骨架型缓释制剂课题说明和举例

1、骨架型缓释制剂课题说明和举例 【篇一：骨架型缓释制剂课题说明和举例】释药小孔含药片芯1 重点掌握缓释和控释制剂的定义、对药物的要求。控释制剂的剂量计算。 释制剂设计的因素。 控释制剂的处方和制2熟悉缓释和控释制剂的特点、分类；缓释和 3掌握溶出、扩散原理和方法、影响缓释和控 4熟悉缓释和控释制剂其它释药原理、缓释和 备工艺。5了解缓释和控释制剂的体内、外评价。（ 1 ） sustained release preparations 缓释 制剂：系指用药后能在 较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。（ 2 ） controlled release preparations 控释 制剂：系指

2、药物能在预 定的时间内自动地以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在 有 效浓度范围的制剂。（1）不是所有药物都适合，如剂量很大（ 1g）半衰期很短（缓释制剂。（ 2）适用于具有长半衰期的某些药物，虽然其常规制剂口服后可产生较长时间的药效，但也产生显著的峰浓，引起毒副作用，制成缓释、控释制剂后，可降低毒副作用。（ 3）不适用于具有特定吸收部位的药物。（4）不适用于本身溶解度极差（v 0.1mg/ml ）的药物，因吸收受其溶出限制。图 13-1 口服给药血药浓度与时间的关系示意图 （ 1 ）溶出原理1 ）原理：由于药物的释放受其溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据 noyes

3、 一 whitney 溶出速度公式通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到长效作用。若 a、 l、 d、 k 与 c 保持恒定，则释放速度就是常数，系零级释放过程。adkdt dm （ 1 ）包衣：将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。（ 3）制成不溶性骨架片剂：（ 4）增加黏度以减少扩散速度：（ 5）制成植入剂：（ 6）制成乳剂：对于水溶性的药物，制成水/油型乳剂。水相中的药物向油相扩散再由油相分配到体液。 1 ）原理：2 ）方法：是通过化学键将药物和聚合物直接结合：药物通过 水解或酶反应从聚合物中释放出来。此类系统载药

4、量很高，而且释药速率较易控制。采用膨胀型控释骨架：这种类型系统，药物溶于聚合物中，聚合物为膨胀型的。首先水进入骨架，药物溶解，从膨胀的骨架中扩散出来，其释药速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分的大小。由于药物释放前，聚合物必须先膨胀，这种系统通常可减小突释效应。16 （ 1）溶蚀性骨架材料：如动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等，可延滞水溶性药物的溶解、 释放过程。（ 2）亲水性凝胶骨架材料：mc、 cmc-na 、 hpmc 、 hpc 、 pvp 、carbopol 、海藻酸盐、壳聚糖等。（3）不溶性骨架材料：ec、eudrag

5、it聚氯乙烯（pvc ）、聚乙烯（pe）、eva、硅橡胶等。16 ecac eva eudragit capeudragit hpmcphpmcas pvpcmc-napva 1. 亲水性凝胶骨架片（ 1 ）原理：亲水性凝胶骨架片以亲水性高分 子物质作为骨架材料，通过亲水性凝胶骨架材料与溶出介质接触后，在片的表面产生坚固的凝胶层，由该凝胶层控制着药物的释放，且保 护片芯部不受溶出溶媒的影响而发生崩解。随着时间的推移，外层凝胶层不断溶解，内部再形成凝胶层，再溶解直至片芯完全溶解在溶出介质中。图 1313-5 亲水性凝胶骨架片释药示意图亲水性凝胶骨架片释药示意图 （ 2）主药的影响：主药的水溶性影

6、响整个释药过程。主药的水溶性较大，释放机理主要是扩散和凝胶层的不断溶蚀，药物的释放较快； （ 3）辅料的影响：疏水性助流剂，硬脂酸镁、滑石粉等可使片剂表面释药速率减慢。亲水性辅料可与聚合物竞争片面的水分而减慢水化。（ 1 ）骨架材料的影响：一般随骨架材料用量的增加，骨架片的释药速率减慢。（ 4）制备工艺的影响：50mg-1 50mg 10mg hpmc k4m 160mg180mg 2mg hpmc （carnaubawax） 1 ）溶剂蒸发技术：将药物与辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥、混合制成团块再颗粒化。2）熔融技术：即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度

7、控制在略高于蜡质熔点，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再磨碎过筛形成颗粒，如加入pvp 或聚乙烯月桂醇醚，可呈表观零级释放。3）高温制粒法：药物与十六醇在温度60 混合，团块用玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片剂释放性能稳定13-30.26g 10 2.95ml 6.0g6.6g 3.1g 5.88g 0.54g 4.98g 2.49g 0.15g 100 问题 1 在处方中硬脂酸、十六醇及聚维酮的作用是什么？制法 将聚维酮溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加微粉硅胶混匀，加硬脂酸与十六醇，水浴加热到 60，使熔；将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌

