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1、浙江大学远程教育学院药代动力学 ?课程作业答案必做第一章 生物药剂学概述一、名词解释1生物药剂学：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，说明药物的剂型因 素、机体的生物因素与药理效应三者之间相互关系的科学。(5)2剂型因素主要包括： (1)药物的某些化学性质：如同一药物的不同盐、酯、络合物或衍生物， 即药物的化学形式，药物的化学稳定性等。 (2) 药物的某些物理性质：如粒子大小、晶型、晶癖、溶 解度、溶出速率等。 (3) 药物的剂型及用药方法。 (4) 制剂处方中所用辅料的种类、 性质和用量。 处方中药物的配伍及相互作用。 (6)制剂的工艺过程、操作条件和贮存条件等。3生物因素

2、主要包括： (1)种族差异：指不同的生物种类和不同人种之间的差异。(2) 性别差异：指动物的雄雌与人的性别差异。 (3) 年龄差异：新生儿、婴儿、青壮年与老年人的 生理功能可能存在的差异。 (4) 生理和病理条件的差异： 生理条件如妊娠及各种疾病引起的病理变化 引起药物体内过程的差异。 (5)遗传因素： 体内参写药物代谢的各种酶的活性可能引起的个体差异等。4药物及剂型的体内过程：是指药物及剂型从给药部位给药后在体内吸收、分布、 代谢和排泄的过程。二、问答题1生物药剂学的研究工作主要涉及的内容有：研究药物的理化性质对药物体内转运 行为的影响；研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响；根据

3、机体的生理功 能设计缓控释制剂；研究微粒给药系统在血液循环中的命运；研究新的给药途径与给药 方法；研究中药制剂韵溶出度和生物利用度；研究生物药剂学的试验方法等。2在新药的合成和筛选中，需要考虑药物体内的转运和转化因素；在新药的平安性 评价中，药动学研究可以为毒性试验设计提供依据；在新药的制剂研究中，剂型设计的合 理性需要生物药剂学研究进行评价；在新药临床前和临床I、n、川期试验中，都需要生物药剂学和药物动力学的参与和评价。第二章 口服药物的吸收一、名词解释1细胞通道转运：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的 过程。2被动转运：是指存在于膜两侧的药物服从浓度梯度扩散的过程，分

4、为单纯扩散和 膜孔转运两种形式。3溶出速率：是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。4载体媒介转运：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过 程，可分为促进扩散和主动转运两种形式。5促进扩散：指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。6ATP 驱动泵：以 ATP 水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族。7多药耐药：外排转运器对抗肿瘤药物多柔比星、紫杉醇、长春碱等的外排作用会 导致肿瘤细胞内药量减少，从而对肿瘤细胞杀伤作用大大下降的现象。8生物药剂学分类系统：根据药物体外溶解性和肠道渗透性的上下，对药物进行分类的一种科学方法。BCS依据溶解性与

5、渗透性将药物分为四类：I类为高溶解性/高渗透性药物、n类为低溶解性/高渗透性药物、川类为高溶解性/低渗透性药物、"类为低溶解性/ 低渗透性药物。9药物外排转运器：转运器的一种，依赖ATP 分解释放的能量，可将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度，如 P 一糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白等。10.多晶型：化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的 晶型，这种现象称为多晶型。二、问答题 1促进扩散是指某些物质在细胞膜载体酌帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的 过程。其特点有：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；需要载体参与，载 体物质通常与药物有高

6、度的选择性；不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞 代谢抑制剂的影响；转运有饱和现象；结构类似物能产生竞争性抑制作用；有结构 特异性和部位特异性。与被动转运相同的是：促进扩散服从顺浓度梯度扩散原那么，不消 耗能量。与被动转运不同的是：由于载体参与，促进扩散的速度要比单纯扩散的速度快 得多。2借助载体或酶促系统的作用，药物从膜的低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转 运。主动转运可分为 ATP 驱动泵和协同转运两种。 ATP 驱动泵是以 ATP 水解释放的能 量为能源进行主动转运的载体蛋白家族。协同转运是依赖另一种物质的电化学梯度所贮 存的能量对物质进行主动转运，而维持这种电化学势是钠钾泵或质

7、子泵。主动转运的特 点有：逆浓度梯度转运；需要消耗机体能量；需要载体参与，载体物质通常与药物 有高度的选择性；主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，具有饱和作用； 结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运；受 代谢抑制剂的影晌；有结构特异性和部位特异性。3口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理环境的变化对吸收产生较大的影响。(1) 消化系统因素：胃肠液的成分与性质：胃液的pH呈酸性，有利于弱酸性药物的吸收；小肠较高的 pH环境是弱碱性药物最正确的吸收部位。胃排空和胃空速率：胃排 空速率慢，药物在胃中停留时间延长，弱酸性药物吸收会增加，但是胃排空加快

8、，到达小 肠部位所需的时间缩短，有利于药物在小肠部位吸收。小肠内运行：可促进固体制剂 进一步崩解、分散，使之与肠分泌液充分混合，增加了药物与肠外表上皮的面积，有利于 难溶性药物的吸收。食物的影响：食物不仅能改变胃空速率而影响吸收，也可能促进药物的吸收或不影响吸收。胃肠道代谢作用的影响：药物的胃肠道代谢是一种首过效 应，对药物疗效有一定的甚至很大的影响。(2) 循环系统因素：胃肠血流速度：血流量可明显影响胃的吸收速度，但这种现象 在小肠吸收中不显著；肝首过作用：肝首过效应愈大，药物被代谢越多，药效会受到明 显的影响；肠肝循环：对经胆汁排泄的药物有影响，可使药物的作用明显延长；淋巴 循环：对大分子

