2022年疑难病例CASE36

1、第36 例: 皮疹、干咳、憋气、双下肢水肿白洁菲 陈未 方理刚 【关键词】 皮疹, 心力衰竭Case 36：Rash,dry cough, short of breath and edema of lower extremitiesBAI Jie-fei1, CHEN Wei2, FANG Li-gang 21Department of Hematology, 2Department of Cardiology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Med

2、ical Sciences, Being, 100730, China.Corresponding author: CHEN Wei. Email: chenwei6medmail .cn【Key words】Rash; Heart failure 作者单位：100730中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院血液内科白洁菲，心内科陈未、方理刚， 通讯 陈未，电子信箱：Email: chenwei6medmail .cn 患者男性，66岁，因“皮肤变红、瘙痒1年余，干咳、憋气、双下肢水肿10天于2021年5月21日入院。2021年初患者无诱因出现全身皮肤变红、增厚，伴瘙痒、脱屑，未诊治。2

3、021年7月触及腋窝包块，最大直径4cm，质韧，活动度可，无触痛。2021年10月因皮肤病变加重就诊我院，查血常规：白细胞WBC计数11.18×109/L, 嗜酸粒细胞EOS计数 4.39×109/L，血红蛋白HGB113g/L，血小板PLT计数488×109/L；肝肾功能均正常，乳酸脱氢酶676U/L；血沉22mm/第1h；高敏C反响蛋白hs-CRP10.30mg/L；总免疫球蛋白ET-IgE631KU/L；抗核抗体、抗可溶性核抗原抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体ANCA均阴性；结核感染T细胞斑点试验(TB-SPOT)阴性；粪便寄生虫3次阴性；FIL1P1-PDGFR

4、A基因阴性；外周血涂片示嗜酸细胞35%，异形淋巴细胞3%；骨髓涂片示增生活泼，嗜酸性粒细胞比例升高至25%，片中见个别SS细胞。心电图ECG见窦性心动过速，心率109bpm；超声心动图示心肌病变，室壁运动普遍减弱，左房增大，左室射血分数EF42%。胸腹盆CT见右肺下叶磨玻璃密度影，纵隔多发淋巴结肿大；腹膜后及肠系膜区多发小淋巴结。腹股沟淋巴结活检：符合皮病性淋巴结炎；行皮肤活检，病理示真皮全层血管周围较多慢性炎症细胞浸润，未见嗜酸性粒细胞，皮肤TCR基因重排-，诊为红皮病，予甲基泼尼松龙片48mg qd治疗，患者皮肤发红及瘙痒逐渐改善，淋巴结缩小。激素治疗后2天嗜酸细胞降至0.67×

5、109/L；此后甲基泼尼松龙每周减4mg。服用激素后3天患者出现喘憋、不能平卧，考虑急性左心衰，临床予利尿扩血管治疗后好转。分析 患者存在明确皮损，皮肤弥漫潮红，外表大量脱屑，符合红皮病诊断。红皮病常见病因包括：药疹、银屑病、恶性肿瘤如覃样肉芽肿、Sezary病、自身免疫病、高嗜酸细胞综合征HES等。患者无药疹、银屑病、恶性肿瘤如覃样肉芽肿、Sezary病、自身免疫病等证据。患者外周血嗜酸细胞计数>1500×106/L，超过1个月；连续3次行粪便寄生虫及幼虫鉴定均阴性，无过敏反响；存在皮疹、心脏、肺部病变，需考虑高嗜酸细胞综合征。患者TCR基因重排-，FIL1P1-PDGFRA

6、基因阴性，故需考虑FIL1P1-PDGFRA融合基因阴性的HES。其治疗首选强的松1mg/kg/d开场，缓慢减量。该患者服用足量激素后，病症明显好转。2021年1月上旬患者着凉后出现发热，Tmax 38-39°C，伴畏寒及咳嗽、咳白粘痰，拉丝，并逐渐出现憋气，夜间不能平卧，双下肢可凹陷性水肿，自行停用甲基泼尼松龙当时每日20mg。2021年2月1日查血常规示WBC19.11×109/L, 中性粒细胞89.1%, EOS0%, HBG108g/L, PLT 346×109/L; 肝肾功：丙氨酸转氨酶ALT1260U/L，肌酐135mmol/L，LDH3800U/L；

