线粒体与疾病

1、.线粒体与疾病线粒体与疾病.u18571857年，瑞士解剖学家及生理学家阿尔伯特年，瑞士解剖学家及生理学家阿尔伯特冯冯科立科立克在肌肉细胞中发现了颗粒状结构。克在肌肉细胞中发现了颗粒状结构。u18901890年，德国病理学家及组织学家理查德年，德国病理学家及组织学家理查德阿尔特曼将阿尔特曼将这些颗粒命名为这些颗粒命名为“原生粒原生粒”（bioblastbioblast）。）。 阿尔伯特阿尔伯特冯冯科立克科立克理查德理查德阿尔特曼阿尔特曼.u 1897年，德国科学家卡尔年，德国科学家卡尔本达因这些结构时而呈线状时本达因这些结构时而呈线状时而呈颗粒状，所以用希腊语中而呈颗粒状，所以用希腊语中“线线

2、”和和“颗粒颗粒”对应的两个对应的两个词词-“mitos”和和“chondros” -组成组成“mitochondrion”来为这种结来为这种结构命名。构命名。u1900年，美国化学家莱昂诺尔年，美国化学家莱昂诺尔米歇利斯开发出用具有还原米歇利斯开发出用具有还原性的健那绿染液为线粒体染色的方法，并推断线粒体参与某性的健那绿染液为线粒体染色的方法，并推断线粒体参与某些氧化反应。些氧化反应。.u1904年年, Friedrich Meves第一次记录了植物中的线粒体。第一次记录了植物中的线粒体。u英国生物学家大卫英国生物学家大卫基林在基林在1923年至年至1933年这十年间对线年这十年间对线粒体内

3、的氧化还原链的物质基础进行探索，辨别出反应中粒体内的氧化还原链的物质基础进行探索，辨别出反应中的电子载体的电子载体-细胞色素。细胞色素。.u1931年，奥托年，奥托.海因里希海因里希.瓦尔伯因瓦尔伯因“发现呼吸酶的性质发现呼吸酶的性质及作用方式及作用方式”被授予诺贝尔生理学或医学奖。被授予诺贝尔生理学或医学奖。u1937年，汉斯年，汉斯阿道夫阿道夫克雷布斯发现了三羧酸循环，于克雷布斯发现了三羧酸循环，于1953年获诺贝尔生理学医学奖。年获诺贝尔生理学医学奖。Otto Heinrich Warburg Hans Adolf Krebs .u1946年，阿尔伯特年，阿尔伯特克劳德推断负责呼吸链的细

4、胞色素氧化酶克劳德推断负责呼吸链的细胞色素氧化酶和呼吸链中的其他酶位于线粒体。和呼吸链中的其他酶位于线粒体。 u1967年，年，OBrien和和Kalf等在大鼠肝脏细胞的线粒体中发现核等在大鼠肝脏细胞的线粒体中发现核糖体。糖体。u1968年，年， Nass等通过电镜确认了线粒体等通过电镜确认了线粒体DNA(mtDNA)的存在。的存在。u1976年，完成酵母线粒体的遗传和物理图谱。年，完成酵母线粒体的遗传和物理图谱。 Albert Claude .线粒体一般均匀分布。但有些细胞分布有一定线粒体一般均匀分布。但有些细胞分布有一定的规律，通常分布在功能旺盛，需能较多的部位。的规律，通常分布在功能旺盛

5、，需能较多的部位。心肌细胞心肌细胞精子尾部精子尾部鞭毛髓部鞭毛髓部线粒体线粒体.塑塑. 由两层单位膜围成的封闭的囊状结构由两层单位膜围成的封闭的囊状结构.线粒体基因组线粒体基因组u每个细胞含每个细胞含2100个线粒体，每个线粒体中含有个线粒体，每个线粒体中含有210个环状个环状 DNA-mitochondrial DNA (mtDNA), 位于内膜附位于内膜附近或基质中。近或基质中。25号染色体号染色体.几种模式生物几种模式生物mtDNAmtDNA的长度的长度 生物生物 学名学名mtDNAmtDNA长度（长度（bpbp）芽殖酵母芽殖酵母Saccharomyces cerevisiaeSacch