9、药物的吸收起着重要作用。(3) 疾病因素：胃酸缺乏、腹泻、甲状腺功能缺乏、局部或全部胃切除、肝脏疾病等均 可影响药物胃肠道吸收。4 影响该药物口服生物利用度的因素有很多，药物本身生物利用度低可能是由于 药物的吸收差或受到胃肠分泌的影响。与食物同服，可促进胃排空速率加快，药物进入 小肠，在肠内停留时间延长；脂肪类食物可促进胆汁分泌，而胆汁可促进难溶性药物溶解 吸收。剂型因素也有很大影响，药用辅料的性质与药物相互作用均影响其生物利用度。 提高药物的生物利用度可将难溶性药物制成可溶性盐、无定型药物或参加外表活性 剂；改变剂型增大药物外表积；制成复方制剂或改变剂量促使酶代谢饱和等；制成前体药 物等。5

10、药物的浴出是指药物从制剂中溶解到溶出介质中的过程。口服固体药物制剂后， 药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收。对难溶性药物而 言，溶出是其吸收的限速过程，药物在胃肠道内的溶出速率直接影响药物的起效时间、药 效强度和作用持续时间。影响药物溶出速率的因素主要有：药物的溶解度，药物的溶 解度与溶出速度直接相关，当药物在扩散层中的溶解度增大，那么可加快药物的溶出速率。 粒子大小，药物粒子越小，那么与体液的接触面积越大，药物的溶出速度增大，吸收也加 快。多晶型，不同的晶型溶解度不同，其溶出速度也不同，直接影响药物的吸收速度， 并会影响药物的药理作用。溶剂化物，将药物制成无水物或有

11、机溶剂化物，有利于溶 出和吸收。6.n类药物是低溶解性/高渗透性的一类药物，因药物在胃肠道溶出缓慢而限制了 药物的吸收。影响n类药物吸收的理化因素有药物的溶解度、晶型、溶媒化物、粒子大小 等。增加药物的溶解度和或加快药物的溶出速率均可有效地提高该类药物的口服吸 收，主要方法有：制成可溶性盐类；选择适宜的晶型和溶媒化物；参加适量外表活 性剂；用亲水性包合材料制成包合物；增加药物的外表积；增加药物在胃肠道内的 滞目时间；抑制外排转运及药物肠壁代谢。第三章 非口服药物的吸收一、填空题1. 脂溶性，小，很大2.单室，双室 3. 0.57.5ym 4 .经鼻腔，经肺部，经直肠经口腔黏膜等5药物及介质因素

12、，电学因素6角膜渗透，结膜渗透二、问答题 1.可以通过改变给药途径尽量防止首过效应，尤其是肝首过效应。主要途径有：(1) 薛脉、肌内注射：静脉注射直接进入体循环，因此不存在首过效应；肌内注射经 毛细血管吸收进入体循环，不经门肝系统，因此不存在首过效应。(2) 口腔黏膜吸收：口腔黏膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不经肝脏而直接进 入心脏，可绕过肝脏的首过作用。一般可制成口腔贴片给药。(3) 经皮吸收：药物应用到皮肤后，首先从制剂中释放到皮肤外表，溶解的药物分配 进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，继续扩 散到达真皮，被毛细血管吸收进入血液循环，可避开门肝系统

13、。(4) 经鼻给药：鼻黏膜血管丰富，鼻黏膜渗透性高，有利于全身吸收。药物吸收后直 接进入体循环，无首过效应。(5) 经肺吸收：肺泡外表积大，具有丰富的毛细血管和极小的转运距离，因此肺部给 药吸收迅速，而且吸收后药物直接进入血液循环，不受肝首过效应的影响。(6) 直肠给药：栓剂距肛门 2cm 处，可使大局部药物避开肝首过效应，给药生物利用 度远高于距肛门 4cm 处给药。当栓剂距肛门 6cm 处给药时，大局部药物经直肠上静脉进 入门静脉 -肝脏系统。淋巴循环也有助于直肠药物吸收，经淋巴吸收的药物可避开肝脏 代谢作用。2. (1)生理因素：皮肤的生理情况因种族、年龄、性别、人体因素及部位的差异而有

14、 显著不同，其差异主要由角质层的厚度、致密性和附属器的密度引起，由此对皮肤的通透 性产生明显的影响。身体各部位皮肤渗透性大小为阴襄耳后腋窝区 头皮手臂腿部胸部。皮肤生理条件会随着年龄和性别而发生变化，胎儿的角质层从妊娠期开始 产生，出生时形成，由于婴儿还没有兴旺的角质层，因此皮肤的通透性比拟大；成年人的 萎皮肤结构功能不断完善，通透性也在不断地减弱。通常，老人和男性的皮肤通透性低于 儿童和妇女。(2)剂型因素：对于经皮给药系统的候选药物，一般以剂量小、药理作用强者较 为理想。角质层的结构限制了大分子药物渗透的可能性。分子量大于 600 的物质不 能自由通过角质层。药物的熔点也能影响经皮渗透性能