8、1 小时；将上述黏稠的混合物摊于盘中，室温放置 20分钟，待成团块时，用16 目筛制粒；30 干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。注解 本品 12 小时释放76。开始1 小时释放23 ，以后释放接近零级。16不溶性骨架片的材料有 pe、pvc、甲基丙烯 酸-丙烯酸甲酯共聚物、 ec 等，此类骨架片药物释放后整体从粪便排出。不溶性骨架片的制备方法可以将缓释材料粉末与药物混匀直接压片。16 处方 茶碱 20g 80% 乙醇 适量 hpmc （ k15m ） 4.5g ec 12.5g 硬脂酸镁1.2%制备100片制备 取茶碱固体约25g ,放置研钵内研磨均 匀，过 100 目筛，羟丙甲纤维素约6g 、

9、乙基纤维素约 15g 分别研磨、过80 目筛，取茶碱细粉20g 、羟丙甲纤维素4.5g 及乙基纤维素12.5g 于 研钵内混合均匀，加入适量80%乙醇溶液16 问题1.分析hpmc、ec、硬脂酸镁在处方 中的作用。（用95% 乙醇加入一定量蒸馏水稀释），制成软材，过20 目筛制粒；制得的湿颗粒放置干燥箱中，在60 下干燥 60 分钟，测量颗粒的水 份，过 20 目筛整粒。加入适量硬脂酸镁，混匀；颗粒含量测定，计算片重，9mm 冲模压片注解软材需注意其湿度及黏度，过湿或过 干都将对压成的片剂质量有影响。颗粒所含水粉应均匀，适量，一般干颗粒所含水分约为 1%3%。16 该制剂口服后遇胃液外层凝胶膨

10、胀，在制剂表面形成一层凝胶屏障，维持骨架的密度小于胃内容物，而漂浮于胃液上，使其不受胃排 空的影响，并成为长时间驻留于胃的药物贮库为了提高滞留能力，可加入疏水性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、蜂蜡等。乳糖、甘露糖等的加入可加快释药速度，聚丙烯酸酯可减缓释药，有时还加入十二烷基硫酸钠等表 面活性剂增加制剂的亲水性。100g 70g hpmc 43g 40g sds hpmc18 40 100mg higuchi 7075.0sds 生物黏附片系采用生物黏附性的聚合物作为辅料制备片剂，这种片剂能黏附于生物黏膜，缓慢释放药物并由黏膜吸收以达到治疗目的。通常生物

11、黏附性聚合物与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外周，再加覆盖层而成。生物黏附性高分子聚合物有卡波普（carbopol ）、羟丙基纤维素、羧甲基纤（ 1 ）缓释、控释骨架小丸采用骨架型材料与药物混合，或再加入一些其他成形辅料如乳糖等，调节释药速率的辅料有peg类、表面活性剂等，经用适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸，即为骨架型小丸。骨架型小丸与骨架片所采用的材料相同， 同样有三种不同类型的骨架型小丸。案例 13-6 茶碱骨架小丸注解 茶碱与辅料之比为1:1 ，骨架材料主要由单硬脂酸甘油酯和微晶纤维素组成。问题 1 分析单硬脂酸甘油酯和微晶纤维素在处方中的作制法先将单硬脂酸甘油酯分

12、散在热蒸馏水中，加热至约80，在恒定的搅拌速率下，加入茶碱，直至形成浆料；将热浆料在行星式混合器内与微晶纤维素混合10 分钟，然后将湿粉料用柱塞挤压机以30.0 cmmin -1 的速率挤压成直径1mm 、 长 4mm 的挤出物；以1000rmin -1 转速 在滚圆机内滚动10 分钟即得圆形小九；湿丸置流化床内于40 干燥30分钟，最后 过筛，取直径为1.18mm1.70mm者，#（22）缓释控释颗粒缓释控释颗粒（微囊或小丸微囊或小丸）压制片压制片 （ 1 ）将三种不同释放速度的颗粒混合压片：如一种是以明胶为黏合剂制备的颗粒，另一种是用醋酸乙烯为黏合剂制备的颗粒，第三种是用虫胶为黏合剂制备的

