高靶向载体给药系统的的分类及其设计原理

1、高靶向载体给药系统的的分类及其设计原理葛蔓，全东琴（军事医学科学院 ,毒物药物研究所 ,北京 ,100850）摘要：目的 ：综述近年来靶向给药系统的分类及设计原理。 方法 ：查阅了近几年文献，从不 同方面阐述靶向制剂的发展。 结论 ：靶向制剂主要是一种载体制剂， 这种载体多采用超微粒 物由于体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位。 TDDS分类目前也有几种不同角度： 按载体的形态和类型； 按给药途径的不同； 按靶向部位的不同； 按靶向源动力不同； 按靶向性机理不同等。 随着靶向给药系统研究的深入， 新的靶向给药途 径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决

2、关键词 ：靶向给药，分类，特性，设计原理常规剂型的药物经静脉、 口服或局部注射后， 药物分布于全身， 真正到达治疗靶区的药 物量仅为给药量的小部分， 而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用， 还会带来毒副作 用因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向， 其中靶向给药系统 （Targeted drug delivery system， TDDS） 的研究已经成为药剂学研究热点。 TDDS 指一类能使药物浓集 定位于病变组织、 器官、 细胞或细胞内的新型给药系统 药物通过局部或全身血液循环而浓 集定位于靶组织、 靶器官、 靶细胞的给药系统。 靶向制剂最初指狭义的抗癌制剂， 随着研究

3、的逐步深入， 研究领域不断拓宽， 从给药的途径、 靶向的专一性及特效性方面均有突破性的 进展， 靶向制剂发展成指一切具有靶向性的制剂。 靶向制剂具有疗效高、 药物用量少 毒副 作用小等优点理想的 TDDS 应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既 可提高疗效，又可降低药物的毒副作用 TDDS 要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞 内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效成功的 TDDS 应 具备 3 个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下特点：靶向性：药物集中于靶区； 减少用药剂量； 提高疗效； 减少药物的毒副

4、作用。 靶向给药系统按靶向机理可分为生 物物理靶向制剂、 生物化学靶向制剂、 生物免疫靶向制剂及双重、多重靶向制剂； 按制剂类 型可分类微球、 复合型乳剂及脂质体等； 按靶区可分为肝靶向制剂、 肺靶向制剂、 淋巴靶向 制剂、 骨髓靶向制剂、 结肠靶向制剂等， 按给药途径可分为口服靶向制剂、 注射给药靶向制 剂、经皮给药靶向制剂及植入靶向制剂。1、分类 新的工艺、设备、优秀的载体物质、辅料的诞生及应用，使靶向制剂得以迅速发展，传 统的归类方式已无法清晰地分别这些新东西。 TDDS 分类目前也有几种不同角度： （ 1）按载 体的形态和类型可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、包合物、单克隆抗体偶联物等；

5、（2）按给药途径的不同可分为口腔给药系统、 直肠给药系统、 结肠给药系统、 鼻腔给药系统、 皮肤 给药系统及眼用给药系统等； （3）按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等；（4）按靶向源动力可以分为主动靶向制剂（ TDDS 主动寻找靶区） 、被动靶向制剂（ TDDS 被动 地被选择摄取到靶区） 、前体靶向药物。被动靶向制剂是目前研究较多也是最主要的一类靶 向制剂 。其中 最引人 注目 的是脂 质体（ liposome ）、毫 微胶囊 （ nanocapules ）、 毫微粒（nanoparticles）、和微球制剂（miro-spheres ）。（ 5）按靶向性机理可以分为生物物理靶向

6、制 剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制剂和双重、多重靶向制剂等几类。1.1 按载体形态和类型分类1.1.1 脂质体 （1iposome）脂质体作为药物载体， 具有靶向性是其最大特点。 它有天然靶向性、 隔室靶向性、 物理 靶向性和配体专一靶向性 5 大类型。近年来，国外有人研制出更新类型的脂质体 - 空间稳定 脂质体。 它是表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的类脂衍生物。 其特点是在血液循环中 存在时间更长，故又被称为长循环脂质体。这些 S-liposome 由于含有亲水基团而能有效地 阻止血液中许多不同组分特别是调理素与其结合，从而降低与单核吞噬细胞系统的亲和力， 可在循环系统中稳定存在并

