中枢神经系统药物

1、为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？两个取代基的碳数总和为多少时药物的活性最好？地西泮的两个代谢途径分别是什么？上章内容复习镇静催眠药镇静催眠药1抗癫痫药物抗癫痫药物2抗精神病药抗精神病药3抗抑郁药抗抑郁药4镇痛药镇痛药5神经退行性疾病治疗药物神经退行性疾病治疗药物6掌握苯妥英钠的结构、化学名及用途。熟悉抗癫痫药物的结构类型和作用机制。了解卡马西平、普洛加胺的结构和用途。本章内容癫痫病理癫痫病理v阵发性的暂时的大脑功能失调综合症 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散 是一种常见的发作性神经症状 具有突发性、暂时性和反复发作的特点。过量饮酒脑部受伤

2、 拍打孩子头部：经常拍打孩子的头部会导致孩子颅内出现出血，久而久之就会形成疤痕组织，这些疤痕组织一旦遇到诱发条件就很可能会出现癫痫发作。 光刺激：1946年W. Grey Walter 在科学杂志自然(Nature)上发表的文章中指出，每秒钟20-50次左右的光线的明灭会引发病症。1997年日本动画片神奇宝贝由于放映中出现的强烈光线明灭效果导致众多儿童发作癫痫，引发了社会问题。 过呼吸 睡眠不足 脑中风与癫痫：中大脑动脉栓塞的病人在脑中风后的恢复期间易发生癫痫，通常由瘫痪的肢体开始抽搐。 癫痫病的诱因癫痫病的诱因癫痫的分类癫痫的分类v全身性发作v部分发作v非典型发作v大发作v小发作v精神运动性

3、发作v局限性发作v癫痫持续状态抗癫痫药的作用抗癫痫药的作用v目前没有治疗癫痫病的药物v抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫病的发作 抑制大脑神经的兴奋性 防止和减轻中枢病灶神经元的过度放电 提高正常脑组织的兴奋阀从而减弱来自病灶的兴奋扩散 调节GABA系统，抑制性递质GABA的浓度抗癫痫药物分类抗癫痫药物分类v根据化学结构：u 环内酰脲类u 苯并二氮类u 二苯并氮杂类u GABA衍生物u 脂肪羧酸类u 其他类 一、环内酰脲类一、环内酰脲类HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3

4、位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类f唑酮类丁二酰亚胺类 扑米酮R1 = -C2H5R2 = -C6H5 苯妥因 R1 = -C6H5R2 = -C6H5R3 = -H 三甲双酮R1 = -CH3R2 = -CH3R3 = -CH3 苯琥胺R1 = -HR2 = -C6H5R3 = -CH3结构类型： 生物电子等排原理生物电子等排原理(bioisosterism)是在结构优化研究中应用较多的一种方法，即在基本结构的可即在基本结构的可变部分变部分, ,以电子等排体相互置换以电子等排体相互置换,对药物进行结构改造。经典的生物等排体是指具有相同外层电子的原子或原子团，在生物领域里表现为生物电子等排。凡具

5、有相似的物理和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。以后扩大范围，又将体积、电负性和立体化学等相近似的原子或原子团也包括在内，称为非经典的电子等排体。生物电子等排原理生物电子等排原理N2 = CO-O- = -NH- = -CH2- ; -F = -OH = -NH2 = -CH3-H = -F = -Cl = -Br = -I一价等排体二价等排体三价等排体四价等排体环内相当体酯基倒置芳杂环替代-F -OH -NH2 -CH3 -Cl -SH -PH2 -Br -I-O-S-Se-Te-N=-P=-As=-Sb=-CH=C=N+=As+=Sb=-CH=CH-S-O-N