13、颗粒，药物释放受颗粒在 肠液中的蚀解作用所控制，明胶制的颗粒蚀解最快，其次为醋 酸乙烯颗粒，虫胶颗粒最慢。（ 2）微囊压制片：如将阿司匹林结晶，以阻滞剂为囊材进行微囊化，制成微囊，再压成片。此法特别适用于处方中药物含量高的情况。（ 3）将药物制成小丸，然后再压成片，最后包薄膜衣：如先将药物与乳糖混合，用乙基纤维素水分散体包制成小丸，必要时还可用熔融的十六醇与十八醇的混合物处理，然后压片。再用 hpmc（ 5cpas ）与 peg400 的混合物水溶液包制薄膜衣，也可在包衣料中加入二氧化钛，使片子更加美观。小丸剂及缓释、控释胶囊（内装小丸）（1 ）定义：小丸（ pellets ），又称微丸，为球

14、形或类球形，基本上是基质骨架实体，一般 是药物溶解、分散在实体中或吸附在实体上，粒径为毫米级，通常为0.25mm2.5mm。小丸的辅料有用于丸芯的填充剂（如乳糖、蔗糖、淀粉等）、润湿剂、崩解剂（如羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羧丙甲纤维素、微晶纤维素等）、粘合剂和表面活性别，用于包衣的材料及增塑剂、致孔剂、润滑剂等。1 ）疏水性骨架材料：单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、氢化蓖麻油、蜂蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡及其他脂肪酸甘油酯类2）热塑性聚合物：乙基纤维素、乙酸丁酸纤维、聚乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙 烯酸酯的衍生物；3）不溶于水但能吸水溶胀形成凝胶骨架的 亲水性聚合物：微晶纤维素、羟丙甲纤维4）

15、调节释药速率的辅料：peg 类以及表面活性剂等。16 1 处方因素（1）药物性质：由于物理性质如结晶形状、流动性、黏结能力等的差异，不同药物用同一处方或同一制丸工艺制备小丸时，成丸效果不同。（ 2）辅料的影响：辅料的种类、数量和性质，会明显影响小丸的成型及小丸的质量。2工艺因素制丸方法：方法不同，同一药物所制成的小丸性质常不相同。工艺条件：制备小丸的操作条件不同，也会明显影响小丸的成形和质量。处方硝酸异山梨酯200g蔗糖颗粒（2432目）640g乳糖300g乙基纤维素65g peg 6000 65g 16.7 hpc 水溶液 150ml 问题 1 在处方中起到控制药物释放的材料有哪2 peg6

16、000 在处方中有何作用？制备 将蔗糖颗粒放入包衣锅中，于40 将 16.7% hpc 水溶液衣5mlmin -17mlmin的速率喷雾加入，同时缓慢加入硝酸异山梨酯和乳糖的混合物，干燥后得到颗粒（1632目）1120g o取此颗粒500g 放入 15rmin -1 转速包衣锅中，喷入ec/peg 6000 混合溶液（以乙醇二氯甲烷=1:1 作 溶剂），在4010 rmin -1 条件下得到干燥 小丸 590g ，装于胶囊（5mg 硝酸异山梨酯）。本品作为缓解心绞痛的药物，每天服两次，每次服一粒。16 5g 4.5g 5g hpmck4m 7g 50% 8050 0.18mm60 1%4% 1

17、8 24 膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片（minitablet ）,其直径约为23mm ,用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。图 13-10 茶碱微孔膜控释小片胶囊制备流程图无水茶碱粉末小片包衣小片 缓释胶囊5%cmc 浆 干燥 0.5%硬脂酸镁包衣材料装胶囊 流化床包衣压片 （ 1 ）制小片：无水茶碱粉末用5%cmc 浆制成颗粒干燥后加入0.5%硬脂酸镁，压成直径3mm 的小片 ，每片含茶碱15mg ，片重为20mg 。（ 2）流化床包衣：分别用两种不同的包衣液包衣。一种包衣材料为乙基纤维素，采用peg1540 、 eudragit l 或聚山梨酯 20 为致孔剂，两者比例为，

18、用异丙醇和丙酮混合溶剂；另一种包衣材料为eudragit rl 100 和 eudragit rs 100 。最后将20 片 包衣小片装入同一硬胶囊内即得。体外释药试验表明用聚丙烯酸树脂包衣的小片时滞短，释药速率恒定。狗体内试验表明，用10 片不包衣小片和 10 片 eudragit rl 包衣小片制成的胶囊既具有缓释作用，又有生物利用度高的特点。1 ）半透膜材料：有ac、 ec、 eva 等。2）渗透压活性物质：即渗透压促进剂，常用的有 lactose 、glucose 、 fructose 、 mannitol 、 nacl 等。3）推动剂：亦称为促渗透聚合物或助渗剂，常用有分子量为3 万

