

3、助化疗？ 手术前化疗几个疗程?药物选择? 新辅助化疗的最终目的是提高PCR 国外的临床试验化疗用8个疗程，可能太长 目前无标准方案，需根据ER、Her-2状态等考虑。 新辅助化疗后是否需要术后辅助治疗? 目前没有共识。1.对已完成全部新辅助化疗疗程，额外行术后辅助化疗，只在临床试验范围之内开展。2.对ER（+）或Her-2（+）的患者，可以考虑术后靶向治疗或内分泌治疗。3.对只接受一部分新辅助化疗的患者，如仅完成23个周期，则可考虑给予术后辅助化疗。4.但对没有完成全部新辅助化疗即达到PCR的患者，是否应做进一步术后辅助治疗没有统一的意见。术后辅助化疗低低高高G1G1T2T2ER/PR +ER

4、/PR +年龄年龄352G2-3 T2淋巴结淋巴结 1-3 1-3 和和 HER2 +, HER2 +, ER/PR -ER/PR -或或淋巴结淋巴结 44淋巴结淋巴结-, -, HER2 +, HER2 +, ER/PR -ER/PR -或或 LVI LVI 侵润侵润 淋巴结淋巴结1-31-3且且 HER2 -,HER2 -, ER/PR +ER/PR +淋巴结淋巴结- -HER2 -HER2 - LVILVI无无RISKRISK低低中中高高ST. GALLEN 2007St Gallen 2007：乳腺癌危险因素的新定义2009年NCCN乳腺癌临床指南中国专家观点 辅助化疗：辅助化疗： 体

5、现优先原则体现优先原则 应该权衡患者复发风险、治疗可能带来的毒性风险和获益。指南对于术后辅助化疗不再是往年的逐个罗列方 案，而是体现了优先原则。优先原则是综合考虑了疗效、毒性和治疗方案时间安排确定的。 TAC方案（多西他赛+阿霉素+环磷酰胺）AC（阿霉素+ 环磷酰胺）序贯紫杉醇的剂量 密度方案（2周方案）AC序贯每周紫杉醇方案TC方案（多西他赛+环磷酰胺）AC方案 指南将术后辅助化疗方案分为2大类：优先选择方案和其他选择方案。 优先选择方案包括： MBC的维持化疗原因 不可治愈的疾病不可治愈的疾病 姑息治疗，延缓疾病进展姑息治疗，延缓疾病进展 延长患者生存时间延长患者生存时间 减轻疾病症状减轻

6、疾病症状 改善患者生活质量改善患者生活质量内分泌治疗的维持治疗获得推荐术后内分泌维持治疗术后内分泌维持治疗3-5年年HX(n=78)8.225.5X(n=78)5.620.4p value0.034nsXL (n=198)5.517.0X(n=201)4.215.2p value0.008ns1von Minckwitz et al, JCO in press; 2Lapatinib EMEA SPC, June 2008X, Xeloda; L, lapatinib; HX, Herceptin and Xeloda0.690.720.9TTP HR (95% CI) Median, mon

7、thsOverall survival HR (95% CI) Median, monthsGBG-261EGF1001512靶向维持治疗可以获益靶向维持治疗可以获益靶向维持治疗推荐靶向维持治疗推荐1年年CRPRSDMBC一线化疗一线化疗转移性乳腺癌的治疗6或8个周期化疗延长治疗周期延长治疗周期是否可以获益？是否可以获益？ 维持治疗能应用于转移性乳腺癌的化疗吗？ 是不是所有药物均适合维持化疗？ 什么样的维持化疗可以使患者获益？ 如何选择适合维持治疗的化疗药物 ？荟萃分析提示维持化疗可以延长生存Breast Cancer Research and Treatment 81 (Suppl. 1):

