多发性骨髓瘤的诊治更新

1、EHA2014多发性骨髓瘤的诊治更新白血病·淋巴瘤2014-08-22 发表评论 分享文章作者：黄仲夏2014年第19届欧洲血液学会（EHA)年会于6月12日至15日在意大利米兰举行，年会对常见血液病的诊治新进展进行了更新，现将其中多发性骨髓瘤（MM)的内容报告如下。1 MM骨病的病理生理机制骨病是MM的重要临床表现，高达90%的MM患者发生溶骨骨质破坏及灾难性的病理性骨折。骨髓瘤骨病的发生机制复杂，主要为破骨过程增强，同时成骨过程受抑制。近年研究发现，某些分子途径参与其中，如细胞核因子KB受体活化因子配基（RANKL)、巨噬细胞炎性蛋白1a(MIP-1a)、白细胞介素-6(IL-6

2、)等分子增强破骨细胞（OC)的骨质重吸收；同时骨保护素（OPG)、可溶性Wnt信号抑制剂DKK-1、分泌型卷曲相关蛋白2、3(sFRP2、3)、激活素A、IL-7、IL-11等分子持续性抑制成骨细胞（OB)的成骨过程。当MM累及骨骼时，肿瘤细胞首先影响骨重塑。组织学研究显示，在MM早期阶段，OC的骨吸收增强，而成骨过程正常。随着肿瘤负荷的加重，OB引起的骨形成受抑制，引起快速的骨丢失及溶骨性骨质破坏。骨扫描检查可以显示阴性。而且，在患者以后的长期病情缓解过程中，成骨过程受抑造成的骨损害的修复延迟仍持续存在。在此复杂的发病过程中，涉及骨髓瘤细胞、骨髓基质细胞、血管内皮细胞、0B、0C及免疫细胞等

3、。在骨髓瘤细胞存在时，调节性T淋巴细胞功能增强，且与MM病情进展相关。T淋巴细胞数量的增加及功能的增强可上调前破骨细胞分子，促进IL-17的产生，进而加强破骨过程。骨髓瘤病情进展与骨髓瘤骨病高度相关，越来越多的证据表明，骨髓瘤细胞依赖骨细胞生长和存活。特别是在病程的早期，当骨髓瘤细胞到达骨表面，早期生长依赖于新生血管的微循环；而随着肿瘤负荷的增加，基质细胞（包括0B)产生IL-6和护骨素（0PG)等持续支持骨髓瘤细胞存活，并阻止肿瘤坏死因子（TNF)相关的肿瘤细胞凋亡。新药临床试验已显示，针对调节0B和0C功能的分子靶向药物治疗不仅可以控制骨髓瘤骨病，并可间接降低MM的肿瘤负荷。2 MM诊断和

4、病情监测的最佳手段在MM诊断的辅助检查中，来自西班牙的SanMiguel等就血清游离轻链（sFLC)、重轻链、流式细胞术（FCM)免疫分型检查、荧光原位杂交（FISH)、基因表达谱（GEP)及影像学检查磁共振成像（MRI)及PET-CT等新手段的价值以及敏感的微小残留病（MRD)检查的意义等进行了评价。2.1 现行的辅助检查及其评价2.1.1 细胞水平的检测2丄1.1形态学检查骨髓涂片：骨髓浆细胞（PC)!10%为MM诊断中评估PC数的重要标准之一，也有利于与孤立浆细胞瘤、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS)等恶性浆细胞肿瘤鉴别诊断；并且在国际骨髓瘤工作组（IMWG)的完全缓解

5、（CR)标准中，PC小于5%为重要标准。但在临床上需要注意有局灶分布的特点。骨髓活组织检查:在MM诊断中，骨髓涂片和（或）骨髓活组织检查有同样重要的价值，但骨髓活组织检查中的浆细胞需要CD138阳性染色证实。2.1.2 免疫分型检查常规的细胞形态学难以区分克隆性或反应性浆细胞，而这两者的区分正是FCM的优势所在。克隆性浆细胞表现为低表达CD19、CD45、CD27、CD38和(或)CD81，而高表达CD28和(或）CD56，而且非同步表达CD117等，其数量有利于区分MGUS或冒烟型骨髓瘤（SMM)；当患者外周血循环中出现了较多的克隆性浆细胞，预示MGUS或SMM将发生恶性转化，或症状性骨髓瘤

