二维混合机清洁验证方案

1、范文范例指导参考EYH-1500 混合机清洁验证方案文件编号 ：JB-YZ-078-A方案制定部门签名日期方案审核部门签名日期方案批准批准人批准日期word 资料 整理分享烟台中洲制药有限公司GMP文件烟台中洲制药有限公司EYH-1500 混合机清洁验证方案目录1.概述2.验证目的3.验证范围4.验证小组成员组成及职责5.风险分析6. 验证内容6.1总混系统清洁验证程序的确认6.2清洁方法6.3确定设备最难清洁部位6.4 原理7 取样条件及方法8 分析方法9 接受标准10. 时间进度11. 验证项目及评价2/21烟台中洲制药有限公司GMP文件12 再验证周期 ：3/21烟台中洲制药有限公司GM

2、P文件1、概述：1.1 生产厂家 ：常州市创干微波干燥设备有限公司1.2 型号 ： EYH-15001.3 出厂编号 ：1.4 安装位置 ：制剂车间总混间1.5 主要参数 ：料筒容积1500L 最大装料容积750L 转动数 8.3rpm摇动数 4.7spm 电机总功率4.4kw 外形尺寸 3800*1880*2270总重量 1900kg设备内表面积：直径 1000mm 、长 1500mm 、进口直径400mm 、斜长 600mm设备内表面积 =7.35 2、验证目的 ：通过实验结果证明所制定的清洁程序能使设备的清洁效果达到洁净要求，避免产品被残留物料和微生物污染。二维运动混合机清洁规程文件编号

3、 GB-WS-085-A3 验证范围 ：3.1 EYH-1500型总混机3.2 验证清洗好后，最长停运时间分别于第3 ， 7 ， 9 天取样进行微生物检测。4. 验证小组成员组成及职责4/21烟台中洲制药有限公司GMP文件成员姓名职务职责负责本次验证工作的组织落实。组长赵伟质管部负责验证方案的起草及验证报告起草。成员崔建英质检主任负责对验证过程的检验 、测试及结果报告 。成员郑凯元质量管理员负责对验证全过程实行监控及取样。成员邱美霞质量管理员负责对验证全过程实行监控及取样。成员程晓霞车间主任负责本次验证方案的具体实施。成员杨忠利车间工艺员负责实施设备清洁 。5 风险分析5.1 质量风险评估的目

4、的2010 版 GMP 第七章 “确认与验证 ”的第一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果 ，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况，所使用的清洁剂和消毒剂 ，取样方法和位置，残留物的性质和限度，残留物检验方法”本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司心车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确认清洁验证中的风险及相应CAPA 措施 ，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染与交叉污染。5.2 范围评估包括生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道，物料 ，控制系统 ，关键设施 ，环境控制和人员操作。据此，范围主要是 ：

5、83;生产系统需要清洁的所有工艺设备及管道。·物料 ：包括活性成分，中间体 ，试剂，辅料 ，清洁剂等 。·清洁操作时相关的控制系统，关键设施 ，环境控制 ：其他辅助设备，公用工程系统 （如空调 ，5/21烟台中洲制药有限公司GMP文件制水 ，压缩空气 ，纯蒸汽系统 ）等。·该岗位操作人员的规范操作及培训。5.3 评估方法进行风险评估所用的方法遵循FMEA 技术 （失效模式与影响分析 ）， 其中 FMEA 技术包括以下几点 。5.3.1风险确认 ：可能影响产品质量 、产量 、工艺操作或数据完整性的风险。5.3.2风险判定 ：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严

6、重程度、可能性及可探测性上。5.3.3判定标准 ：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为三级。5.3.3.1 严重程度的评定等级表（ S）分值严重程度等级由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不1明显，可以忽略 。低由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能使产品质量受2到一定影响 ，导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用中而感到不满意 。由于清洁不彻底导致发生严重污染及交叉污染，影响药品质量问题而3使患者健康受到损害 ，甚至可能导致死亡 。高发生的可能性的评定等级表（P）分值发生的可能性1 发生可