8、 S49S52, 2003维持化疗研究回顾不是所有药物均适合维持治疗不是所有药物均适合维持治疗A Snchez-Muoz,et al.Expert Rev. Anticancer Ther. 8(12), 19071912 (2008)MANTA1研究：紫杉醇的维持化疗随随机机分分组组CRPRSD459例MBCAT方案（阿霉素或表阿霉素联合紫杉醇）一线治疗6-8个周期后255例紫杉醇紫杉醇 175mg/m2每每3周一次周一次共共8个周期个周期观察观察Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918.紫杉醇的维持化疗无PFS获益Ale

9、ssandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918. PFS紫杉醇紫杉醇 8月月观察组观察组 9月月紫杉醇的维持化疗无OS获益，研究提前中止 Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918. OS紫杉醇紫杉醇 28月月观察组观察组 29月月每每3周一次的紫杉醇周一次的紫杉醇相对于相对于AT的初始治疗的初始治疗疗效不佳疗效不佳GEICAM 2001-01研究: PLD（阿霉素脂质体）维持化疗CRPRSD研究设计研究设计III 期临床研究多中心入选标准入选标准MBC A T（表阿霉

10、素序贯多西紫杉醇）一线化疗后. Rodrguez-Lescure, et al.Journal of Clinical Oncology, Vol 25, No 18S , 2007: 1007随机分组PLD 40mg/m2每每4周一次周一次共共6个周期个周期观察观察PLD维持化疗PFS获益% ProgressionFree SurvivalP-value (log-rank test) = .0005HR = 0.53 (95% CI, 0.37-0.76)Months1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00102030观察观察 中位中位PFS10.16 月月PL

11、D 中位中位PFS13.22 月月. Rodrguez-Lescure, et al.Journal of Clinical Oncology, Vol 25, No 18S , 2007: 1007什么样的维持化疗可以使患者获益？ 患者 接受一线化疗后，达到完全缓解（CR)、部分缓解（PR)、或疾病稳定（SD) 患者的支持和较高的依从性 药物 有效 低毒 使用方便 几个疗程? 最佳治疗疗程仍值得探讨。乳腺癌的靶向治疗肿瘤靶向治疗的典型靶点 1.抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路号转导通路2.增强抑癌基因的功能增强抑癌基因的功能3.阻断过表达的原

12、癌基因阻断过表达的原癌基因4.直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫瘤抗原的机体免疫5.抑制肿瘤新生血管的生成抑制肿瘤新生血管的生成 作用HER-1（EGFR）的药物 Gefitinib（易瑞沙） Erlotinib（特罗凯） Cetuximab （爱比妥） 作用HER-2（ErbB-2）的药物 Trastuzumab（赫赛汀） 作用HER-1&2的药物 Lapatinib（Tykerb） Neratinib （HKI-272）曲妥珠单抗（赫赛汀） 是一种人源化单克隆抗体。 作用机制 1.与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体

13、形成,抑制信号传导系统激活,从而抑制肿瘤细胞增殖; 2.在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导细胞毒效应。显色原位杂交法显色原位杂交法CISH与FISH检测结果相关性高荧光原位杂交法荧光原位杂交法FISH准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 国内可此项检测单位少价格较贵HER2检测方法免疫组织化学法免疫组织化学法IHC成熟的技术/经济赫赛汀治疗晚期乳腺癌推荐方案赫赛汀赫赛汀 联合联合紫杉醇（每周）紫杉醇（每周）赫赛汀赫赛汀一线单药一线单药联合联合长春瑞宾长春瑞宾ORR:75%ORR:75%ORR:35%ORR:35%ORR:83%ORR:83%联合联合希罗达希罗

14、达联合联合多西紫杉醇多西紫杉醇ORR:73%ORR:73%ORR:53-62%ORR:53-62%Seidman et al95 PtnsG.Fountzilas et al.34 PtnsTsavdaridis et al.28 PtnsBurris et al.16 PtnsEsteva et al.30 PtnsFrancisco J. et al.30 PtnsBurstein et al.40 PtnsJahanzeb et al.29 PtnsBangemann et al.13 PtnsCharles L et al.114 Ptns 赫赛汀与化疗药物的相互作用协同作用协同作用:

15、铂类铂类多西紫杉醇多西紫杉醇去甲长春花碱去甲长春花碱放疗相加作用相加作用:阿霉素阿霉素紫杉醇紫杉醇环磷酰胺环磷酰胺HX（赫赛汀+希罗达） 联合治疗HER2阳性MBCXH联合方案治疗HER-2阳性MBC III期临床研究设计希罗达希罗达 （n=78）1,250mg/m2 bid, d1-14, q3wXH（n=78）希罗达希罗达 ，1,250mg/m2 bid d1-14, q3w赫赛汀赫赛汀 ，6mg/kg, q3w患患者者随随机机入入组组前期接受包含赫赛汀的治疗H+T治疗MBC(n=111)H单药或与其它非紫杉类药物联合治疗MBC (n=42)H+T辅助治疗（n=3)l III期、随机二线治

16、疗主要研究目的: TTP德国乳腺癌辅助治疗研究组/CECOGvon_Minckwitz et al. 2008 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer/Metastatic Breast Cancer (Abst1025) HX方案延长TTP长达3个月5.68.2 0 10 20 30 401.00.80.60.40.20.0月X (n=65)XH(n=62)危险比危险比 = 0.69 Log-rank p=0.0338疾病进展时间疾病进展时间von_Minckwitz et al. 2008 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer/

17、Metastatic Breast Cancer (Abst1025) 评估概率HX方案改善中位总生存时间延长25%0 5 10 15 20 25 30 35 40 401.00.80.60.40.20.0评估概率PFSPFS月von_Minckwitz et al. 2008 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer/Metastatic Breast Cancer (Abst1025) XH (n=28) 25.5 19.0-30.7 0.78 0.13 0.26X 20.4 17.8-24.7中位数(月) 95CI HR P值 P值 单侧 双侧HX方案特点 对

18、于HER2阳性，且在接受赫赛汀治疗期间发生疾病进展的局部晚期或转移性乳腺癌有效； 耐受性良好。与其他化疗组合方案相比较，中性粒细胞减少及脱发的副作用较少 尤其适合于那些在治疗期间想维持日常活动的患者脑转移患者继续使用赫赛汀可能延长生存Median OS (months)Study+ Herceptin HerceptinKirsch et al. 2005 (n=47, MBC)269Church et al. 2006 (n=22, MBC)123Lower et al. 2003 (n=80, MBC)5323*Lichinitser et al. 2007 (n=15, adjuvant

19、 setting)6120Bartsch et al. 2007 (n=53, MBC)219 and 3Pinder et al. 2007 (n=292)33.529.4David Miles : SABCS 2007拉帕替尼 Lapatinib是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,可以同时作用于EGFR与HER2。 2007年3月由美国FDA批准上市 目前临床适应症：赫赛汀治疗失败的晚期HER2阳性乳腺癌，可联合卡培他滨使用。拉帕替尼 1250 mg/d 卡培他滨（希罗达）2000mg/m2/d d1-14 q3wk NERATINIB（HKI-272） 强效的、选择性、小分子

20、EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂(erbB-1, erbB-2, erbB-4) 特异性ATP结合位点 不可逆抑制剂: 使激酶失活，延长抑制时间 不影响表皮生长因子受体（ EGFR ）的表达 比可逆的抑制剂更为有效HKI-272的疗效：的疗效：201研究研究 A组组：曾使用过赫赛汀曾使用过赫赛汀(n = 66) B组组：未使用过赫赛汀未使用过赫赛汀(n=70)n ErbB-2+ (FISH)n 晚期 /转移性乳腺癌n 3-5线化疗n 非随机HKI-272剂量剂量 240 mg/天天ORRPFS是否用过赫赛汀ORR (%)(95% CI)中位中位PFS (周周)(95% CI)16w PFS