6、aromyces cerevisiae85779 85779 裂殖酵母裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe Schizosaccharomyces pombe 1943119431拟南芥拟南芥 Arabidopsis thalianaArabidopsis thaliana366924366924水稻水稻Oryza sativaOryza sativa490520490520秀丽隐杆线虫秀丽隐杆线虫Caenorhabditis elegansCaenorhabditis elegans1379413794黑腹果蝇黑腹果蝇Drosophila melanogasterDro

7、sophila melanogaster1951719517非洲爪蟾非洲爪蟾Xenopus laevisXenopus laevis1755317553小鼠小鼠Mus musculusMus musculus16300 16300 .林恩林恩马古利斯（马古利斯（Lynn Margulis）内共生学说内共生学说.线粒体线粒体DNADNA的遗传学特点的遗传学特点v线粒体线粒体DNA能独立地复制、转能独立地复制、转录和翻译。录和翻译。v核核DNA编码了大量维持线粒体编码了大量维持线粒体结构和功能的大分子复合物以及结构和功能的大分子复合物以及大多数氧化磷酸化酶的蛋白质亚大多数氧化磷酸化酶的蛋白质亚单位

8、，所以线粒体单位，所以线粒体DNA的功能又的功能又受核受核DNA的影响。的影响。1. mtDNA具有半自主性。具有半自主性。.2. 线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同。不同。l1979年，年，Barrell 报道了人线粒体报道了人线粒体DNA所用的遗传密码。所用的遗传密码。 通用遗传密码和线粒体遗传密码的差异通用遗传密码和线粒体遗传密码的差异密码子密码子线粒体线粒体DNADNA编码编码核核DNADNA编码编码UGAUGA色氨酸色氨酸终止终止AUAAUA甲硫氨酸甲硫氨酸异亮氨酸异亮氨酸AGGAGG终止终止精氨酸精氨酸.3. mtDNA为母系遗传。为母系遗

9、传。u人类受精卵中的线粒体绝大部分来自卵母细胞。母亲人类受精卵中的线粒体绝大部分来自卵母细胞。母亲把线粒体把线粒体DNA传递给所有的子女，但是只有她的女儿们传递给所有的子女，但是只有她的女儿们将其线粒体将其线粒体DNA传给下一代。这种传递方式被称为母系传给下一代。这种传递方式被称为母系遗传。遗传。 .4. mtDNA的突变率极高。的突变率极高。 u线粒体线粒体DNA的突变率极高，约比核的突变率极高，约比核DNA高高10-20倍。倍。 线粒体线粒体DNA排列紧凑，没有内含子，任何排列紧凑，没有内含子，任何mtDNA的的突变都可能影响其基因组的重要功能；突变都可能影响其基因组的重要功能；线粒体线粒

10、体DNA缺少组蛋白的保护；缺少组蛋白的保护；线粒体线粒体DNA容易被呼吸链生成自由基氧化损伤；容易被呼吸链生成自由基氧化损伤；线粒体中没有线粒体中没有DNA损伤的修复系统；损伤的修复系统；.5. mtDNA具有阈值效应的特性具有阈值效应的特性n同质性（同质性（homoplasmy） ：在一个细胞或组织中，所有：在一个细胞或组织中，所有的线粒体都具有相同的基因组，或者全都是野生型序列，或的线粒体都具有相同的基因组，或者全都是野生型序列，或者都是携带有同样一个基因突变的序列。者都是携带有同样一个基因突变的序列。n异质性（异质性（heteroplasmy）：一个细胞或组织中同时具有）：一个细胞或组织

11、中同时具有突变型和野生型线粒体突变型和野生型线粒体DNA。l线粒体的异质性是普遍存在的。线粒体的异质性是普遍存在的。l突变型和野生型线粒体突变型和野生型线粒体DNA的比例在不同个体、在个的比例在不同个体、在个体的不同组织器官中是不同的。体的不同组织器官中是不同的。.n线粒体病存在着表型表达的阈值线粒体病存在着表型表达的阈值: 当突变型线粒体当突变型线粒体DNA达到一定的比例时，才会导致异常性状的出现。达到一定的比例时，才会导致异常性状的出现。有体外实验证实，细胞中最多可含有有体外实验证实，细胞中最多可含有7090的突变的突变型线粒体型线粒体DNA 仍不出现呼吸链功能的异常。仍不出现呼吸链功能的