7、能性极低 ，如：标准设备进行的自动化操作失败。2偶尔发生 ，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。3极易发生 ，如：复杂手工操作中的人为失误 。等级低中高6/21烟台中洲制药有限公司GMP文件5.3.3.3 可探测性的评定等级表 （ D）分值发生的可能性等级1潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止低2潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止中3潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小高风险优先数量等级判定RPN 是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施。RPN = Severity(严重程度 )×Po

8、ssibility( 发生的可能性)×Detection( 可探测性 )RPN（ max ） =27 ，RPN（中） =8 ；根据 R 值及出现的概率，可规定RPN 8 时为低风险 ，可改进 ； 8RPN12 时为中风险 ，可在一定时期内采取CAPA； 12 时为高风险 。风险优先数量等级评定表测量范围RPN：风险优先数量等级判定 8低严重性 ×发生的可能性 ×可探测性8 RPN12中 12高对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA 分析评估见下表 。清洁和清洁验证风险评估表序项可能导致的后果SPDRPN 值风险潜在的失效模式现有的控制措施号目等级操作人员未经培训或培

9、训清洁效果达不到要加强操作人员的3216低不到位 。求，造成污染或交培训和考核，实人操作人员不按 SOP清叉污染 。行现场监督检13216低员洁。查。取样人员不按 SOP取验证结果不能真实2214低样。反映按清洁 SOP 执7/21烟台中洲制药有限公司GMP文件234检验人员不按SOP检验。设备选型不合适，结构复杂，死角多 。设接触辅料的设备表面不光备滑，有吸附性 ，材质不符合要求 。活性成分难清洁。辅料难清洁物料清洁剂选用不合适设备清洁后存放时间太长。清洁部件拆卸不规范。方设备清洁后未干燥法与标行后的清洁效果 。2214低不易清洁 、清洁效前期介入了设备3216低果达不到要求，造选型工作 ，

10、做好成污染或交叉污设备与确认 。染。3216低残留超标 ，微生物 3126低无污染。3126低无1 、清洁效果差 ，清洁 SOP 中规定不能有效清洁，残了用工艺用水做留超标 。2、清洁清洁剂 。3139低剂残留超标； 3 、清洁剂残留无法检测。二次污染 ，微生物清洁后在规定时超标。22312高间内使用 ，超出清洁有效期的则重新清洁 。不能确保清洁效果SOP 中规定设备32212低清洁时的拆卸要求。微生物限度超标 。SOP 中规定设备2214低清洁后 ，用洁净压缩空气吹干 。1、不能有效清1、根据设备的准洁；结构特点选择适2、不符合 GMP 要宜的清洁工具 ；清洁工具选择不合适求，造成二次污32

11、212低2、使用材质符染。合 GMP 要求，清洁干净的清洁工具。供试品未能代表取验证现行的取样取样方法未经验证 。样部位所有残留33327高方法。物，验证结果不能8/21烟台中洲制药有限公司GMP文件真实反映按清洁SOP 执行后的清洁效果。目测无残留，但实残留物检验方法及合格标际设备表面仍然有准不合理 。一定残留物 。检验结果合格，但实际残留超标；或微生物检验方法不合理。非人为因素造成的检验结果不合格，而实际合格 。空气洁净度不合格，微生物污染 。空调、空压、纯化水系统环5 未经验证 ，日常监控不到境位。设计合理的检测2228低方法 ，制定合理的合格标准 。设计合理的微生物检验方法 。3332

12、7高1、对空调、空压、纯化水系统2 124已经验证合格 ；低2、加强对以上系统的日常监控。5.4 本次风险评估结论综上所述影响清洁验证的主要风险点存在于原辅料和方法标准两方面，故在清洁验证中将这两方面作为验证内容进行验证。主要针对清洁效果，清洁有效期 ，加强人员培训， 取样方法 ，微生物检验这五方面进行验证。6. 验证内容总混系统清洁验证程序的确认.验证清洗好后，最长停运时间分别于第3， 7， 9 天取样进行微生物检测。选择参照产品: 该总混机所用产品中，叶酸片产量最大，产品有效成分叶酸，含有一定的有色成分 。 所以选取叶酸为验证品种（叶酸是B 族维生素的一种。微溶于水 ，对热、光线 、酸性溶