7、使半衰期延长， 增加肿瘤组织对它的摄取。 还由于癌增长部位及 感染、炎症部位病变引起毛细血管的通透性增加，含有药物的 S-liposome 能增加药物在这 些部位的聚集量； 又由于脂质体药物的缓释直接作用于病变部位， 增强了治疗效果。 此种增 加药物的治疗指数的机制称为“被动靶向” 。 S-liposome 的被动靶向作用已在许多动物模型 上进行了研究。 如小鼠结肠癌、 乳腺癌、 淋巴癌以及人类癌症模型等， 并验证了其体内靶向 作用。如有人用实验表明，阿霉素的 S-liposome 比游离阿霉素静注后在肿瘤组织中的药物 浓度增加了 4-16 倍。又如，由于人体免疫缺乏病毒引起的卡巴氏瘤，其癌变

8、部位的血管通 透性显著增加， S-liposome 可将高于正常皮肤 5-11 倍的阿霉素输送到 KS 部位， 其总体有效 率高于 80%，而且降低阿霉素的心毒性等毒副作用。另外，近年来日益受到各国药剂学家 瞩目的是阳性脂质体， 它是由一种中性磷脂和一种或多种阳性成分组成的。 其中， 中性磷脂 起到稳定双层膜和降低阳性成分毒性的作用， 同时提供阳性脂质的细胞渗透功能， 如胆固醇、 磷脂酰胆碱、 磷脂酰乙醇胺以及二油酰磷脂酰乙醇胺等。 而阳性成分则是具有不同化学结构 的两性分子，多为双链季胺盐表面活性剂，为整个脂质体提供正电荷。正是由于这种性质， 它可作为荷负电物质的传递载体， 特别适用于蛋白质

9、、 多肽、 寡核苷酸类物质、 脱氧核糖核 酸、核糖核酸等。如可以用其介导基因转染，使阳性脂质体与 DNA 形成复合物，介导与细 胞的作用，并将 DNA 释放到细胞中，实现基因转染，所以在基因治疗方面有独特应用。脂质体 （1iposome） 制剂是把药物包裹在双分子脂质膜中，此种磷脂膜与生物膜类似，成 为药物的载体。它与细胞膜的亲和力强，使癌细胞摄取增多，提高疗效，增加耐受性。使抗 癌药物具有一定的靶向性。 因双分子磷脂膜具有亲脂基团及亲水基团， 可分别包裹脂溶性药 物及水溶性药物。 脂质体还可作抗寄生虫药载体， 酶的载体， 激素载体， 以及抗生素载体等。 包括温度一敏感脂质体：选用磷脂类的液晶

10、转变温度 （Liquid crystalline phase transition temperature, Tc）高于正常体温几度（如42C）。在血循环正常体温条件下，脂质体稳定无释药。在肿瘤部位以物理方法 （体内深部局部升温可采用微波，射电波及超声波的能量）提高温度，使局部温度接近 Tc，脂质体中药物在短期内大量释出。以及pH敏感的脂质体：病变组织中（肿瘤、转移灶、炎症、感染）、pH较正常组织低、以pKa在45的磷脂质组成脂质体膜。 脂质体由胞饮进入细胞内,首先溶酶体酶释放,脂质体膜降解而释药。pH 敏感脂质体可绕过溶酶体的作用而直接释药。1.1.2 毫微粒（ nanoparticles）

11、毫微粒亦属微粒制剂,粒径范围为（ 10-1000nm ）的形似胶态分子缔合物,分散于水中 带有乳光。 毫微粒优于其它微粒制剂之处在于所用材料便于进一步表面修饰,以达到主动靶向目的； 成品稳定性好便于加工灭菌, 可制成缓释长效的各种剂型如片剂、 胶囊剂、 栓剂等； 可以经不同途径到达体内, 对所载药品有更好的保护作用。 毫微粒的包封材料多种多样, 主 要有明胶、白蛋白、聚乳酸、聚氰基丙烯酸烷烃酯等,目前有报道用海藻类物质为材料的。毫微粒制剂的靶向给药用聚苯乙烯制成的毫微粒制剂,毫微粒的芯子内包裹磁粉（Fe。01），如聚戊二醛（MTX），白蛋白（阿霉素）.PIBCA（dactinomycin，放线