6、患者生存期缩短，或预示难治复发。FCM可以用于预后、靶向、耐药、生存、干细胞纯化及亚克隆演变等因子的检测。但仅限于研究层面，目前无足够证据证明FCM可被用于监测MRD。2.1.1.3 细胞遗传学检查常用G带及中期FISH检查。t(4；14)、t(14；16)、17p3del及1q/1p预示复发、预后不良及高危。FISH检查的敏感性约10-2，不被推荐用于监测MRD。2.1.2分子水平的研究DNA水平的研究:在MM中较少，最常见的与MM相关的基因异常为NRAS、KRAS、TP53及TRAF等。RNA水平的研究:用GEP研究发现与MM相关的基因为IgH重排、CCND等。2.1.3蛋白水平的检测免疫

7、电泳及固定电泳：于基免疫电泳及固定电泳的M蛋白检测是MM诊断及疗效判断的重要标准，且在恶性浆细胞肿瘤中有预后意义。M蛋白大于30g/L可用以区分MGUS和sMM。sFLC及重轻链检查:SFLC的比率而非绝对值代表克隆性改变；sFLC对非分泌型MM有重要诊断价值，但不能替代24h尿轻链定量检查。重轻链检查对同一种重链的不同轻链有诊断价值，并且可以更准确定量正常和异常的免疫球蛋白重链，其预后价值更优于sFLC，但需要进一步验证。当2个月内连续2次血M蛋白检测升高2倍；或升高10g/L；或24h尿M蛋白检测升高0.5g/L；或SFLC检测升高20mg/L(同时比率异常）被定义为明显M蛋白复发。如果患

8、者治疗缓解后又出现M蛋白明显复发，国际骨髓瘤工作组(IMWG)专家的共识认为需要重新开始治疗，即使终末器官损害的证据或症状尚未出现。2.1.4 影像学检查对骨病的评价在MM患者确诊时80%已发展为症状性骨髓瘤，需要治疗前评估全身骨骼受累情况。MRI较常规X线及CT检查更有优势，能早期发现脊柱旁的软组织或神经受累，正逐渐成为常规的标准检查手段。PET-CT检查可以较CT、MRI更早发现骨骼或软组织肿瘤性病变，且可预测病情变化，并有预后价值。鉴于MRI无法区分化疗造成的组织损伤或原始肿瘤病变，建议化疗后13个月进行MRI检查。2.2 CR的定义及MDR检查意义常规的CR标准为血及尿中M蛋白固定电泳

9、转阴性，软组织包块消失，PC<5%。但应结合MRI或PET-CT重新定义CR，应强调CR包括骨髓内外病变的缓解。然而在临床工作中，有的患者达不到CR标准却长期生存，有的CR后很快复发，或同样的CR其无病生存（PFS)及总体生存（OS)差异很大。引人sFLC的严格完全缓解（SCR)也未能取得满意的病情评估效果。这些MM患者预后的高度差异需要一些可以评估骨髓内外MRD的检测方法。在MM患者MRD的研究中，免疫组织化学对克隆性浆细胞检测的敏感度为10-310-2，不能用作评估化疗后的MRD。一项研究发现，用新药治疗后的老年患者如果获得FCM阴性CR可获得与大剂量化疗后的年轻人一样的生存优势，显

10、示出常规FCM检测的优势及敏感度（10-4)，然而，此检测缺乏标准化。8色FCM与等位基因特异的寡核苷酸-PCR(ASO-PCR)显示出对MRD更高的敏感度（10-5)，与全身MRI、PET-CT和GEP等一样有预后价值，有研究将其用于MM患者MRD的监测。3 新诊断老年MM患者的新治疗选择硼替佐米及雷那度胺等靶向药物的应用使老年MM患者的生存明显改善。美法仑（M)和泼尼松（P)与沙利度胺(T)或硼替佐米（V)组成的MPT或VMP方案是新诊断老年MM患者（不适合进行自体干细胞移植）的标准治疗选择，随后的维持治疗给予K那度胺(R)与低剂量地塞米松（d)组成的Rd方案正逐渐被接受。3.1