15、，低熔点的药物容易渗透通 过皮肤。脂溶性药物较水溶性药物或亲水性药物容易通过角质层屏障，但是脂溶性太强的药 物也难以透过亲水性的活性表皮层和真皮层，主要在角质层中蓄积。给药系统的剂型对药物的释放性能影响很大，药物从给药系统中释放越容易，那么越 有利于药物的经皮渗透。常用的经皮给药剂型有乳膏、凝胶、涂剂和透皮贴片等，药物从 这些剂型中释放往往有显著差异。基质对药物的亲和力不应太大，否那么难以将药物转移 到皮肤中，影响药物的吸收。(3) 透皮吸收促进剂：应用经皮吸收促进剂可提高药物的经皮吸收。常用的促进剂 有外表活性剂类，氮酮类化合物、醇类和脂肪酸类化合物芳香精油等。3药物粒子在气道内的沉积机制有

16、：惯性碰撞：动量较大的粒子随气体吸入，在 气道分叉处突然改变方向，受涡流的影响，产生离心力，当离心力足够大时，即与气道壁 发生惯性碰撞：沉降：质量较大的粒子在气道内的停留时间足够长时，受重力的作用沉 积于气道；扩散：当药物粒子的粒径较小时，沉积也可能仅仅是布朗运动的结果，即通 过单纯的扩散运动与气道相接触。影响药物经肺部吸收的因素主要有以下几方面：药物粒子在气道中的沉积：吸入 粒子在气道中的沉积主要受三方面因素的影响：气溶胶剂的特性、肺通气参数和呼吸道 生理构造。粒子在肺部的沉积还与粒子的大小有关。生理因素：气管壁上的纤毛运动 可使停留在该部位的异物在几小时内被排除。呼吸道越往下，纤毛运动越弱

17、。呼吸道的 直径对药物粒子到达的部位亦有很大影响。酶代谢也是肺部药物吸收的屏障因素之一。药物的理化性质：药物的脂溶性和油水分配系数影响药物的吸收。水溶性化合物主要 通过细胞旁路吸收，吸收较脂溶性药物慢。药物的分子量大小也是影响肺部吸收的因素 之一。制剂因素：制剂的处方组成、吸入装置的构造影响药物雾滴或粒子的大小和性 质、粒子的喷出速度等，进而影响药物的吸收。第四章 药物的分布一、填空题1 循环系统，各脏器组织 2慢，蓄积3 白蛋白，a 1-酸性糖蛋白，脂蛋白 4分子量，5000 5脂溶性，蛋白的结合率 6.7，肝和脾中的单核巨噬细胞 7亲水性，柔韧性，位阻 8贮库，作用 时间9.动物种差，性别

18、差异，生理与病理状态差异10.全部药量，总容积11.小12.低，高蛋自，中毒不良，出血13 改善外表亲水性，减小粒径，外表荷正电14.小，平安性15.可逆的，饱和，游离，缓慢二、问答题1 决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是组织器官的血液灌流速度和药物与组 织器官的亲和力。而药物与组织和器官的亲和力主要和药物的结构、解离度、脂溶性以 及蛋白结合率有关。通常血流丰富的组织摄取药物较快。2 表观分布容积是指在药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解 时所需的体液总容积。它不是药物体内分布的真实容积，而是通过实验，根据体内药量 和血药浓度的比值计算得到的容积，它是真实容积在实际情况下所表

19、现出的特征值，所 以称为表观分布容积。通过表观分布容积与血药浓度可以计算体内药量及进行相关的药物动力学计算。 表观分布容积与药物的蛋白结合及药物在组织中的分布密切相关，能反映药物在体 内的分布特点。3当药物主要与血浆蛋白结合时，其表观分布容积小于它们的真实分布容积；而当 药物主要与血管外的组织结合时，其表观分布容积大于它们的真实分布容积。蛋白结合 率高的药物，通常体内消除较慢。4药物与血浆蛋白结合，能降低药物的分布与消除速度，延长作用时间，并有减毒和保护机体的作用。假设药物与血浆蛋白结合率很高，药理作用将受到显著影n向。由于药理作用主要与血中游离药物浓度有关，因此血中游离药物浓度的变化是影响药

20、效的重要 因素。如一个结合率低于 70%的药物，即使结合率降低 10%，体内游离药物浓度最多只 增加 15%,而一个结合率高达 98%的药物，假设结合率降低 10%，那么可以使游离药物浓度 上升 5 倍，这时可引起疗效的显著改变，甚至引起毒性反响。5由于只有游寓型才能被肾小球滤过，因此药物与血浆蛋白结合后，会降低药物的肾 小球过滤。对于仅由肾小球滤过的药物，那么导致其肾去除率延长。对于同时存在肾小球滤 过和肾小管主动分泌两种途径去除的药物，由于肾小管主动分泌一般不受蛋白结合率的影 响，因此其肾去除率根本不受影响。如青霉素G 尽管血浆蛋白结合率很高，很少被肾小球滤过，但主要由近曲小管分泌排入小管