12、菌素）及PMMA（吲哚 美辛），动物试验以3000 gauss的磁铁可有效地靶向给药，浓度增高8倍。对病人用强磁铁 导向肿瘤部位， 尤其多次给药是很困难的。 疏水性毫微粒制剂在血循环中消除迅速， 而亲水 性毫微粒制剂则存在较长时间， 若表面以抗体连接， 可增加特异性部位的释药。 若能对肿瘤 进行靶向给药， 将可避免转移。 靶向给药不仅靶向某一器官， 而且应靶向病变组织， 如抗肿 瘤药治疗肝癌， 不应仅使肝内药物浓度高， 亦应该使肝癌细胞中浓度集中， 而正常肝细胞中 浓度不高。许多尝试使载药毫微粒表面接上抗体，使毫微粒靶向肿瘤部位。1.1.3 微球剂 (microspheres)微球剂是一种适宜

13、的高分子材料制成的凝胶微球， 一般几微米到几百微米， 其中含有药 物。抗癌药物制成微球剂后能改善在体内的吸收、分布，由于这种微球对癌细胞有亲和力， 故能浓集于癌细胞周围， 特别对淋巴系统具有指向性， 可以避免被网状内皮系统的巨噬细胞 吞噬。近年来，研究较多的磁性微球是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。 用于体内后， 利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中， 主要用作抗癌药物 载体。动物实验及临床观察证明， 磁场具有确切的抑制癌细胞生长作用， 可使患者肿瘤缩小， 自觉症状改善等。 这种磁性载体由磁性材料和具有一定通透性但又不溶于水的骨架材料所组 成，用体外磁场将其固定于

14、肿瘤部位， 释放药物， 杀伤肿瘤细胞。 这样既可避免伤害正常细 胞，又可减少用药剂量，减轻药物毒副作用，加速和提高治疗效果，显示特有的优越性。此 制剂还可运载放射性物质进行局部照射， 进行局部定位造影， 还可以用它阻塞肿瘤血管， 使 其坏死。通常用的铁磁性物质有磁铁矿羰基铁、正铁酸盐、铁镍合金、铁铝合金、 r- 三氧化 二铁、氧化钴、三氧化二锰、 BaFe12019 及 RCOMnP 等。这些物质都具有较高的磁导率。 注射用的磁性微球是由铁磁性物质的超微粒子和骨架 (高分子聚合物) 物质组成， 作为抗肿 瘤药物的载体。 用人血清蛋白将柔红霉素盐酸盐与巯基嘌呤包成带磁性的微球， 制成了一种 新型

15、的药物载体制剂， 称为磁性微球。 试用于治疗胃肠道肿瘤， 服用这种制剂后， 在体外适 当部位用一适当强度磁铁吸引， 将磁微球引导到体内特定的靶区， 使达到需要的浓度。 这种 载体可减少用药剂量， 因为药物随着载体被吸收在靶区周围， 使靶区很快达到治疗所需的浓 度，在其它部位分布量的相应的减少，因此可降低用药剂量，加速产生药效，提高疗效；其 次口服后药物极大部分在局部作用， 相对地减少了药物对人体正常组织的副作用， 特别降低 对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害。1.2 按靶向源动力分类1.2.1 被动靶向制剂一般的微粒给药系统具有被动靶向的性能。微粒给药系统包括脂质体(1iposome ， LS

16、)、纳米粒(nanoparticles , NP)或纳 米囊(nanocape, NC)、微球(microspheres , MS)或微囊 (microcapsule , MC)以及细胞和乳剂等药物载体。所用材料包括脂质(如LS，脂蛋白，乳糜微粒，脂肪乳剂)、蛋白质(自蛋白，明胶，胶原)、碳水化台物 (右旋糖酐和淀粉 )、各种高分子化合物和细胞 (红细胞，逆转录病毒 )等。微粒给药系统实现被动靶向的机制在于：体内的网状内皮系统(REs，包括肝、脾、肺和骨髓等组织 )具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒作为异物而摄取，较大的微粒由于 不能滤过毛细血管床，而被机械截留于某些部位。例如，0 I3