21、率率 (95% CI)是 (A)26%(16,39)23(16, 39)60%(46,72)否 (B)57%(44, 69) 40(31, 63)77%(65, 86)贝伐单抗Bevacizumab（Avastin） Avastin P PP P VEGF血管生成在乳腺癌发生、发展过程中的作用 促进增生向恶性的转化 促进原位瘤的生长 瘤细胞进入循环并着床 促进转移瘤生长VEGF的水平与预后差和恶性肿瘤进展有关抑制血管生成能抑制乳腺癌生长与转移乳腺癌细胞能够分泌VEGF，刺激血管内皮细胞的增殖，增加微血管的通透性贝伐单抗贝伐单抗3 mg/kg10 mg/kg20 mg/kgTotal例数 184

22、11675有效率1 (5.6%)3 (7.3%)1 (6.3%)5 (6.7%)中位缓解期 (月)3.15.68.05.6稳定超过22周 (n %)2 (11%)7 (17%)3 (19%)12 (16%)中位生存 (月)14.012.87.610.2贝伐单抗单药治疗乳腺癌的II期临床研究 462 例患者入组 卡培他滨单药治疗或者卡培他滨联合贝伐单抗贝伐单抗: 15 mg/kg 每3周.卡培他滨: 2,500 mg/m2 d1-14，每3周 联合贝伐单抗的患者获得更高的缓解率 (19.8% 和 9.1%) PFS和OS没有显著提高 (PFS: 4.9 v 4.2m；OS:15.1 v 14.5

23、 m) 贝伐单抗并不增加卡培他滨相关的毒性，也没有出现SAE 贝伐单抗相关的AE：高血压 (17.9%v0.5%)蛋白尿 (22.3%v7.4%)血栓形成 (7.4%v5.6%) 贝伐单抗 + 卡培他滨：III期临床 随机分组 紫杉醇+ 贝伐单抗紫杉醇28天周期:紫杉醇 90 mg/m2 d1, 8，15贝伐单抗 10 mg/kg d1，15Miller. ASCO 2005紫杉醇贝伐单抗一线治疗乳腺癌随机III期临床试验：E2100E2100的初步结果紫杉醇贝伐单抗紫杉醇G3G4G3G4高血压高血压13%0.3%00血栓形成血栓形成 1.2%00.3%0.9%出血出血0.6%0.3%00神经

24、毒性神经毒性19.9%0.6%13.6%0.6%客观缓解率客观缓解率28.2%14.2%无进展生存无进展生存10.97 月6.11 月0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0010203040月总生存率紫杉醇 + 贝伐单抗. 紫杉醇 HR = 0.674 (0.495-0.917)Log Rank Test p = 0.01Miller. ASCO 2005E2100的总生存分析RIBBON-1: 对HER-2阴性的MBC，一线采用化疗 AVASTIN的III期临床试验 Xeloda (1,000mg/m2 b.i.d. x 14d) 含蒽环类的化疗方案 (AC, E

25、C, FAC, FEC) 紫杉类 (docetaxel 或白蛋白包裹的 paclitaxel) 安慰剂或 Avastin (15mg/kg q3w) 主要研究终点: PFSRobert N, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1005)研究者研究者选择选择方案方案Xeloda,taxane,oranthracycline未治未治疗疗的的 MBC (N=1,237)分分层层:无病无病间间期期 辅辅助化助化疗疗 转转移灶数移灶数 Xeloda, T 或或 蒽蒽环环二二线线化化疗疗+Avastin治治疗疗至至疾病疾病进进展展RANDOMISE

26、 2:1Xeloda + Avastin (n=415)Xeloda + placebo (n=207)T/anthra + Avastin (n=409)T/anthra + placebo (n=206)一线 Avastin 联合 Xeloda 显著改善 PFSPlacebo+ Xeloda (n=206)*Avastin15mg/kg q3w+ Xeloda (n=409)*研究者评定 中位5.78.6 HR (95% CI)0.69 (0.560.84)p=0.0002IRC评定 M中位6.29.8 HR (95% CI)0.68 (0.540.86)p=0.0011PFS estim

27、ate1.00.80.60.4 0.200612182430Months5.78.6*意向治疗人群意向治疗人群(ITT)Robert N, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1005)一线 Avastin 联合 Xeloda 显著增加ORR*Includes ONLY patients with measurable disease at baselineORR* (%)35.423.6Robert N, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1005)p=0.0097Measura

