肾素血管紧张素醛固酮系统肾素血管紧张素系统3个关键基因多态性与原发性高血压关系研究进展

1、肾素血管紧张素醛固酮系统肾素血管紧张素系统3个关键基因多态性与原发性高血压关系研究进展摘要：综述肾素血管紧张素系统3个关键基因即血管紧张素原、血管紧张素转换酶及血管紧张素n-1型受体基因多态性与原发性高血压关系的研究进展，从血管紧张素原，血管紧张素转换酶及血管紧张素n-1型受体基因的生物学特征及与原发性高血压关系的实验研究结果两方面进行分析，血管紧张素素原、血管紧张素转换酶及血管紧张素n-1型受体基因多态性与原发性高血压关系的研究结果有助于揭示原发性高血压的发病机制，指导临床用药和基因治疗苗丽娟综述徐应军审校【摘要】目的综述肾素血管紧张素系统3个关键基因即血管紧张素原、血管紧张素转换酶及血管紧

2、张素n-1型受体基因多态性与原发性高血压关系的研究进展。方法从血管紧张素原，血管紧张素转换酶及血管紧张素n-1型受体基因的生物学特征及与原发性高血压关系的实验研究结果两方面进行分析。结果血管紧张素原、血管紧张素转换酶及血管紧张n-1型受体是原发性高血压发病的热点基因。结论血管紧张素素原、血管紧张素转换酶及血管紧张素n-1型受体基因多态性与原发性高血压关系的研究结果有助于揭示原发性高血压的发病机制，指导临床用药和基因治疗。【关键词】血管紧张素素原；血管紧张素转换酶；血管紧张素n-1型受体；基因多态性原发性高血压是由遗传因素和环境因素共同作用引起的多基因遗传性疾病，但其发病机制仍不十分清楚。随着分

3、子生物学技术的迅猛发展，筛选原发性高血压多种易感基因已成为研究的热点。只要基因编码的蛋白质参与了血压调节机制，该基因就可以作为原发性高血压的候选基因。肾素-血管紧张素系统(renin?angiotensinsystem,RAS)是体内重要的血压调控系统，编码该系统的基因很可能与原发性高血压的发病有关。目前，RAS基因系统3个关键基因即血管紧张素原(angiotensinogen,AGT)、血管紧张素转换酶(angiotensin?convertingenzyme,ACE)及血管紧张素n-1型受体(angiotensinntype1receptoAT1R)基因多态性与原发性高血压的相关性报道较多

4、，在此对3种基因多态性的研究进展作一综述。1血管紧张素原(AGT)1.1AGT基因及其多态性人类AGT基因位于1号染色体长臂4区2-3号带，长13kb,由5个外显子和4个内含子以及第一外显子前端的多个调节片段和启动子的5'侧区组成。至今已发现AGT基因有15种变异，其中第2外显子上521位核甘酸C-T突变导致第174位氨基酸由苏氨酸(T)变成蛋氨酸(M)(T174M);第704位核甘酸T-C突变导致第235位氨基酸由蛋氨酸变成苏氨酸(M235T),且AGT基因上出现额外的GT重复序列，目前国内外对于M235T等位基因的研究较多。研究表明，AGT的基因型对血浆中的AGT浓度有肯定作用。有

5、235T突变的患者血浆AGT水平高20%,并发现235TT基因型在美国白人男性中的AGT血浆浓度比235MM基因型高3%,在美国黑人儿童高19%。Jeunemaitre等1的研究显示，携带T235等位基因者血浆AGT浓度较不携带者高10%20%。大样本研究发现235T突变与AGT浓度有关，并且高血压患者血浆中的AGT水平高，其后代血浆AGT水平也高。有报道TT基因型表达的AGT最多，AGT是血管紧张素I的前体，后者在血管紧张素转换酶的作用下转变成有强烈缩血管作用的血管紧张素H,血管紧张素H合成的限速因子，当其水平升高时，通过RAS级联反应，使血管紧张素I、血管紧张素H生成增加，可促进血管平滑肌