17、tan的微粒可被动靶向肝脏和脾脏为主的 RES， 7-30 m 的微粒可被动靶向肺部，而小于 50 nm 的微粒可靶向骨髓。微 粒给药系统的靶向性可通过控制颗粒的大小、 控制表面电荷、 选择不同表面化学性能的载体 材料等来实现。 LS 除具有被动靶向性外，可提高药物稳定性，降低毒性，提高生物利用度， 延长作用时间。由于 LS 结构与细胞膜相似， LS 可经内吞、融合、吸附等方式，跨过细胞 膜将药物导入细胞内。作为药物载体， Ls 的最大特点在于生物相容性好，毒性低。 NP 或 NC 也是靶向给药系统的重要载体之一，两者在载药机制和容量方面有所不同除具有LS 的一般优势之外， 在提高药物稳定性和

18、缓释性能方面可能更为突出。 但最大的特点是载体稳定 性好，制法简便，可大规模制备。 MS 或 MC 由于粒度较大，其靶目标有所区别，载药量可 以较大，而且可能实现较长时间的缓慢释药。1.2.2 主动靶向制剂主动靶向制剂是指用修饰的药物载体作为导弹，将药物定向的运送的靶区浓集发挥药 效。(1) 载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒 微粒给药系统具有被动靶向的性能 有机药物经微粒 化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、 分散性和吸收性， 改变其体内分布 微粒给药系统 包括脂质体(IS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等微粒靶 向于各器官的机制在于网状

19、内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒(0.13 0 m)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(730 m)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部； 而小于 50 nm 的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓。 微粒给药系统的靶向性可 通过控制颗粒的大小、控制表面电荷、选择不同表面化学性能的载体材料等来实现。(2) 受体介导的靶向给药体内某些器官和组织中， 存在一些特殊的受体 能选择性地识别具特异性的配体， 因此， 利用受体与配体的专一性结合 将药物与配体共价结合， 制成共轭物， 就可将药物导向特定 的靶组织。利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统受体靶向药物载体改

20、为可溶性大分子， 如天然的蛋白质 或化学合成的聚合物。 蛋白质 及聚合物易于被胞饮， 使药物进入所靶向的细胞内。 具有疏水属性的基团更可促进胞饮， 这 是非特异性吸附胞饮。 特异性吸附胞饮， 由受体传递的胞饮， 如肝实质细胞上受体， 对糖蛋 白上具有终末半乳糖残基或 6 磷酸甘露醇分子 可大大加速肝细胞对此种大分子的胞饮。 靶 向性效果很大程度上取决于抗原与抗体配基的属性。 抗体导向肿瘤细胞的靶向给药， 是一个 十分复杂的问题。 试管内试验很成功， 而体内试验的结果尚不理想。 通过特异性胞饮， 可增 加抗癌药的局部浓度。 大分子载体在体内易于积累， 它不能被排出是它的最大缺点。 给药的 靶向性

21、， 尚可分正性及负性。 负性是结合载体后， 可选择性地减轻某一不良反应。 如阿霉素 白蛋白结合后，对心脏毒性明显地低于游离药物。(3) 抗体介导的靶向给药抗体介导是利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的组织或器官。化学免疫结 合物在形式上有药物抗体结合物和药物载体 (in LS， NP) 抗体结合物。mAb 是药物良好的靶向性载体，将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、 磁性载体等 )或药物具有自身抗体 (如红细胞 )或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用(4) 制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部

22、位释放， 达到靶向给药的目的 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分 但由于血一脑屏障(blood brain barri er, BBB)的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB 含一 0H, NH，一 COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、 环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入 CNS 后，其亲脂性基团通过生物转化而释 放出活性药物。(5) 传递系统化学传递系统(chemical delivery system , CDS)是一种输送药物透过生理屏障到达靶部 位，再经生物转化释放药物的药物传递系统.CDS通常是将含一 OH， NH， CO

