大三上免疫学19肿瘤免疫

1、疫Tumor ImmunologyNanjing University肿瘤免前言z肿瘤免疫学(tumor immunology)是研究肿瘤的免疫原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤的免疫机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。肿瘤是一种细胞的异常增生，并由部位向它处侵润z转移，要害和引起衰竭，最后导致。Nanjing University第一节肿瘤抗原肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原的证据？1、20世纪50年代，证明了肿瘤特异性抗原的存在。随后，证明用肿瘤抗原诱导的机体免疫应答具有抗肿瘤作用。2、20世纪60年代后，体外实验证明，肿瘤患者的淋巴细胞、巨噬细胞和细

2、胞毒性抗体等均具有抗肿瘤效应。3、20世纪70年代，单克隆抗体的问世，推动了肿瘤免疫诊断技术和肿瘤免疫治疗的发展。4、20世纪80年代，生物学和免疫学的发展，对肿瘤抗原的性质、MHC在肿瘤抗原识别和提呈中的作用、T细胞的活化和机制等机体肿瘤免疫应答有了更深的了解，5、20世纪90年代，人类肿瘤抗原了工程型细胞因子和抗体。克隆的。Nanjing University一、概念l 肿瘤抗原是指细胞的抗原物质的总称。过程中出现的新抗原及过度表达l 肿瘤细胞由正常细胞变异而来，一般仍保持其原来细胞的抗原性，但在细胞总称为新生抗原。过程中可出现肿瘤抗原，后者l 肿瘤抗原能诱导机体的细胞免疫和体液免疫，也能

3、应用于肿瘤的免疫学诊断和靶向治疗。Nanjing University二、肿瘤抗原产生的机制l 1、细胞l 2、糖基化等l 3、正常过程中了新的蛋白质；导致异常的细胞蛋白的特殊降解产物；的结构发生改变；l 4、隐蔽的自身抗原的；l 5、多种膜蛋白的异常聚体；l 6、胚胎抗原或分化抗原的异常表达；l 7、某些蛋白的翻译后修饰。Nanjing University三、根据肿瘤抗原特异性分类l 肿瘤特异抗原(tumor-specific antigen, TSA)l 肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen, TAA)Nanjing University（一）肿瘤特异抗原l 肿

4、瘤特异抗原(TSA)：指仅存在于某些肿瘤细胞表面，而不存在于相应正常细胞或其它肿瘤细胞表面的抗原。可存在于不同同一组织类型的肿瘤中，也可为不同组织学类型的肿瘤所共有。Nanjing University肿瘤特异性抗原存在的证实z20世纪50年代，通过同系动物抑制排斥试验证实肿瘤特异性抗原的存在。z甲基胆蒽（MCA)。z这种通过动物肿瘤抑制排斥反应二证实的肿瘤特异性抗原也称肿瘤特异性抑制抗原或肿瘤排斥抗原。Nanjing UniversityTSA主要诱导T细胞免疫l 免疫小鼠的抗肿瘤能力可通过Tc细胞过继给同系小鼠。l 证明TSA诱导的主要是T细胞免疫，并能被所诱导产生的特异性Tc所识别。l

5、肿瘤特异性抗原激发机体的抗肿瘤免疫应答具有MHC限制性。Nanjing UniversityNanjing University（二）肿瘤相关抗原l 肿瘤相关抗原(TAA)：指既存在于肿瘤组织或细胞，也存在于正常组织或细胞的抗原物质，只是它们在肿瘤细胞的表达量远远超过正常细胞，但仅表现为量的变化而无严格的肿瘤特异性，也称为共同肿瘤抗原。l 胚胎抗原和分化抗原均属此类。Nanjing University胚胎抗原l 胚胎抗原是一类正常情况下表达在胚胎组织而不表达在成熟组织上的蛋白。甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、胚胎性硫糖蛋白抗原(FSA)等均属此类。l 分化抗原存在于正常细胞表面，它们

6、为特定组织类型以及该组织正常分化的特定阶段所特有，又称组织特异性抗原。Nanjing University四、根据诱发肿瘤的分类l 1、化学或物理因素诱发的肿瘤抗原：特点是特异性高而抗原性较弱，常表现出明显的独特性。诱发的肿瘤抗原在l 2、诱发的肿瘤抗原：同一种不同动物、不同组织是相同的，且具有较强抗原性。由于此类抗原是由此又称为编码又不同于肿瘤相关抗原。本身的抗l 3、自发肿瘤抗原：一些无明确诱发因素的肿瘤。大多数人类肿瘤属于这一类。免疫原性极弱，一些具有明显的特异性，另一些具有共同抗原。Nanjing UniversityNanjing UniversitySV40诱发的肿瘤抗原试验第二节