21、液，只需通过一次肾血液循环就几乎完全从血浆中 被去除。6由于作用强度主要和血中游离药物浓度有关。对于高蛋白结合率的药物，药物 蛋白结合率的轻微变化，可能导致血中游离药物浓度明显变化，因而会显著影响药物作 用强度。如结合率高达 98%的药物，假设结合率降低 1%，那么可以使游离药物浓度上升 1.5 倍，可显著影响作用强度。对于低蛋白结合率的药物，结合率的轻微改变，对血中游离药物浓度影响不明显，因 此不会显著影响药物作用强度。7在血浆 pH 7.4 时，弱酸性药物主要以解离型存在，而弱碱性药物主要以非解离型 存在。一般说来，弱碱性药物容易向脑脊液转运。如水杨酸和奎宁在血浆 pH 7.4时，非离子型

22、分别为 0.004%0.01%和g.Og%，向脑 脊液透过系数分别为 0.00260.006min-l 和 0.078min-l 。8由于大分子药物和微粒等容易通过淋巴管转运，药剂学通常采用现代制剂技 术，制备脂质体、微乳、微粒、纳米粒、复合乳剂等各种载药系统，来增加药物的淋巴 转运。9常规设计的微粒给药系统在体内会被网状内皮系统的单核巨噬细胞吞噬，因此 半衰期很短。通过改善微粒的亲水性，增加微粒的柔韧性及其空间位阻，干扰吞噬细胞 对微粒的识别过程，那么可明显延长微粒在血液中的循环时间。目前最常用的方法就是采 用外表修饰技术，该技术系通过一定的化学反响，将非离子型聚合物如聚乙二醇(PEG)以共

23、价结合的方式引入到微粒的外表，既提高了微粒的亲水性和柔韧性，又明显增加微 粒的空间位阻，使微粒具有隐蔽性，不易被单核巨噬细胞识别和吞噬，从而到达长循环的目的。10(1)细胞和微粒之间的相互作用，包括内吞作用、吸附作用、融合作用、膜间作用等。(2) 微粒本身的理化性质，包括粒径、电荷、外表性质的影响。(3) 微粒的生物降解。(4) 机体的病理生理状况。第五章 药物代谢一、问答题1 药物代谢对药理作用有可能产生以下影响：使药物失去活性，代谢可以使药物 作用钝化，即由活性药物变化为无活性的代谢物，使药物失去治疗活性；使药物活性降 低药物经代谢后，其代谢物活性明显下降，但仍具有一定的药理作用；使药物活

24、性增 强，即药物经代谢后，表现出药理效应增强，有些药物的代谢产物比其原药的药理作用更 强；使药理作用激活，有一些药物本身没有药理活性，在体内经代谢后产生有活性的代 谢产物，通常的前体药物就是根据此作用设计的，即将活性药物衍生化成药理惰性物质， 但该惰性物质能够在体内经化学反响或酶反响，使母体药物再生而发挥治疗作用；代 谢产生毒性代谢物，有些药物经代谢后可产生毒性物质。2 药物在体内的代谢反响是一个很复杂的化学反响过程，通常可以分为I相反响和n相反响两大类。I相反响包括氧化反响、复原反响和水解反响，参与各种不同反响的药 物代谢酶依次为氧化酶、复原酶和水解酶，通常是脂溶性较强的药物通过反响生成极性

25、 基团。n相反响即结合反响，参与该反响的药物代谢酶为各种不同类型的转移酶，通常是 药物或 I 相反响生成的代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反响生成结合物。3 影响药物代谢的因素很多，主要为生理因素与剂型因素。生理因素包括种属、种 族、年龄、性别、妊娠、疾病等；剂型因素包括给药途径、剂量、剂型、手性药物、药物相互作用 等，此外，还有食物、环境等因素也会对药物的代谢产生一定影响。4 根据药酶抑制剂的性质，可设计利用一个药物对药酶产生抑制，从而来减少或延 缓另一个药物的代谢，到达提高疗效或延长作用时间的目的。以左旋多巴为例，为了减 少脱羧酶的脱羧作用，设计将脱羧酶抑制剂和左旋多巴同时应用，组

26、成复方片剂。如采 用的脱羧酶抑制剂卡比多巴和盐酸苄丝肼。它们可抑制小肠、肝、肾中的脱羧酶的活性， 故能抑制左旋多巴的脱羧作用。这两种脱羧酶抑制剂不能透过血脑屏障，因而不会影 响脑内脱羧酶的活性。结果是既能抑制外周的左旋多巴的代谢，增加进入中枢的左旋多 巴的量，又能使摄入脑内的左旋多巴顺利地转化成多巴胺，进而发挥药理作用，大大降低 了左旋多巴的给药剂量。第六章 药物排泄一、名词解释1 肾去除率：肾去除率代表在一定时间内通常以每分钟为单位肾能使多少积 通常以毫升为单位的血浆中该药物去除的能力，如肾对某药物去除能力强时表示有 较交多血浆中的该药物被去除掉。2 肾小球滤过率：单位时间内每分钟两肾生成的

27、超滤液量称为肾小球滤过率。3 双峰现象：某些药物因肠肝循环可出现第二个血药浓度顶峰，该现象称为双峰观象。4 肠肝循环：在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返肝门静脉血的现象。二、填空题1 肾，原形药物 2 相对分子质量，所带的电荷3 滤过膜，有效滤过压，肾小球滤过率4 .肾近曲小管，主动重吸收，被动重吸收，选择性的重吸收，有限度的重吸收5 .肾近曲小管6. 125 7 .脂溶性，pKa，尿量，尿的pH 8.肾小球滤过，肾小管分泌，肾小管重吸收9. 50010.分子量较小，沸点较低三、问答题1 主要有如下三个因素：(1) 肾小球滤过膜的通透性和面积：当通透性改变或面积减少时，可