13、液均不稳定，）9/21烟台中洲制药有限公司GMP文件6.1.4 清洁程序 ：由里及外 ，自上而下 。6.2 清洁方法参见相应设备清洁标准操作规程。二维运动混合机清洁规程 文件编号 GB-WS-085-A6.3 确定设备最难清洁部位根据二维运动混合机形状，确定最难清洗部位为直筒与斜筒交界处每个肩部取2点，共4 点。6.4 原理该验证方法选择最不利清洁情形，即最差条件 ，首先从考虑活性成分的无显著影响值入手，计算最大允许残留物浓度限度。然后对冲洗水样及取样棉签样品进行化学检验，对棉签取样样品进行化学检验，将所得结果与可接受限度比较，若低于残留物浓度限度，则可证实清洗程序的有效性和稳定性。根据国外对

14、残留物浓度限度规定为10mg/kg。从残留物浓度限度可推导出设备内表面的单位面积残留物限度（表面残留物限度 ）， 单位为mg/cm 2。 计算前需假设残留物均匀分布在设备内表面上 ，在下批生产时全部溶解在产品中。设下批产品的生产批量为B（ kg ）（叶酸片批量 288kg 每克含有效活性物质为 3.4mg ），因残留物浓度为 10mg/kg则残留物总量为Bkg ×10mg/kg=10Bmg 计算所得残留总量为 2880mg单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表面积设设备总内表面积为SA（cm 2）（设备总内表面积为 7.35 ）则表面残留物限度L 为 10B/S A (mg/

15、 cm2)计算所得 0.03918 mg/ cm 2最大允许残留每百平方厘米不得过3.918mg7 取样条件及方法7.1 清洗设备及验证取样都必需在D 级的环境下进行。7.2 最终淋洗水取样100ml 以电导率检测。7.3 化学残留取样：用镊子取棉签在0.5% 的氨溶液25ml 中湿润 ，擦拭设备内表面，每个棉签取样面积为25cm 2 ，共取 100cm 2 。将取样后12 个棉签放入25ml 氨溶液中用超声波洗涤20 分钟。7.4 微生物棉签擦试法取样：用镊子取4 个棉签在无菌生理盐水中湿润，擦拭设备内表面10/21烟台中洲制药有限公司GMP文件位置 ，每个棉签取样面积为25cm 2 ，共取

16、 100cm 2。 将取样后4 个棉签放入100ml 生理盐水 。7.5 棉签取样验证：假设表面有最大残留约4mg/100 cm2 （一般取最大残留的5 倍做验证 ）取叶酸制成2mg/ml的溶液 100ml ，待测溶液 。涂抹平整光洁304L 不锈钢板 ，涂抹面积100cm 2 ，涂抹 10ml ，涂抹 3 处，吹干 ，取25ml 0.5% 的氨溶液 ，待用 ，棉签用此溶剂润湿，擦拭 ，迅速放入100ml 的纯化水中 ，超声 20分钟使溶解 ，滤过即得要求 ：回收率不低于50% ，吸光度应大于等于与对照溶液1mg/ml的溶液的吸光度用紫外分光光度计测量，以 1mg/ml的溶液为对照 ， 3 次

17、吸光度的值应大于对照溶液。对照溶液样1样2样3吸光度8分析方法8.1 淋洗水化学检验采用紫外分光光度法分析，以纯化水作为冲洗液和空白对照液。按2015 版中国药典四部0401 紫外分光光度法中的对照品比较法进行检测。8.2 棉签法取样 ：化学残留检测，按 2015 版中国药典四部0401 紫外分光光度法中的对照品比较法进行检测。8.3 棉签法取样 ：微生物限度检测8.4 取样 ： 化学取样 ：最终淋洗水取样100ml 化学残留取样：干燥后 ，用镊子取棉签0.5% 的氨溶液中湿润，擦拭设备内表面，每 3个棉签取样面积为25cm 2，共取 100cm 2。 将取样后12 个棉签放入100ml 纯化

18、水中用超声波洗涤 20 分钟。 微生物取样 ：干燥后 ，取样工具及溶剂 ：无菌药签 、镊子 、无菌取样瓶 ；无菌生理盐水、用灭菌棉签蘸少许无菌生理盐水擦拭出料口，先纵向移动 ，翻转棉签后横向移动，可采用之字形迂回擦拭（见图1），擦拭面积为100 cm 2（ 25 cm 2/ 棉签 ）， 将擦拭后的棉签放入11/21烟台中洲制药有限公司GMP文件100ml 无菌生理盐水中，振摇 1min 静置 10min 后作为供试液 。图 1：擦拭取样示意图 另取未取样的棉签为空白对照。8.5 取样时间8.5.1化学取样时间为清洁结束最后一次淋洗水取样。8.5.2化学残留取样为设备干燥后取样。8.5.3微生物