12、异常。阈值取决于不同细胞或组织对能量的依赖性。阈值取决于不同细胞或组织对能量的依赖性。大量的临床研究证实，当突变型线粒体大量的临床研究证实，当突变型线粒体DNA超过阈值超过阈值导致个体发病时，相应组织中突变型线粒体导致个体发病时，相应组织中突变型线粒体DNA的比例的比例越高，临床症状就越严重。越高，临床症状就越严重。高需能（高需能（eg. 肌肉、大脑）又含有同质性线粒体肌肉、大脑）又含有同质性线粒体DNA突突变的细胞将会遭受更为严重的损害。变的细胞将会遭受更为严重的损害。.6.6.线粒体线粒体DNADNA在有丝分裂和减数分裂期间都要在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离经过复制分离v在卵母细

13、胞经过减数分裂而逐渐成熟时，绝大部在卵母细胞经过减数分裂而逐渐成熟时，绝大部分的线粒体会随机丧失，线粒体数目急剧减少，只分的线粒体会随机丧失，线粒体数目急剧减少，只有有限的线粒体会保留下来。有有限的线粒体会保留下来。 .u自自1987年发现第一个年发现第一个mtDNA突变以来，现已发现突变以来，现已发现100多个与疾病相关的点突变、多个与疾病相关的点突变、200多种缺失和重排。多种缺失和重排。分子病理学的研究证实分子病理学的研究证实mtDNA突变在许多疾病中存突变在许多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中老年时发病的在，包括具有母系遗传特征的疾病，中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本

14、身。一些退化性疾病，甚至衰老本身。umtDNA突变类型主要包括点突变、片段缺失插入突变类型主要包括点突变、片段缺失插入和和mtDNA拷贝数目减少。拷贝数目减少。.人类线粒体遗传病人类线粒体遗传病 线粒体病（线粒体病（mitochondrial disease）:以线粒体以线粒体结构或功能异常为主要病因的一大类疾病。结构或功能异常为主要病因的一大类疾病。.线粒体病（线粒体病（mitochondrial diseasesmitochondrial diseases，MDMD） 特点：特点： 1.MD1.MD多数由于线粒体多数由于线粒体DNADNA改变而引起。改变而引起。 2.MD2.MD具有母系遗

15、传的特点。具有母系遗传的特点。 3.MD3.MD多为神经、肌肉系统疾病。多为神经、肌肉系统疾病。.线粒体病涉及组织.LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病.视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现急性亚急性视力减退，现急性亚急性视力减退，中心视野丧失明显，中心视野丧失明显，导导致失明。致失明。.11778 GA. 11778GA 11778GA 90. 9%,3460GA ,3460GA 1. 8%, , 14484TC 14484TC 7. 3% 是目前公认的致病性是目前公认的致病性最强的三种原发性突变最强的三种原发性突变 11778GA117

16、78GA发病时视力多低于发病时视力多低于0.10.1，视力，视力预后也最差；预后也最差；14484TC14484TC发病时视力及视发病时视力及视力恢复情况明显好于力恢复情况明显好于11778GA11778GA患者患者 .LeberLeber遗传性视神经病家系遗传性视神经病家系.线粒体线粒体DNADNA突变导致的人类疾病突变导致的人类疾病.u母系遗传、缺乏重组和进化速率高是母系遗传、缺乏重组和进化速率高是mtDNA比较比较特异的遗传特性。因此，其可作为研究人类系统进化、特异的遗传特性。因此，其可作为研究人类系统进化、人群迁移历史的一个很有用的遗传标记。人群迁移历史的一个很有用的遗传标记。母系遗传

17、、缺乏重组使得从母系遗传、缺乏重组使得从mtDNA构建的系统树可构建的系统树可以很好地反映人类的母系迁移历史。以很好地反映人类的母系迁移历史。高进化速率高进化速率(约是核基因组的约是核基因组的l020倍倍)使得使得mtDNA可可以区分开一些亲缘关系很近的人群。以区分开一些亲缘关系很近的人群。群体遗传学群体遗传学.Nature 325, 31 - 36 (01 January 1987); doi:10.1038/325031a0Mitochondrial DNA and human evolutionREBECCA L. CANN*, MARK STONEKING & ALLAN C.

18、 WILSONDepartment of Biochemistry, University of California, Berkeley, California 94720, USA* Present address: Department of Genetics, University of Hawaii, Honolulu, Hawaii 96822.Mitochondrial DNAs from 147 people, drawn from five geographic populations have been analysed by restriction mapping. All these mitochondrial DNAs stem from