7、机体抗肿瘤免疫机制l 机体的免疫系统可能通过多种途径参与抗肿瘤的免疫效应。l 机体抗肿瘤免疫效应包括体液免疫和细胞免疫。抗肿瘤免疫效应主 要由细胞免疫介导，参与的细胞主要包括T细胞、 NK细胞、巨噬细胞等。l 抗体介导的体液免疫不是抗肿瘤的重要成分，仅在某些情况下起协 同作用，有时甚至能促进肿瘤的生长。l 对肿瘤免疫原性不同的肿瘤，免疫效应机制也全相同。对免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答重要，而对免疫原性弱的肿瘤，非特异性免疫应答重要。Nanjing Universityl 机体抗肿瘤免疫效应包括体液免疫和细胞免疫。抗肿瘤 免疫效应主要由细胞免疫介导，参与的细胞主要包括T细胞、 NK细胞、巨噬

8、细胞等。l 抗体介导的体液免疫不是抗肿瘤的重要成分，仅在某些 情况下起协同作用，有时甚至能促进肿瘤的生长。l 对肿瘤免疫原性不同的肿瘤，免疫效应机制也全相同。对免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答重要，而对免疫原性弱的肿瘤，非特异性免疫应答重要。Nanjing University一、体液免疫不是抗肿瘤免疫应答的主要因素体液免疫在肿瘤免疫具有双重作用，即抗肿瘤和利于肿瘤生长。zl （一）激活补体系统，溶解肿瘤细胞；l （二）ADCC，使肿瘤细胞溶解；l （三）抗体的调理作用，增强吞噬细胞吞噬肿瘤细胞的能力；l （四）抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体，一些肿瘤细胞的生物学 行为；l （五）抗体干扰肿瘤细

9、胞的粘附特性，使肿瘤细胞的粘附特异性改变或丧失，有助于肿瘤细胞的生长和转移。Nanjing UniversityNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing University二、细胞免疫在抗肿瘤的免疫应答中占主导地位l T细胞介导的免疫应答在具有较强免疫原性肿瘤细胞的生长起很重要的作用，并受MHC限制。l NKT细胞对多种肿瘤细胞系和自体肿瘤组织均有明 显的细胞毒活性。l NK细胞主要借助ADCC效应发挥特异性抗肿瘤作用。l 巨噬细胞在抗肿瘤病中不仅作为递呈抗原的APC，而且也参与肿瘤的效应细胞。Nanjing UniversityT细胞在抗肿瘤免

10、疫应答的机制l CD8+Tc是体内数量最多的Tc亚群，也是最主要的效应细胞。l CD4+Th细胞在肿瘤免疫中能对CD8+T细胞和B细胞起重要的辅助作 用，从而发挥抗肿瘤效应。Nanjing UniversityNanjing UniversityT细胞肿瘤细胞是非MHC限制的l T细胞由链和链组成TCR胞，少数为CD8+T细胞。，多属CD4-CD8-T细l T细胞可能是肿瘤免疫监视作用的一道防线。通过穿孔素/颗粒酶途径和Fas/FasL途径非特异性肿瘤细胞。l T细胞还可表达NK细胞抑制性受体，调控其对肿瘤细胞的活性，溶解MHC-I类的靶细胞。Nanjing UniversityNKT细胞对肿

11、瘤有明显的细胞毒活性l NKT细胞具有区别于常见T淋巴细胞MHC限制性的CD1限制性。l CD1属于非MHC编码的MHC-I类样蛋白。Nanjing UniversityNK细胞主要借助ADCC效应抗肿瘤l 未活化的NK可某些肿瘤，但窄。瘤谱非常l NK细胞被IL-2、IFN-等细胞因子活化后，其瘤谱和高。效率大幅提l NK细胞的活性收活化性和抑制性受体调节。Nanjing University巨噬细胞在抗肿瘤中具有双重作用l 巨噬细胞具有抗原提出功能，参与调节特异性T细胞免疫。l 活化后的巨噬细胞产生非特异性l 巨噬细胞也可通过ADCC效应因子靶细胞。和抑制肿瘤。Nanjing Univer

12、sity第三节肿瘤的免疫逃逸机制l 正常机体每天有许多细胞可能发生突变，但并不发生肿瘤。l 免疫监视学说认为，机体免疫系统通过细胞免疫机制能识别并特异地突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。l 但肿瘤能逃逸免疫系统的监视。Nanjing UniversityNanjing University一、免疫选择和抗原调变l 免疫选择（immunoselection)使免疫原性相对较弱的肿瘤能逃脱免疫相同的 监视而选择性地增殖。l 抗原调变(antigenic modulation)使免疫系统不能识别免疫应答中减弱或消失的肿瘤细胞表面抗生immunosubversion的现象。Nanjing