19、取样为设备干燥后，第一次取样 ，最后一批分别于第3， 7， 9 天分别取样9 接受标准9.1 化学取样可接受标准9.1.1生产结束后 ，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。9.1.2最终淋洗水取样 100ml ，与淋洗水对比测电导率一致 （±10% ）合格9.1.3最难清洗部位棉签取样， 清洗后 ，每个取样棉签最大允许残留量，即单位为 g/cm2，计算方法如下：根据国外对残留物浓度限度规定为10mg/kg。从残留物浓度限度可推导出设备内表面的单位面积残留物限度（表面残留物限度）， 单位为 g/cm2。计算前需假设残留物均匀分布在设备内表面上 ，在下批生产时全部溶解在

20、产品中。设下批产品的生产批量为B（ kg ）（叶酸片批量288kg 每克含有效活性物质为3.4mg ），因残留物浓度为10mg/kg则残留物总量为Bkg ×10mg/kg=10Bmg计算所得残留总量为2880mg单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表面积设设备总内表面积为SA（cm 2）（设备总内表面积为7.35 ）12/21烟台中洲制药有限公司GMP文件则表面残留物限度L 为 10B/S A (mg/ cm 2)计算所得0.03918 mg/ cm2则 100 cm 2 取样所得以回收率50% 计算为 1.959mg用 0.01mg/ml的叶酸溶液为对照，用紫外分光光度法检

21、测3 批残留取样的吸光度应少于对照溶液对照溶液160541160542160601吸光度9.2 微生物擦试法取样：棉签擦试法棉签最大允许微生物指标为50CFU/ 棉签 。10. 时间进度根据生产计划安排，这些设备也依计划清洗，三次取样时间如下：生产时间生产品种生产批量取样时间检验结果验证报告 （评价 ）评价人日期年月日13/21烟台中洲制药有限公司GMP文件11. 验证项目及评价 （见附表 ）12 再验证周期 ：12.1. 更换关键部件或大修后应重新进行验证。12.2. 当产品 、设备 、清洁条件发生变更，且有可能影响清洁效果时，应重新进行验证。13.附件化学检测表1产品名称叶酸片取样日期产品

22、批号160541报告日期检验依据2015 版中国药典项目检验方法取样点编号标准检验结果1目检目测、鼻嗅2无可见残留物及残留气味34紫外分光光度法与纯化水吸对照化淋洗水检测学光度一致（±10%）样品检对照测与 0.01mg/ml 的叶酸溶化学残留样品液为对照结论质管部长复核人检验人14/21烟台中洲制药有限公司GMP文件化学检测表2产品名称叶酸片取样日期产品批号160541报告日期检验依据2015 版中国药典项目检验方法取样点编号标准检验结果1目检目测、鼻嗅2无可见残留物及残留气味34紫外分光光度法与纯化水吸对照化淋洗水检测学光度一致（±10%）样品检对照测与 0.01mg/

23、ml 的叶酸溶化学残留样品液为对照结论质管部长复核人检验人15/21烟台中洲制药有限公司GMP文件化学检测表3产品名称叶酸片取样日期产品批号160541报告日期检验依据2015 版中国药典项目检验方法取样点编号标准检验结果1目检目测、鼻嗅2无可见残留物及残留气味34紫外分光光度法与纯化水吸对照化淋洗水检测学光度一致（±10%）样品检对照测与 0.01mg/ml 的叶酸溶化学残留液为对照样品结论质管部长复核人检验人16/21烟台中洲制药有限公司GMP文件微生物检测表1产品名称取样日期产品批号报告日期检验依据2015 版中国药典项目取样时间取样点编号标准检验结果结论微生物第一天150CFU/ 棉签 。月日检测2结论质管部长复核人检验人17/21烟台中洲制药有限公司GMP文件微生物检测表2产品名称取样日期产品