7、肌钙蛋白I 0.101ng/ml; NT-proBNP5140.73pg/ml; ESR51mm/h; 动脉血气PH7.546，PCO224mmHg，PO263mmHg，SiO292%, Lac 2.4mmol/L; 2021年2月1日超声心动图示左室壁各节段收缩幅度减低，EF 40%。胸部CT见双肺弥漫磨玻璃样改变。冠状动脉CT造影未见明显异常。考虑肺部感染、心衰，予拜复乐、特治星、磺胺等抗生素及抗心衰治疗，患者体温下降，但憋气无好转，氧合进展性下降，胸部CT示双肺弥漫渗出影较前加重。2月6日行支气管镜及肺泡灌洗，灌洗液巨细胞病毒DNA显示CMV-DNA 2000 copies/ml，其他病

8、原学检查阴性。诊断CMV肺炎明确，予更昔洛韦治疗4周，复查CT示双肺病变较前明显吸收。2月28日心肌MRI示左室收缩功能减低，LVEF 18%，局部心内膜延迟强化。分析 患者有长期服用激素的根底，感染风险大。患者憋气，肺内间质病变、肝功异常、血象示白细胞升高，考虑存在肺部感染，病原菌需要考虑细菌、病毒感染，以及时机性感染如卡氏肺孢子虫肺炎PCP等。在给予积极抗细菌、抗PCP治疗后，患者体温正常；但氧合进展性下降，这时纤维支气管镜支气管肺泡灌洗为诊断和治疗提供了有效的手段。本例患者支气管肺泡灌洗发现CMV-DNA升高，故CMV肺炎得以诊断，经过正规抗病毒治疗后，患者肺部病症和体征均明显好转。患者

9、临床上有夜间不能平卧、双下肢水肿等心力衰竭病症，NT-proBNP显著升高，左室收缩功能进展性降低。需要考虑以下原因：1CMV感染与心肌病变：病毒感染为心肌炎常见原因，其中以肠病毒如柯萨奇病毒较为常见，而CMV导致心肌炎均为个案报道。其主要临床表现为流感样病症，典型CMV感染病症可有视网膜炎、肺炎、肝炎、脑炎、胃肠道病症如腹泻、溃疡出血等。心脏方面可见轻度胸痛，MRI表现为心外膜延迟强化1，心肌活检可见到淋巴细胞炎症、包涵体形成等，多呈现自限性或爆发性过程。文献报道在心肌炎死亡病例的心肌中，CMV感染其实很常见，其病毒DNA的总检出率可达43%。早期更昔洛韦治疗预后佳。本例患者CMV感染明确，

10、但心脏MRI显示为心内膜延迟强化，经积极抗病毒治疗全身病症明显好转，但心脏收缩功能进展性下降，故其心肌病变不能用单纯的CMV感染来解释。2HES与心肌病变：嗜酸性粒细胞浸润心肌即嗜酸性粒细胞心肌炎罕见，目前国外报道有30例2。其临床表现有发热、寒战、体重下降、急性冠脉综合征样病症、心衰、快或慢型心律失常、猝死等。诊断金标准是心内膜病理，即心肌间质可见嗜酸性粒细胞2。心肌病变分为3个阶段：急性坏死期，心肌变性坏死，患者可能出现心功能不全、心绞痛、心肌梗死或猝死；血栓形成阶段，嗜酸性粒细胞释放的颗粒可激活XII因子，促进血小板和单核细胞聚集，促进血栓形成；本阶段可存在肌钙蛋白的升高，也可在心腔内发