6、细胞生长，促使血管收缩，使血压升高。由此推测AGT基因M235T分子变异可能影响AGT和/或血管紧张素H的表达。M235T基因变异致高血压的确切机制尚不明确。有人在AGT基因51端基因调控区发现了2个突变：G-6A(-6位点上的腺喋吟取代鸟喋吟)与A-20C(-20位点上的胞嘧啶取代腺嘌呤)，能使AGT基因转录速度加快，增加AGT基因表达，而且已证明两突变与M235T呈高度连锁不平衡。因此，G-6A与A-20C可能是直接引起血浆AGT水平升高进而导致高血压发生的基因变异，而M235T仅仅是它们的一个遗传标记。尚不能确定AGTM235T突变是导致AGT水平升高的直接原因。1.2AGT基因多态性与

7、高血压的关系1992年，Jenuemaitre等1首先报道在美国盐湖城及法国巴黎白人人群中，AGT基因多态性与高血压有关，即AGT基因与原发性高血压连锁，其第2外显子存在M235T分子变异型。此后，Caufeild等2、Hegele等3研究了英国和非洲人群中的病例，也发现AGT基因与原发性高血压连锁，但未能证实M235T与原发性高血压相关。我国叶琼等4报道原发性高血压患者T235等位基因频率(0.445)高于对照组(0.323)，P2.2ACE基因多态性与原发性高血压的关系Rigat等10最早应用包含内皮细胞cDNA全长序列的cDNA探针监测ACE基因位点的I/D多态性。1992年Tiret等

8、11报道ACE基因与原发性高血压有关。Jeunemaitre等12并未观察到ACE基因与原发性高血压之间存在关联。日本学者观察133例高血压和104例正常血压人中ACE(I/D)多态性与血浆ACE活性的关系，结果表明两者在正常人群明显相关，但在高血压人群中未观察到这种关系。国内占伊扬等13以112例高血压和112例健康人为研究对象，高血压组DD型频率30.4%，对照组18.8%,两组比较有显著性差异(?2=6.0,P0.05)。李迪元等16将178例原发性高血压患者，按父母有无高血压又细分为两亚组，与健康对照组比较，发现不论正常人群组或原发性高血压患者的父母有无高血压，ACE基因型和等位基因频

9、率分布无明显差异(X?2=0.260,P>0.05;x?2=0.194,P>0.05),说明ACE基因(I/D)多态型与原发性高血压无关。研究结果并不一致，仍需要进一步大样本病例对照研究。3血管紧张素n-1型受体(angiotensinntype1receptorAT1R)3.1AT1R基因及其多态性AT1R基因位于3号染色体长臂2区1-5号带，它的cDNA克隆长1077bp，基因全长47kb，包含5个外显子，外显子5上含开放阅读架，能编码359个氨基酸，为单拷贝基因。遗传因素决定了AT1R的编码和非编码区，导致不同的剪切，从而影响心血管疾病的发生17。1994年，法国学者Bonn

10、ardeaux等应用PCR分析白人的AT1R基因及其5'、3'非编码区，庭非编码区发现5个多态性位点，他们是T537-C、A1062-G、A1166-C、G1517-T和A1878-G,其中与临床关系最密切的是A1166-C,A突变为C,并可以形成3种基因型：为突变纯合子AA型，突变杂合子AC型和突变纯合子CC型。由于A1166C位于AT1R的3'非编码区的5'端，不影响开放阅读架，所以该位点不产生功能性改变，本身不致病，但可以参与转录与翻译的调控，从而影响AT1R的作用18。AT1R基因A1166C多态性的致病机制还不十分清楚。目前认为一方面增加AT1R对血管紧张素H的反应性：越来越多的研究表明1166C等位基因与增加动脉壁对血管紧张素H的反应，影响血管舒缩功能有关，而这种反应的增加可能使1166C等位基因增加AT1R的数目和受体的亲和力。另一方面影响AT1R基因对血管紧张素H的调节有关。3.2AT1R基因多态性与原发性高血压的关系近年来，自Bonnardeaux等研究认为AT1R基因型与原发性高血压有关之后，Kainulainen的等19、Poirier等20研究认为AT1R1166A-C突变与原发性高血压及血压水平变化有关。我国学者项坤三等21?研究认为AT1R基因1166A-C变异与原发性高血压无关，并且韩雪莲等22观察南京