23、OH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体(Q)，药物(D)与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶一二氢吡啶锚盐氧化还原脑内定向转释递药系统。1.2.3 物理化学靶向制剂利用一些特殊的物理方法也可以实现靶向给药。 例如利用体外局部磁场， 引导进入体内 的载药磁性微粒到达靶部位；或利用外加局部发热装置，使局部体温高于构成 LS 的磷脂的 相转化温度， 使 LS 从凝胶态转化为液晶态， 脂质膜的流动性增加， 脂酰链紊乱， 释药增加。 将不同的物理方法组合在一起则又是一种新思路。热敏感 Ls 和 pH 敏感 Ls 虽然可以在靶区特定的环境中释放包封的药物， 但不能定向地 向靶区运送药物而热敏磁性

24、脂质体研究成功，可以实现定向定量给药。热敏磁性 LS 是在脂 质体基础上设计制备的具有一定磁性和一定相变温度的稳定的LS。由于这种LS具有磁性,包封的药物在体外磁场的控制下可以将药物定向地运送到靶区，同时这种脂质体又是用热敏脂质材料制备的，在病灶区外加装置的作用下， LS 的脂质膜的流动性增加，可以提高肿瘤 等疾病的治疗指数和降低抗肿瘤药物的毒性。1.3 按靶向部位分类1.3.1 脑靶向给药：(1) 脑部靶向性的嵌合肽技术血脑屏障(BBB)上具有受体介导的转运系统， 能够与特异的配体结合(如胰岛素、转铁蛋 白等 )，实现内源性极性物质和大分子物质通过 BBB 的转运。通过筛选 BBB 上受体的

25、模拟 配体， 得到既能够被转运又不影响内源性配体转运的多肽， 以此作为药物载体， 具有较好的 脑部靶向性。目前已经制备了抗小鼠转铁蛋白受体(TFR)的单克隆抗体8D3，并且成功的将Abetal40转运进入脑内。(2) PEG 偶联的免疫脂质体法脂质体是球状的类脂双分子层， 具有空腔， 可以将药物分子装载与其中， 运输到靶器官 后，与质膜融合，将药物释放进入细胞。如果在脂质体表面偶联上数以千计的PEG2000 分子链， 网状内皮系统对其的摄取就会大大降低， 在血液中的驻留时间也会延长， 但是偶联了 PEG 的脂质体不能够通过 BBB 和脑细胞膜。(3) 纳米粒子技术纳米粒子是一类直径在 11 0

26、00 nm 之间的固态胶体颗粒，用于运载药物的纳米粒子， 通常是一些高聚化合物，能与药物交联吸附并携带其通过各种细胞膜，甚至BBS，但是通过的机理不是很清楚。1.3.2 肝靶向给药目前主要的肝靶向系统有主动靶向、被动靶向和物理化学靶向。1.3.3 肺靶向给药利用微球作为药物载体，使静注后微球被肺毛细血管机械性滤取而具肺靶向性。2、靶向制剂的特性2.1 靶向制剂作用特点靶向制剂最突出的特点是能将治疔药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。同时，由于药物的正常组织分布量较之传统制剂减少，药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达到高效低毒的治疗效果

27、。2.2 靶向制剂的特征靶向制剂主要是一种载体制剂， 这种载体多采用超微粒物由于体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位。微粒载体不仅能保护药物免遭破坏， 而且能将所载药品集中还送到这些部位释放而发挥疗效。0.1um-0.2um 的微粒系统很快被网状内皮系统的巨噬细胞从血液中清睬，最终达到肝枯否氏细胞浩酶体中，50nm 100nm 的 微粒系统能进人肝实质细胞中， <50 nm 的微粒能透过肝脏内皮细胞或者通过淋巴传递到达脾和骨髓。静脉注射7 nmI2um的微粒可被肺机械滤阻而摄取。>12 um的微粒可阻滞于毛细血管床，到达肝或肾和肿瘤器官中。但这种特征