28、使滤过聋 尿液的成分改变和尿量减少。(2) 肾小球有效滤过压改变：当肾小球毛细血管血压显著降低如大失血或囊压升高如输尿管 结石等时，可使有效滤过压降低，滤过率下降，尿量减少。如果血渗透压降低血浆蛋白明显减 少或静脉注射大量生理盐水 ，那么有效滤过压升高，滤过率增多。(3)肾血流量：肾血流量大时，滤过率高；反之，滤过率低。 2均会引起尿量增多。主要原因是血浆蛋白被稀释，血浆蛋白浓度降低、血浆胶体渗透压下降，从 而使肾小球有效滤过压升高，肾小球滤过率升高，最后导致尿量增加。3大量出汗或大量失血，都会引起尿量减少。主要原因如下：(1) 大量出汗时， 水的丧失多于电解质的丧失，血浆晶体渗透压升高， 渗

29、透压感受器兴奋， 使下丘 脑视上核、室旁核神经元合成抗利尿激素增多，神经垂体释放抗利尿激素增多，远曲小管和集合管 对水通透性增加，水的重吸收增加，尿量减少。(2) 循环血量减少时，对容量感受器 位于大静脉和左心房 的刺激减弱，感受器沿迷走神经传人冲 动减少，对视上核、室旁核的抑制减弱，使神经垂体释放抗利尿激素增加，远曲小管和集合管对水 的通透性增加，水的重吸收增加，尿量减少。第七章 药物动力学概述一、名词解释1药物动力学，是应用动力学原理与数学处理方法，研究药物通过各种途径如静脉注射、静 脉滴注、口服等给药后在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程即 ADME 过程量变规律的学科， 致力于用数学表达

30、式说明不同部位药物浓度数量与时间之间的关系。2隔室模型，亦称房室模型，是经典的药物动力学模型。将整个机体人或其他动物按动力 学特性划分为假设干个独立的隔室，把这些隔室串接起来构成的一种足以反映药物动力学特征的模 型，称为隔室模型。隔室的划分不是随意的，它是由具有相近药物转运速率的器官、组织组合而成， 同一隔室内各局部的药物处于动态平衡。3单室模型，又称一室模型，是指药物在体内迅速到达动态平衡，即药物在全身各组织部位的 转运速率相同或相似，将整个机体视为一个隔室的药动学。单室模型并不意味着所有身体各组织在 任何时刻的药物浓度都一样， 但要求机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。

31、4外周室，又称外室、同边室。在经典药动学双室模型和多室模型中，按照速度论的观点将机 体划分为药物分布均匀程度不同的独立隔室，即中央室和外周室。中央室由一些血流比拟丰富、膜 通透性较好、药物易于灌注的组织组成。外周室由一些血流不太丰富、药物转运速度较慢的器官和 组织如脂肪、肌肉等组成，这些器官和组织中的药物与血液中的药物需经过一段时间方能到达 动态平衡。外周室与中央室的划分具有相对性模糊性。二、问答题1药物动力学对于指导制剂的研究与质量评价具有重大作用。通过实验求出药物 新制剂给药后的药动学参数，把握新制剂给药后药物在体内量变过程的规律性从而指导新制剂 的处方工艺设计；根据受体部位药物效应的定量

32、要求，或对血药浓度曲线特征的要求，反过来计算 出制剂中所需的药物释放规律，为缓释、控释、速释、靶向、择时等各种药物传输系统的研究提供 理论依据；研究药物及其制剂在体外的物理动力学特征如溶出度、释放度等与体内的药动学特 征之间的关系，寻找比拟便捷的体外方法来合理地反映药物及其制剂的体内质量；研究药物制剂的 药时曲线是否具有控、缓释特征，速释特征或择时释放特征，药物分布是否具有靶向特征，以及生 物利用度等体内质量指标的测定原理与计算方法，从而给出药剂内在质量较为客观的评价指标。2表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，它可以设想为体内的药物 按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积

33、。一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪 组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性药物在血液中浓度较低，表观分布容积通常较 大，往往超过体液总体积。因此表观分布容积不具有直接的生理意义，在多数情况下不涉及真正的 容积，只是“表观的。第八章单室模型、填空题c= &弘 f f凸宀厶I?、亠F & 1. 单至；2. 级，Wagner-Nelson 法；3. k0, k, V ; 4.5到达峰浓度的时间，血药浓度一时间曲线下面积，给药开始至血液中开始出现药 物的时间；6.药物的输入速度；743;&作图时对误差因素不敏感，实验数据点比拟规那么，求得七值较尿排泄速率法

34、准确。要求收集尿样时间较长至少为药物的7个tl/2，且不得丧失任伺一份尿样数据。二、单项选择题1. D三、问答题1. A.正确。K=0.693/t1/2= 0.173h-l。B .错误。16小时为4个半衰期，在4个半衰期内，1- 1/2A4 X 100%，即93.75%的药物被 消除。C. 正确。给药0.5g消除0.375g需要2个半衰期，而给药l.0g消除0.5g需要1个半衰期。D. 错误。12小时相当于3个半衰期，仅87.5%的经尿排泄的药物被消除，较好估算 尿药总量需要5个以上半衰期。E. 根本正确。对多数药物，在治疗浓度范围内，给药剂量改变，药动学参数不变。 但在少数情况下，某个或某些