6、H-OCO-COO-呋喃噻唑咪唑吡咯青霉素克拉维素沙拉霉素（硫霉素）芬苯扎胺（安体根）曲吡那敏举 例一、环内酰脲类一、环内酰脲类环丙二酰脲：苯巴比妥 甲苯比妥 扑米酮乙内酰脲：苯妥英 乙苯妥英 磷苯妥英常见环内酰脲类药物：三甲双酮 二甲双酮噁唑烷酮：丁二酰亚胺：苯琥胺 甲琥胺 乙琥胺v苯妥英钠Phenytoin Sodium 大伦丁钠（Dilantin Sodium）v治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 v但对小发作无效 v 钠盐具有吸湿性v 空气中 易吸收CO2，析出苯妥英 水溶液呈碱性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 )吸湿性和酸性：吸湿性和酸性：v 水解

7、（环状酰脲结构） 与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）NHNHOOHNOOHONH2NH2OOH+ NH3NaOH水解性：水解性：v 加入二氧化汞，生成白色沉淀，在氨水中不溶。v 巴比妥类药物也有汞盐反应，但得到沉淀在氨水中溶解。v 主要被肝微粒体酶代谢 v 具有“饱和代谢动力学”的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应v 肝酶的强诱导剂，使合并应用的药物代谢加快v 约20%以原形由尿排出体内代谢：体内代谢：NHNOONaNHNHOOHO葡萄糖醛酸结合物二、苯并二氮类二、苯并二氮类v 镇静、催眠、抗焦虑

8、作用v 抗惊厥作用，用于控制各种癫痫v 如氯硝西泮、氯巴占等 氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类v10位引入羰基，得到Oxcarbozepine vOxcarbozepine的耐受性更好 NONH2NONH2O卡马西平Carbamazepine奥卡西平Oxcarbozepine相关药物：相关药物： 前体药物前体药物（prodrug），也称前药前药、药物前体药物前体、前驱藥物前驱藥物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强

9、靶向性，降低药物的毒性和副作用。目前前体药物分为两大类：载体前体药物载体前体药物(carrier-prodrug)和生物前体生物前体(bioprecursor)。 三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类NONH2卡马西平Carbamazepine 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂类化合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类v235与285nm波长有最大吸收v干燥室温下较稳定v长时间光照，固体表面由白色变橙色三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类NONH2ONONH2NHNONH2NONH2HOOHNOOHOHHOOOHOHN葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物

10、葡萄糖醛酸结合物OH体内代谢：体内代谢： 初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性 三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类NHNOClNOClBrNOClNONH2COCl2Br2NH3合成路线：合成路线：三、二苯并氮杂类三、二苯并氮杂类v从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则v用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 v作用机理与Phenytoin Sodium相似 临床作用：临床作用：四、四、GABAGABA衍生物衍生物从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。普洛加胺 加巴喷丁 氨己烯酸progabide gabapentin vigaba

11、trin四、四、GABAGABA衍生物衍生物v作用于GABA受体发挥作用v对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果v口服吸收迅速 H2NOHO药理学作用药理学作用四、四、GABAGABA衍生物衍生物OHFNClNH2O活性部分载体部分Progabide的结构特点：药物载体体内水解药物载体由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药通常在体内经酶水解释放出原药载体联结前药载体联结前药四、四、GABAGABA衍生物衍生物v 二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内 v 在中枢神经系统的内外被代谢

12、成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用OHFNClNH2OH2NNH2O前药的作用前药的作用四、四、GABAGABA衍生物衍生物代谢途径：代谢途径：五、脂肪羧酸类五、脂肪羧酸类H3COHOH3CH3CONaOH3CH3CNH2OH3C丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酰胺 广谱抗癫痫药物。用于单纯或复杂失神发作、全身强直-阵挛发作、肌阵挛发作有效，对各型小发作的效果更好。六、其他结构类药物六、其他结构类药物 舒噻美 唑尼沙胺 托吡酯六、其他结构类药物六、其他结构类药物 非氨酯 拉莫三嗪 felbamate lamotrigine总 结结构类型代表性药物结构特点临床应用副作用巴比妥类苯巴比妥环丙二酸酰脲癫痫大发作和局限性发作乙内酰脲类苯妥英钠乙内酰脲癫痫大发作和局限性发作，对小发作无效毒性较大，致畸形副作用苯二氮类氯巴占1，5苯二氮癫痫持续状态疲倦、思睡、昏睡，长期使用形成耐受性二苯并氮杂类卡马西平