28、bledisease, n (%) 161 (78.2) 325 (79.5)完全完全缓缓解解部分部分缓缓解解0.6%2.2%一线 Avastin 联合化疗: 生存时间XelodaT/anthraPlacebo (n=206)Avastin (n=409)Placebo (n=207)Avastin (n=415)死亡, %35303534总生存, 月中位21.229.023.825.2HR (95% CI)0.85 (0.631.14)1.03 (0.771.38)p value (log rank)0.270.831年生存率, %74818381p value (log rank)0.07

29、60.44二线接受Avastin治疗比例, %69525550Robert N, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1005)索拉非尼 是一种口服的抗增殖和抑制血管生成的多激酶抑制剂，作用VEGFR-1,2,3, PDGFR-b, RAF, KIT, FLT-3 已经被批准用于肾癌和肝癌的治疗 有数据表明，索拉非尼联合治疗乳腺癌的化疗药物(如卡培他滨)是安全的1. Schneider BP. et al. JCO. 2005, 23:1782-1790; 2. Awada A, et al. Eur J Cancer. 2008; 4(

30、suppl 12):33; 多激酶抑制剂：酪氨酸激酶受体多激酶抑制剂：酪氨酸激酶受体VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和和 c-KIT 丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶C-Raf (Raf-1)和和B-Raf1 Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004; 64:7099-7109.同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成索拉非尼索拉非尼-Raf/MEK/ERK信号通路的信号通路的多靶点多激酶抑制剂多靶点多激酶抑制剂索拉非尼联合卡培他滨治疗晚期乳索拉非尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的腺癌的II期随机双盲

31、安慰剂对照临床期随机双盲安慰剂对照临床研究研究索拉非尼索拉非尼400 mg bid 卡培他滨卡培他滨1000mg bid14天天/21天（天（N=115）纳入标准纳入标准n局部进展或转移性局部进展或转移性乳腺癌乳腺癌nHER-2阴性阴性n2次既往化疗次既往化疗n排除脑转移病人排除脑转移病人主要终点主要终点nPFS次要终点次要终点nOSnTTPnORRSOLTI-0701安慰剂安慰剂卡培他滨卡培他滨1000mg bid14天天/21天（天（N=114）N=220Abstract 3LBA, Presedential session III, ESMO 2009病人入组标准和评价主要入组标准18岁

32、HER-2 阴性乳腺癌局部晚期或转移性乳腺癌之前接受1个化疗方案允许之前接受过激素治疗和放疗ECOG 0-1无脑转移疗效评价前24周每6周评价一次，之后每9周评价一次病人基线特征索拉非尼索拉非尼+卡培他滨（卡培他滨（N=115）安慰剂安慰剂+卡培他滨（卡培他滨（N=115）平均年龄（范围）年平均年龄（范围）年55.1（2979）55.4（3080）一线一线 n(%)50（43）62（54）二线二线 n(%)65（57）51（45）国家国家 n(%) 法国法国19（17）18（16） 西班牙西班牙37（32）43（38） 巴西巴西59（51）53（46）ECOG n(%) 079（69）77（6

33、8） 134（30）34（30）AJCC 分期分期 n(%) IIIb/IIIc11（10）9（8） IV114（90）104（91）转移部位转移部位 n(%) 非内脏非内脏28（24）30（26） 内脏内脏87（76）84（74）激素受体状态激素受体状态 n(%) ER+ or PR+89（77）78（68） ER-/PR-20（17）33（29）SOLTI-0701: 既往治疗希罗达 + 安慰剂 (n=114)希罗达 + 索拉菲尼(n=115)既往化疗 (无转移), n (%) 89 (78)93 (81)紫杉类41 (46)36 (39)蒽环类80 (90)80 (86)既往化疗 (转移), n (%)51 (45)65 (57)紫杉类28 (55)40 (62) 蒽环类28 (55)31 (48)Baselga J,