35、药动学参数会发生改变。2. 图中，宝线为原曲线，虚线为改变丘的曲线。 feffr"<KIfi故心詈V 伽K六.计算鏈0453<U£/ml >*k «：C = C0-er2. 解根拡InC-Jtf + lnC代入条件求出t =U.U72(h以 那么=069=96 (h).3解：根据 In二 W f 二 12,5%.消除药1-12.5% = 075%. C32 业0ml)I. 5 2 E or"df (37.5xiOOO>/CJm4 解-Cl - =* = 7500 (ml/h) -125 (fC105.> 工8.58 hnl/

36、tninh C/b C7 Clt5.72<mVmin )*氐解二联別方fr s In ")*】 = 灯"J2由f孤 刍-沁"抚*专山6652%*消除百分数=1 -66.2%二33.4R %.7. W：(1>(I-im?7.2AUC C = St7C=N2SG) q = XMUO0.49L4；龙(4) Z=- = 0 22 或句；n£L = 0.22-X、儿 Cl8. 解：根据q 勒，求得山i站9 5g/hftr9解：根据寻亠宀劳见卿 21.6汁)II10. «¥1(1)略.iu-27(h)：(.2)AUCCt/k=5.5

37、« lOmg-h/L)：3) C；*Xo/t/C-33(mL4i)；B) V = CTi=l3(L).第九章多室模型一、名词解释1二室模型：二室模型由中央室和周边室组成，中央室一般由血流丰富的组织、器 官与血流组成，如心、肝、脾、肺、肾和血浆，药物在这些组织、器官和体液中的分布较快， 能够迅速到达分布平衡；而周边室一般由血流贫乏、不易进行物质交换的组织、器官和体 液等构成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，药物在这些组织、器官和体液中的分布较慢，需要 较长的时间才能到达分布平衡。药物在中央室与周边室之间进行可逆的转运，药物的消 除主要发生在中央室。2三室模型：三室模型由中央室与两个周边室组成

38、。中央室一般为血流高灌注隔 室，药物以很快的速度分布到中央室第1室；以较慢的速度进入浅外室第 2室，浅外室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室；以更慢的速度进入深外室第3室，深外室为血流灌注更差的组织或器官，如骨髓、脂肪等，又称深部组织隔室，也包括那些与 药物结合牢固的组织。药物消除一般也发生在中央室。3. AIC 判据：AIC 是由 Akaike 等所定义的一种判据 (Akaike in formation criteria)。 AIC=NInRe+ 2P，该式中，N为实验数据的个数；Re为权重残差平方和；P是所设模型参 数的个数，其值为模型隔室数的 2倍。AIC值愈小，那么模型拟合愈好

39、。4. 混杂参数：通常将分布相混合一级速度常数a和消除相混合一级速度常数/称为混杂参数(hybrid parameters)，分别代表分布相和消除相的特征，由模型参数K12、k21, K10)构成。二、问答题1 .二室模型药物静脉注射给药后，血药浓度曲线先较快地下降，布相，之后较慢地下降，此为消除相。以血药浓度的对数对时间作图为由两条斜率不同的直线 相交而成的二次曲线。这是因为在给药后初期药物除了向体外消除，还有向周边室的分 布，所以血药浓度在分布相下降较快；而在给药后末期，药物分布根本完成，体内过程以 消除为主，所以在消除相血药浓度下降较慢。2以静脉注射给药为例，应用残数法原理求有关动力学参

40、数的原理如下：(1)以末端血药浓度一时间数据求B和3： 一般a> 3,当t充分大时，A*e-a一 0,那么。f p:IgU 二-+1&5* C=A *e-a +B*e- 3可以简化为：C=B.e-3;两边取对数，得：'。因此，lgC-t曲线的尾端直线段的斜率为丄小,从斜率可求出 3值，截距为lgB，可求出B。(2) 求曲线前相的残数浓度：根据该直线方程，可以将此直线外推求出曲线前相分布相各对应时间点的外推浓度值c',以对应时间点的实测浓度c减去外推浓度值C',即得残数浓度 Cr, Cr= C-C 'A e-at。(3) 根据残数浓度求 A和a对残数

41、浓度取对数，并对时间作图又得到一直线，和截距IgA，即可求出 a和A。3. 隔室数确实定主要取决于：给药途径；药物的吸收速度；采样点及采样周 期的时间安排；血药浓度测定分析方法的灵敏度等因素。模型的判别应采用以下判据综合判断：一般先以血药浓度的对数对时间作图作初 步判断，如静脉注射给药后，IgC-t图形为一直线，那么可能是单室模型；如不呈直线，那么可 能属于多室模型。选择残差平方和(SUM)与权重残差平方和(Re)最小的模型。选择拟合度(r2)较大的模型。选择 AIC判据较小的模型。 F检验，假设F计算值大于F 界值，那么说明模型 2优于模型1。4. 血管外给药二室模型药物的血药浓度一时间曲线