19、到500万的聚羟甲基 丙烯酸烷基酯，分子量为 1万36万的pvp案例13-9 硫酸沙丁胺醇渗透片处方 9.6mg 氯化钠 189mg pvp 1.2mgcnc-na 0.2mg 75 乙醇 适量 硬脂酸镁适量 包衣液：醋酸纤维素711g peg1500 45g丙酮/乙醇（95/5） 1000ml制备 片芯制备：将片芯各组分分别过80 目筛， 按处方量混匀，加入75乙醇制成软材，过20 目 筛制粒，40 干燥 12h ，用 18 目筛整粒，加适量硬 脂酸镁混匀压片，即得片芯。包衣工艺：将片芯置于包衣锅内，吹入热空气达50 后进行包衣，直到包衣膜增重达7-l1mg/ 片为止。继续吹热空气0.5h

20、，置 40 以下干燥48h 。打孔：在包衣膜上打一释药小孔，孔径为0.4mm 。问题 1 分析片芯中羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁的作用。处方 片芯处方：盐酸维拉帕米（40 目） 2850g 甘露醇（40 目）2850g pvp 120g 聚环氧乙烷（40 目、分子量500 万） 60g 乙醇1930ml 硬脂酸（40 目） 115g 包衣液处方（用于每片含120mg 的片芯）：醋酸纤维素（乙酰基值39.8）47. 25g 醋酸纤维素（乙酰基值32）15.75g 羟丙基纤维素22.5g 聚乙二醇3350 4.5g 二 氯甲烷 1755ml 甲醇 735ml 13-11 30mg 60mg p

21、vpk90 80mg cmc- na 50mg 50mg mcc 30mg ec 30% peg400 mlmin-1 30 rmin -1 50 24h 1mm 1.5mm 16 此类控释片是药物片芯外包肠溶衣，再包上含药 的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长了释药时间。一种普萘洛尔长效控释片即为此类型，将60% 药物以羟丙甲纤维素为骨架制成核心片，其余40% 药物掺在外层糖衣中，在片芯与糖衣之间隔以肠溶衣。片芯基本以零级速度缓慢释药，可维持药效 12 小时以上。肠溶衣材料可用羟丙基纤维素酞酸酯，也可与不溶于胃肠液的膜材料如乙基纤

22、维素混合包衣制成在肠道中释药的微孔膜包衣片，在肠道中肠溶衣溶解，在包衣膜上形成微孔，纤维素微孔膜控制片芯内药物的释放。处方 盐酸青藤碱60g 微晶纤维素39.5g 乙基纤维素52.1g 乳糖198.4g 羟丙甲纤维素溶液3% 包衣液：丙烯酸树脂rs/rl 80% 乙醇邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯邻苯二甲酸二乙酯滑石粉 制备1000 片 注解 与普通肠溶片相比，本制剂可控制药物在 0.1moll -1盐酸溶液中2h 释放小于10%， pbs （ 6.8）达到 90%以上。16 3%hpmc 20 18 rs/rl 80% 16 植入剂（implants ）是主要用于皮下 植入的制剂。用植入方式给

23、药，药物易到达体循环，而其生物活性高；释药剂量较低且速率均匀，释放为吸收的限速过程，故血药浓度较平稳，又可持续数月甚至数年；皮下神经分布较少，对外来异物的反应小，植入后的刺激和疼痛较低；一旦将植入物取出，机体可以恢复。16 微型泵植入剂是具有微型泵的植入剂，能按要求自动缓慢输注药物。理想的微型泵植入剂应具有以下条件：能长期缓慢输注药物且能调节释放速率；动力源可长期使用和埋植；可通过简单的皮下注射向泵中补充药液；药液贮存室大小适宜，太大不利于埋植，太小需频繁补液；可长期同组织相容。案例 案例 14 14 氟尿嘧啶聚乳酸植入型微球的研制氟尿嘧啶聚乳酸植入型微球的研制处方 氟尿嘧啶（微晶）1.5g

24、10 聚乳酸乙酸乙酯溶液 10ml 氟尿嘧啶饱和1 pva 水溶液 350ml 制备 将氟尿嘧啶加入 10聚乳酸乙酸乙酯溶液中，超声混悬均匀，用16 号针头 缓慢注入预冷至10 以下 fu 饱和的 1 pva 溶液；搅拌乳化10min 后改用四叶搅拌桨以300 rmin -1 速率搅拌5h ，静置 24h ，过滤，纯化水洗 3 次，抽干后真空干燥 48h ，即得。问题 1 分析处方中各成分的作用。1. 概述：利用天然的或合成的高分子材料将固态药物或液态药物（溶解和（或）分散在高分子材料基质中，形成骨架型（亦称基质型）微小球状实体，（ microspheres ）。药物制成微球后可具有以下主要特