13、University二、肿瘤细胞表面抗原封闭或覆盖z肿瘤细胞表面抗原被某些物质覆盖的现象测绘女抗原覆盖。如肿瘤细胞高水平粘多糖，覆盖肿瘤抗原而干扰免疫效应对肿瘤细胞的识别与z血清中的封闭。封闭肿瘤细胞表面的抗原表位或效应细胞的抗原识别受体。封闭因子的本质可能封闭抗体、抗原性抗原或抗原抗体复合物。Nanjing University三、肿瘤细胞漏逸l 机体的免疫系统无足够的能力清除大量快速生长的肿瘤细胞，使肿瘤细胞漏逸(sneaking through)。l 少量肿瘤细胞反而可刺激肿瘤不断生长引起免疫刺激(immunostimulation)。Nanjing University四、肿瘤细胞表面

14、表达的改变z如MHC肿瘤细胞表面、共刺激表达的改变使Tc不能识别肿瘤细胞表面抗原而逃避机体免疫系统的。Nanjing University五、肿瘤细胞产生免疫抑制性细胞因子z肿瘤细胞产生免疫抑制性细胞因子，如TGF-b、IL-10；zTGF-b免疫抑制作用、 TGF-b的促新生生成作用。Nanjing University六、肿瘤细胞Fas和FasL表达异常l 肿瘤细胞的信号转导细胞等淋巴细胞凋亡。如Fas和FasL表达异常，导致TNanjing University七、T细胞信号转导缺陷l 肿瘤患者CD3的链常常表达下降，且信号转导过程中涉及到的P56LCK和p59fyn等的出现异常，导致T

15、细胞活化坏。，信号转导缺陷的T细胞也容易被破Nanjing University第四节肿瘤免疫诊断l 由于单克隆抗体技术的发展，结合放射免疫测定（ridioimmunoassay，RIA）酶免疫测定（enzyme immunoassay）免疫荧光测定（Immunofluorescenceassay，IFA），肿瘤的免疫诊断被广泛检测肿瘤的靶抗原五花八门，可以是细胞的分化表型（淋巴瘤，白血病的分期），抗体的独特型表位（B细胞肿瘤），胚胎性抗原（CEA消化道肿瘤、AFP肝癌），各种肿瘤相关性抗原（c-erbB-2/P185、癌，MUC-I），细胞的正常产物（PSA癌，P53多种癌）。l 然而，绝大

16、多数的测定是作为肿瘤辅助诊断，较大，极少作为肿瘤的早期诊断。肿瘤的转归、复发意义Nanjing University一、TAAs是肿瘤诊断和监测的很好标志物Nanjing UniversityNanjing University二、检测肿瘤抗原l 这是目前最常用的肿瘤免疫学诊断法，可检测血清体液中抗原，也可检测组织细胞表面抗原。如性肝细胞性肝癌AFPCEAzz直肠结肠癌、胰等Nanjing University三、检测肿瘤抗体z例如在黑色素瘤、鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤等肿瘤患者的血清中检测出相应抗体，且抗体水平的变化与病情的发展和恢复有关。Nanjing University四、肿瘤的放射

17、免疫显像诊断将放射性核素如I131与抗肿瘤单抗结合后，从静脉注入体内或腔内注射均可将放射性核素导向肿瘤的所在部位，用照相机可以显示清晰的肿瘤影像。Nanjing UniversityNanjing University特异性的肿瘤细胞, 纯化或重组的肿瘤抗原非特异卡介苗,短状杆菌, 左旋咪唑等.性非特异性LAK 细胞, 细胞因子特异性抗体单独或与其他试剂结合, 激活的T淋巴细胞免疫治疗主动免疫治疗第五节 肿瘤的免疫治疗一、主动免疫治疗肿瘤l 给机体输入具有免疫原性的瘤苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法。l 瘤苗种类很多如肿瘤细胞、树突状细胞肿瘤、肿瘤相关抗原肽、转。、核酸、抗独

18、特型抗体Nanjing University免疫前后肿瘤微环境的变化肿瘤可能通过多种途径逃避免疫监视免疫后，肿瘤微环境发生变化Nanjing University二、免疫治疗以抗体为基础l 肿瘤的免疫治疗是指给机体输注外源的免疫效应细胞或效应，由这些外源性效应物质在机体内发挥治疗肿瘤作用。目前主要有以下两大类（一）抗肿瘤导向治疗利用高度特异性的单克隆抗体为载体，将细胞毒性的zz带到肿瘤病灶处，可特异地（二）过继免疫疗法肿瘤细胞。z取对肿瘤有免疫力的供者淋巴细胞转输给肿瘤患者，或取患者 自身的免疫细胞在体外活化、增殖后，再转输入患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。Nanjing University（一）肿瘤的导向治疗l 目前根据所用的的性质不同分为：l 1、放射免疫治疗（radioimmunotherapy），将高能放射性 核素与单克隆抗体连接，可将放射性核素带至瘤灶杀死肿瘤细胞。l 2、抗体导向化学疗法（antibody-mediat