42、图分为三个时相：吸收相，给药后药物浓 度持续上升，到达峰值浓度，在这一阶段，药物吸收为主要过程；分布相，吸收至一定程度后， 以药物从中央室向周边室的分布为主要过程，同时还有药物的消除，药物浓度下降较快：消除相， 吸收过程根本完成，中央室与周边室的分布趋于平衡，体内过程以消除为主，药物浓度下降较慢。5.血管外给药三室模型示意图如下:吸收部位及各隔室药物的转运速率方程为:dx乎=比兀+ 皿 +心xn严*岭耳ik =耐Kc - HX眄a=1.2h二、计算题1解：该药物符合二室模型，A=4.6mg/L,B=0.6mg/L,3= 0.05h-1，因此7+p_ =4,6x0.05+,6x1,24,6 +

43、X=0.18<11 9J .2x0.05(J.IK= 0,33(h_t)為 Hd +0為右L2+0.0S-OlU-033-(174Ch1)当 t=5 时，C= 4.6 *e- a +0.6 *e - 3= 0.48 (mg/L)2.解：对血药浓度.时间数据迸行处理，求算外推浓度和残数浓度如下:0.25l.CL5i.a4,08.012.0mo433220NH6.52.8L20J2X皿FP削C(me/L314.2?IZIS19-97钿6.48Cjmg/L)28.73111.4772KE1J30.02(1) 求 a, 3 A , B。1) 利用816h血药浓度数据，以血药浓度对数对时间回归得末

44、端直线方程为：C= 1.177-0.09lt ,根据斜率可求得3=(-0.091) X (-2.303)=0.21 (h -1),根据截距可求得B= 15.03 (mg/L)。2) 求曲线前相外推浓度C '将0.254.0h各时间点代入上述直线方程，求得外推浓度C如表中所示。3) 求残数浓度Cr。将0.254.0h各时间点的C减去相应的外推浓度C即得残数浓度 Cr。4) 利用0.252.0h残数血药浓度数据，以残数血药浓度对数对时间回归得残数直线方程为：Cr=1.671- 0.800t，根据斜率可求得a=(-0.800) X (-2.303) : 1.84 (h-l)，根据截距可求得

45、A=46.88 (mg/L)。(2) 求 k12, k21, k10, Vc。46_8S4-15.03 CL>盘+ g46.ft8 + L$.C3也 061鹉 * 十-热严.E4p,2LT血-0.630.81 th ')第十章多剂量给药一、名词解释1 .稳态血药浓度：屡次重复给药，随着给药次数，z的增加，血药浓度不断增加，当n充分大时，血药浓度不再升高，到达稳态水平，这时的血药浓度称为稳态血药浓度。2. 负荷剂量：为尽快到达有效治疗的目的，通常第1次给予一个较大的剂量，使血药浓度到达有效治疗浓度，这个首次给予的较大剂量，称为负荷剂量。3维持剂量：在负荷剂量之后，按给药周期给予的用

46、来维持有效血药浓度水平的剂量。4. 坪幅：重复给药达稳态时，在一个给药周期内，稳态血药浓度的渡动幅度称为坪幅。5. 达坪分数：指九次给药后的血药浓度Cn与稳态血药浓度 Css。的比值。6. 平均稳态血药浓度：当血药浓度到达稳态后，在一个剂量间隔时间内，血药浓度一 时间曲线下面积除以给药间隔时间所得的商称为平均稳态血药浓度。7. 蓄积系数：指稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值。8. 波动度：稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与平均稳态血药浓度的 比值。9. 波动百分数：指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差占稳态最大血药浓度 的百分数。10. 血药浓度变化率：指稳态最大血药浓度与稳

47、态最小血药浓度之差占稳态最小血 药浓度的百分数。二、选择题1. C2.B3.A4.B5. AD 6. BCD三、问答题1.多剂量给药的血药浓度一时间关系式是在等剂量、等间隔时间的前提下推导出 来的。2 达坪分数是指第，z次给药后的平均血药浓度 己犷与平均稳态血药浓度迈相比，相当于平均稳态血药浓度士的分数，以fss(n),表示。静脉注射给药的达坪分数求算公式为：fss(n)=1-e-nk T这是由于血管外给药时药物有一个吸收过程，吸收速率常数ka的大小会影响药物达到稳态的分数。只有当ka>>k，在T时吸收根本结束的情况下，才可以不考虑ka对fss(n),的影响，此时 fss(n)=1

48、-e-nk T3多剂量血管外给药的稳态峰浓度为：影响稳态峰浓度的因素有：药物的消除速率常数k,吸收系数F,给药剂量X。，药物的表观分布容积以稳态达峰时间tmax,给药间隔时间 T4蓄积系数R是一个比值，是稳态血药浓度与第一次给药后血药浓度之比。蓄积系 数不是用来衡量过量剂量的绝对值，而是用来衡量频繁给药所导致的药物累积。影响R的因素有消除速率常数 k和给药间隔时间 T假设第一个剂量选择不当，稳态血药浓度有可 能不对，因此，必须正确选择给药剂量和给药间隔时间，防止发生显著的药物累积。对于频繁给药所引起的药物累积，蓄积系数R是一个很有用的指标，它可适用于任何药物，且适用于无论是否有组织结合。5 .