11、 过去十年治疗的总结3.1.1 MPT方案MPT方案可推迟疾病进展（PD)，改善OS。1个包含了6个研究的Meta分析显示，与MP方案比较，MPT方案PFS、OS分别为26个月比20.3个月、52个月比39.3个月。环磷酰胺(C)与沙利度胺和地塞米松（D)组成的CTD方案已被证明疗效优于MP方案，且在英国被普遍应用。3.1.2 VMP方案每周2次静脉注射硼替佐米的阶段m的VISTA试验显示，与MP方案比较，无论反应率、CR率还是中位进展时间（TTP)，VMP方案均优于MP方案。自2012年硼替佐米改为皮下注射后，VISTA试验随访60个月最终的分析显示，VMP组和MP组患者

12、中位PD至应用二线抗骨髓瘤药物时间及OS分别为31个月比20.5个月、56个月比43个月。自硼替佐米每周静脉注射改为皮下注射及改为周方案应用以来，患者耐受性更好，疗效更佳，特别对严重肾损害或严重骨病MM患者更优。3.1.3 雷那度胺基础方案近期阶段的1625例新诊断MM不适合移植的老年患者的FIRST研究显示，持续Rd治疗（直至PD)或Rd不耐受或固定18个周期Rd(72周，18Rd)与MPT方案（72周，12个周期）比较，持续Rd治疗的MM患者PFS明显延长，OS受益。Rd方案的总体耐受性好于MPT方案。MPR、CRD和Rd方案中，应用MPR的患者病情未得到很好控制，且大于75岁患者组血液第

13、二肿瘤发病率增加。此外，苯达莫司汀结合泼尼松或硼替佐米结合泼尼松也用于新诊断的老年MM患者的研究。3.2 影响老年MM患者预后的因素在老年患者预后不良的因素中，与年轻患者一样，肾损害和遗传学两项较为突出，初诊时，50%的新诊断不适合移植的老年患者肌酐清除率低于60ml/min，30%50%的患者已发展至iss期。细胞遗传学也是一个有力的预后指标，然而近期研究发现，虚弱程度是较细胞遗传学和ISS分期更能影响OS的。3.2.1 老年患者的不良细胞遗传学因素老年MM患者中t(4；14)和del(17p)为常见预后不良改变。来自法国骨髓协作组（IFM)的1890例老年（中位年龄72岁，其中651例大于

14、75岁)MM患者中，del(13)和(4；14)发生率低，而del(17p)各组间相似。中位PFS在t(4；14)和del(17p)组分别为14个月、11个月，两者均无者组为24个月；OS为32个月、19个月，两者均无者组为50个月。3.2.2 老年患者虚弱的挑战65岁为是否做移植治疗的界限，随着欧洲老年MM患者的增多，新药临床试验患者组间的异质性将增力I且新药临床试验对大于75岁和基于老年患者特有的虚弱考虑鲜有涉及。来自4个欧洲阶段m的评估1435例老年MM患者MP、MPT、VMP和VMPT方案疗效的研究显示，与小于75岁组相比，大于75岁组3年OS期明显缩短，OS率分别为57%、68%。另一个研究以患者的年龄、日常生活指数（ADL)等构成的虚弱程度评分将患者分成不同组，并据此对患者的地塞米松、泼尼松、沙利度胺及硼替佐米等药物进行不同的分阶梯减量，制定个体化的化疗方案，以减少化疗药物的毒性，减少早期死亡率，提高生活质量。我们期待其理想的疗效结果。4 结语总之，MM骨病发病机制复杂，早期骨髓瘤细胞可能依赖骨细胞而存活和生长，一些影响OB、OC功能及促进MM病情进展的因子仍处于研究中。MPT或VMP方案仍是新诊断老年