28、也不是绝对的，还取于载体表面电荷、 表面疏水性和表面吸附大分子及它的配方和种类。2.3 靶向制剂的释药特点靶向制剂在体内的释药特点是区别传统制剂、 评价靶向制剂的重要指标， 也是研究的重 点和难点。 通常的手段是给动物模型注射同位素标记药物， 按设计时间处死动物， 分离动物 的各组织器官，测定同位素放射强度，推论各部分药物的吸收、分布、代谢情况，将数据用 微机模拟处理，可以得出药物的体内情况的模型。 TDDS 理想情况应该是，进人体内后大多 数迅速到达靶区， 在到达靶区前尽可能少地释放药物 到达靶区后迅速释放药物达到有效药 物浓度。同时， TDDS 释放药物应尽可能平衡而持久，在动力学上应是优

29、美的零级释放。3、设计原理3.1 肝靶向制剂设计理论 目前国内外肝靶向给药系统已成为研究的热点之一， 主要通过以下几种机制实现肝靶向的药物运输：载体传导途径如类脂乳、胆酸、脂质体微球等，尤其是内源性载体，利用其特异性、 可溶性优势包裹或携带药物进入肝组织； 含糖基的大分子化合物通过肝实质细胞 或非肝实质细胞受体的介导途径，如去唾液酸糖蛋白受体介导系统（肝实质细胞 ）、甘露糖受体介导系统（肝非实质细胞）；聚阳离子化合物在肝细胞膜上经独特的静电作用途径，如二 乙胺葡萄糖与肝细胞膜表面产生静电作用， 使肝的摄取量增加； 聚阴离子化合物通过肝非 实质细胞 （内皮细胞和 Kupfer 细胞）的清除介导途

30、径，如丁二酯脂蛋白强阴离子化合物。3.2 肺靶向制剂的设计原理肺靶向给药系统的设计可根据肺的生理结构及特点，主要通过以下几种机制来达到肺的靶向性给药。 控制粒子大小通过控制药物粒子的大小，使药物在肺被截留， 在肺泡 2-Lm的粒子不能完全到达此部位。在肺泡管 2-tm 的粒子有高度的沉积率， 6-tm 以上的粒子不能完全到达肺泡管。 酶一底物反应由于肺内存在多种酶系， 当药物用具有生物活性物质的 载体包裹后， 血液循环将其运输至肺， 被肺截留， 在肺部达到靶向治疗的作用。 巨噬细胞 的吞噬作用肺内有大量的巨噬细胞， 当药物微粒随血液循环进入肺时， 被巨噬细胞吞噬， 使 药物浓集于肺部。3.3

31、结肠靶向制剂设计理论根据结肠的生理结构及生理特点，下面把结肠靶向制剂的研究分为以下4 种类型。3.3.1 pH 依赖型释药系统人体胃肠道的 pH 逐渐升高，其中胃液 pH 为 I 一 3、小肠液 pH 为 657、结肠 pH 为 78，结肠 pH 相对较高，是 pH 依赖型结肠靶向制剂研究的生理学基础。目前， pH 依 赖结肠靶向制剂主要通过 pH 敏感材料进行包衣的方法实现， 理想的包衣材料必须在酸性胃 液中不溶解，在回肠末端中性或弱碱性条件下溶解或溶蚀。pH 依赖型结肠靶向制剂的靶向性受包衣材料溶解度、衣膜厚度及制剂在胃肠各段停留 时间的影响。pH依赖型结肠靶向制剂也存在其本身固有的缺点，

32、即不同个体胃肠道 pH、药物在胃肠道内停留时间有差异，使得该制剂具有较大的个体差异。3.3.2 时间依赖型释药系统胃的排空有很大的个体差异，但小肠的转运时间相对恒定，一般为34h,是时间依赖 型结肠靶向制剂研究的生理学基础。 时间依赖型药物一般采用包衣的方法来延缓药物的释放 时间，使药物在回肠末端释药。3.3.3 微生物酶降解释药系统结肠中存在大量的菌群， 能产生各种酶， 降解结肠中的食物或药物， 目前， 偶氮降解酶 和多糖酶已广泛用于结肠靶向酶解系统研究中。用于结肠靶向给药的多糖有壳聚糖、 果胶、葡聚糖、 直链淀粉及硫酸软骨素等， 这类多 糖受结肠微生物酶降解， 具有良好的结肠靶向性， 但是