49、描述血药浓度波动程度的参数有：波动百分数PF、波动度DF、血药浓度变化率。x 100%四、计算题1.解：该药消除半衰期tl/2为3小时，那么消除速率常数:那么:xln-S.4 (h)fl. 231!0z Fd-e)u 主 5j 加. io. i 却a因此，以7.5mg/kg的剂量、给药间隔时间5.4小时多剂量静脉注射，可使稳态血药浓度在治疗范围内。2解：由于头孢噻肟的消除半衰期为1.5小时，而给药时间为 3天，可知已达稳态,因此即为所求稳态血药峰浓度。=：眦(吨心0J7k?5x(|-c j*、3-鶴心三農1 r'n当丁 =如M» X二=2Zfl：卷戸2仏时 X二- I加&am

50、p;当扎忖严30% 时，丹丁 - -332/181-,5=心当亢,.75%时怖三-3 3 1貞1 1巧二2心巧人 w -90H 时，曲=4% 积1 - 0,9 > 3.%.0.69306931,弭一=0.0578 <h ')12耳财严» 1.5x 2U0x<eflt3M - D = 250<mg)亠 兀S3J 二 r(I_,=耳-=20虫(mg/L )R.333x1*e * ' >X巴生6.解：由于 T6h, 31小时为第6次给药后1小时，已达稳态，即为求稳态 血药浓度。1小时的250 七心人=-7- =3? 8 f mg/L)*- -

51、L©1-e 17 解：根据210J*处4°岂竺6&解：根据 =CMWtr = ：x6= 0J5 <mg>X一© r = 工' =81< 10C Kt0 6935以 0(11 x25xI 聖I9解：由于 T6h, 38小时为第7次给药后2小时，已达稳态，即为求稳态 药浓度。0.22小时的血0,693 . . _«0.5x 5(H)( 人x(叫<°学一驶首0251210.解：根据式(10-11)，求得:一严®H 1 XX 5M /(C人=-jcC *、aoic(i-oj)1严4MJ-=23.9(p.

52、g/ml)即第7次口服给药后3小时的血药浓度为 23.9/ml。11.解:0.W10xlnO.OTxtl-c'0l-OJ7*!1KYp-)=3J2(Mml)12.解:百旧1*50.9x0.75x250尸皿L5x«lx (0.9-0.07)叫1 严 円网1 旳CA儒宀饰町20 *W)由于T =6h, 40小时为第七次给药后4小时，已达稳态。即为求稳态 4小时时的血药浓 度£079 24400 高J虫 gm _I10 x <2.079-0.462)j -e1*'13.解:1 琴如血=56呻0-37514.解:坨=空鯉= 3Ok3x01xR = W(- mg

53、)15.解因半衰期远比给药间隔长，故可采用静脉注射和静脉滴注公式近似计算口服后体内 药量。第1周末体内药量为：才产甲心悬“ y * W 阪46岫第2周末体内药量为:尽今人* =xi Y*5叫 球觸絆第3周末体内药量为:U-UOTJ第4周末体内药量为:50x( 1255X5沁'= 434.<mg)第5周末体内药量为:如(, y* 儿严二 K<c OOW1-T)+ 434.63怨朋切 655J7(me) k0.0693第5周末体内药量即为有效药量，那么维持剂量为:爲=龙心 65$力x阿d = 45.4( mg/d)nuM16解： CminSS= 3mg/L,t i/2=3.7h

54、, T8h,V=1.8x60=108L 由XI严)冋* UFMyF 3xlO8xti-e 17 ) “KF 、 乙=亠=跖一 m H257<m&)e-"sv 却根据式(10-25)，有：龙;.爲125,7 = J449.7(m£)w_- prj17.解： CminSS=l0 /ml,ti/2=8h,V=12L, T=8h根据得:vfe) lOxlZxIDd-c *血= _-fcr(hwl *-A) Ml20x01Qig = 120( mg由于Ttl/2，所以：Xo *=2X o=2x120= 240mg当给药间隔时间由原来的8小时改为4小时，有:X,丿二巩丁r

55、丿小“營一八匚小1叫沪輕7卿C 4=宀龙厂-g C*-I Y *18.解:-严 二严严 S严fh严严25畑19解：根据 Cl=kV, 得:以治疗理想浓度14/ml为多剂量给药的平均稳态血药浓度，即:那么：rF即可按每1小时给42mg;每4小时给168mg;每6小时给252mg;每8小时给336mg 的方案给药均可使平均稳态血药浓度为14/ml。根据所给片剂现有 250mg及300mg两种规格，可设计每 6小时给药一次，每次 250mg;或每8小时给药一次，每次 300mg两种 给药方案。如按每6小时口服一次，每次 250mg,可分别求得稳态最大血药浓度及稳态最小血 药浓度。U250 上二二一 3C-“I y*由于ka=1.5h-1, T6h，在剂量间隔结束即T时吸收已完成，故有:小护;三忌仙>=|6如按每8小时口服300mg，那么:11,5-0.】二严O4U Y 冋U300 .严*1x300) = S.2 Cjig ml)由于每8小时服用300mg，间隔时间长，致使稳态最小血药浓度小于10旧/ml，因止采用每6小时给药250mg的方案较适宜。第十三章药物动力学在临床药学中的应用一、简答题1. 答：TDM的意义：1指导临床合理用药、提高治疗水平。2确定药物合并用药的原那么。3药物过量中毒的诊断。4作为临