25、点：缓慢释放可延长药效；提高药物稳定性，如防止药物氧化，保护肽类蛋白类药物避免酶的破坏；掩盖药物不良气味；降低胃 肠道毒副作用；可直接注射于癌变部件或动脉栓塞，提高疗效；可通过一定工艺达到定位释放；可降低剂量、提高疗效等。（ 1 ）明胶微球：用明胶等天然高分子材料，以乳化交联法制备微球。以药物和材料的混合水溶液为水相，用含乳化剂的油为油相，混合搅拌乳化，形成稳定的w/o 型或 o/w 型乳状 液，加入化学交联剂（如产生胺醛缩合或醇醛缩合反应），可得粉末状微球。其粒径通常在1100m范围内。油相可采用篦麻油、橄榄油 或液状石蜡等。图 13-14 乳化交联法制备明胶微球流程图（ 1 ）肠溶片剂及胶

26、囊1 1 ）肠溶包衣片2）肠溶胶囊案例 13-15 奥美拉唑肠溶胶囊的制备（ 1 ）丸芯的制备1 ）泛丸粉料的配制：奥美拉唑、甘露醇、糊精三者的重量比为l:3:l ，以等量递增法加入1.4的磷酸氢二钠，置于快速搅拌制粒机中混合2 分钟，取出粉碎并过120 目筛待用。2）小丸的泛制：将自制的30-40 目淀粉丸芯置于bzj- 360m 包衣造粒机中，以5 pvp k30 乙醇液作为黏合剂。调整台适的主机转速、喷浆、加料速度进行泛丸至小丸具有一定的粒度、外观圆整时取出，于50真空干燥箱中干燥2小时，取1620目小丸待用。（ 2）隔离层包衣1 ）隔离层液的配制：取适量pvp k30 溶 解于无水乙醇

27、成6 pvp k30 乙醇液，边搅拌边加入滑石粉，配制成20的滑石粉2）隔离层的包衣：取上述制备的1620目小丸，置于多功能造粒包衣机中采用空气悬浮包衣法进行包衣，至衣层增重为原小丸重量的20。包衣控制条件如下：进气温度为50，雾化压力为03mpa 。喷浆 速度为 35m1min -1 16 （ 3）肠溶包衣1 ）肠溶衣液的配制：取丙烯酸树脂，溶于适量无水乙醇中，放置过夜至溶解完全，再加入 乙醇配成6的丙烯酸树脂液，加入15的聚 山梨酯 80、邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂，搅拌均匀，过100 目筛。2）肠溶包衣：取已包隔离层的小丸置于多功能造粒包衣机中，采用空气悬浮包衣法进行喷液包衣，直至衣层增重

28、为包隔离层丸重的8。包衣条件除喷浆速度为15 mlmin -1 外，其余条件同隔离层包衣。240mg20mg 200511 ）转瓶法：rotatingbottle rotatingbottlemethod method ）是将六只圆筒状瓶固定在可旋转的）是将六只圆筒状瓶固定在可旋转的支架上，瓶浸在支架上，瓶浸在37 370.50.5 的水浴中，筒状的水浴中，筒状瓶内径 瓶内径 25mm 25mm ，长 ，长 100mm 100mm ，瓶口用聚丙烯塞，瓶口用聚丙烯塞，此法适用于小丸类型制剂。，此法适用于小丸类型制剂。22）流室法：流室法（flowflow-through cell through

29、 celldissolution method dissolution method ）仪器由流室、泵、释放介质贮存器和水浴等组成，药片等供试品放放介质贮存器和水浴等组成，药片等供试品放在流池中，由泵输入介质，使药物的释放液流 在流池中，由泵输入介质，使药物的释放液流出后测定浓度，泵的流速为出后测定浓度，泵的流速为4.8mlmin 4.8mlmin -11 和和16mlmin 16mlmin -11 。此种装置有较好的漏槽状态，特。此种装置有较好的漏槽状态，特别适用于溶解度小的药物。别适用于溶解度小的药物。16 （ 2）温度控制：缓释、控释制剂模拟体温应控制在 370.5 。（ 3）释放介质：去空气的新鲜纯化水为最佳的释放介质，也可根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位等选择人工胃液、人工肠液、0.1moll -1盐酸溶液、ph6.8或ph38的磷酸盐 缓冲液作为溶出介质。难溶性药物在测定释放度时往往在人工胃液或人工肠液中加入某种表面活 性剂J （如0.01%0.2%吐温8