33、这些多糖易被消化道消化液溶解， 必 须与其它化合物交联，提高其疏水性，才能顺利到达结肠。Lorenzo Lamosa 硌等用壳聚糖制成微球后，用肠溶聚合物包衣制成结肠靶向制剂，具有良好的结肠靶向性。3.3.4 压力依赖型释药系统人体胃肠道蠕动产生压力， 在胃和小肠中， 因有大量的消化液存在， 缓冲了药物所受的 压力，而在结肠中，水分被大量的吸收，肠道蠕动对药物产生直接压力，容易使药物破裂， 这是开发压力依赖型结肠靶向制剂的生理学基础。3.4 骨髓靶向制剂设计理论骨髓是人体最重要的免疫器官， 也是最大的造血器官， 因为存在骨髓一血屏障， 药物很 难达到骨髓， 因此治疗骨髓疾病的药大多疗效难以保证

34、， 另一方面， 目前大多抗肿瘤药、 抗 病毒药都具有严重的骨髓抑制不良反应， 如何研制骨髓靶向给药及保护骨髓正常生理功能是 医药工作者面临的问题。根据骨髓一血屏障的生理结构及特点以及药物的转运方式， 可以从控制粒径、 筛选载体 材料、胶体微粒表面修饰及介导主动靶向几个方面来克服骨髓一血屏障。(1) 控制药物粒径：有研究报道粒径小于 100nm 的微粒可以进入骨髓，粒径越小越容易。(2) 筛选载体材料：通过载体的筛选，制备粒径适宜的微球，有利于药物到达靶部位 .(3) 胶体微粒表面修饰：研究 表明，骨髓可选择性捕获造血干细胞维持髓内高浓度， 乳腺癌、 前列腺癌、 肾癌可选择性向 骨髓转移， 说明

35、骨髓存在表面特异的识别因子， 因此可以通过胶体微粒的表面修饰来提高微 粒在骨髓的分布。 (4) 介导主动靶向：为提高骨髓主动靶向的特异性，可利用单克隆抗体、 特定受体介导或选择能与骨髓窦内皮糖基特异结合的配体与药物或微粒制成偶联， 实现主动 靶向给药。3.5 淋巴靶向给药系统设计理论基础淋巴系统是许多疾病的发病部位， 如癌症、 艾滋病、 转移性结核、 丝虫病及某些癌症转 移的主要途径， 淋巴结是病菌和癌细胞入侵的关键之处， 淋巴转移是恶性肿瘤最常见的转移 途径， 是引起术后复发和死亡的主要因素， 全身化疗和放疗对恶性肿瘤淋巴转移灶的疗效差 或无明显作用， 由于淋巴细胞具有吞噬大分子物质和颗粒物

36、质的特性， 将抗癌药物与载体材 料通过物理化学方法制成微粒或大分子物质， 局部注射给药后， 通过淋巴引流到淋巴结转移 灶，达到对淋巴结转移灶靶向和缓释给药的目的。淋巴系统从组织问隙转移物质， 物质穿过组织间隙达到毛细淋巴管， 通过内皮细胞开放 间隙进入淋巴，缓慢地穿过 1 个或多个淋巴结 ( 部分物质被截留 )，汇入胸导管等中央区域， 最后回到血液系统。组织问隙有着丰富的毛细血管及毛细淋巴管，血流速度为淋巴流速的 500 倍，因此小分子药物难以选择性的长时间浓集于淋巴系统，大分子物质及载药微粒静脉 注射难以越过血管屏障进入淋巴系统， 但局部注射可被毛细淋巴管选择性地吸收。 因此寻找 合适载体及合适给药途径，实现毛细淋巴管选择性吸收，使药物浓集于淋巴结中缓慢释放。 药物向淋巴系统转运的途径根据给药途径不同而不同， 有以下几种机制： 药物从血液向淋 巴系统的转运静脉注射时， 药物由毛细血管进入淋巴管必须通过毛细血管壁和毛细淋巴管壁2 个屏障，毛细血管壁孔径较小，是药物透过的主要限制因素，故淋巴液中的药物浓度不会 高于血药浓度； 药物从组织间隙向淋巴系统转运肌肉、 皮下注射或器官内