11、现血栓的形成；纤维化形成阶段，当开展至纤维化阶段心脏病变很难逆转3。本患者考虑FIL1P1-PDGFRA融合基因阴性的HES，治疗策略为足量、足疗程强的松，治疗初期效果显著，嗜酸细胞计数迅速降低。但患者治疗过程中自行停药，虽然第二次住院外周血嗜酸细胞计数为0，而心肌病变却在进展，需考虑嗜酸性粒细胞心肌炎。发现组织中嗜酸性粒细胞释放的嗜酸细胞阳离子蛋白ECP是引起组织损伤的毒性蛋白3。心肌组织中脱颗粒的嗜酸性粒细胞数目较外周血总嗜酸性粒细胞数目在心肌病变中意义更大，而血清中ECP水平正常可使嗜酸性粒细胞心肌炎逆转3。在本例患者我们推测其心肌内存在脱颗粒的嗜酸性粒细胞浸润，其毒性蛋白造成心肌持续性

12、的损伤，遗憾的是未能进展心内膜活检。治疗为尽早、积极的糖皮质激素、羟基脲、酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼以及免疫抑制剂等治疗，同时应用血管紧张素转换酶抑制剂ACEI/血管紧张素II受体拮抗剂ARB，受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等抑制心脏重构、抗心衰治疗。本患者虽然早期承受足量激素治疗，但病程中患者反复自行停药，是引起疾病进展的一个原因。3其它如心肌缺血、毒物/射线、微量元素、代谢等与心肌病变。结合病史及临床表现，本患者没有相关证据。患者2021年2月20日出现黑便，进展性加重的贫血由110g/L降至78g/L，诊断上消化道出血，予禁食水、抑酸、保护胃黏膜、肠外营养等内科治疗，胃镜明确为十二指肠球后溃

13、疡深大溃疡，直径大于2cm，远端跨至降部、溃疡出血，行溃疡钳夹及粘膜下注射止血。2021年3月11日患者病情稳定，带激素、抑酸药和抗心衰药物出院。患者出院后自行停用所有药物。分析 消化道溃疡出血诊断明确，老年人十二指肠球后溃疡特点是临床病症表现不典型，多数患者病症轻微甚至缺如，常表现为无痛性溃疡或以各种并发症出血、梗阻等为首发病症；并发出血时出血量较大，易导致出血性休克。该患者病程中应激、糖皮质激素、CMV病毒等多种病因对消化道溃疡出血起着协同作用。2021年5月，患者无明显诱因出现尿量减少300ml/d, 双下肢重度可凹性水肿，高枕卧位、干咳，偶有憋醒、咳粉红色泡沫痰，无发热。查体：生命体征

14、平稳，双侧腋下及腹股沟可触及多发肿大淋巴结，最大者2×2cm，无触痛。双肺肩胛下角线第8肋下叩浊，双肺底闻及少许细湿罗音；心界向左下扩大，心律齐，未及心杂音；肝肋下1横指，移动性浊音-；双下肢、腰骶部及阴囊重度可凹性水肿。查血常规：WBC 12.60×109/L，NEUT% 85.7，EOS 0.00×109/L，余-；生化：TP 58g/L，Alb 35g/L，LDH 328U/L； cTnI 0.069g/L；NT-proBNP 12549pg/ml；心电图示窦性心动过速，HR 125bpm，肢导低电压。5月27日MRI心肌灌注延迟成像：左右心室和左右心房心内

15、膜下及左右房室瓣线样延迟强化，室间隔及左右心室局部乳头肌延迟强化，较2月份延迟强化范围明显增大图1，A。超声心动图：全心大，左室心内膜回声增强，左室收缩功能重度减低EF 12%，图1，B, 左室舒张功能减低，肺动脉收缩压55mmHg，下腔静脉增宽。PET/CT：未见明确放射性摄取增高，网状内皮系统根本正常，不支持血液系统恶性病变；未见实体瘤征象。肺HRCT：双肺可见渗出影及胸膜下结节。胸水超声示：双侧大量胸腔积液。入室后予抗心衰及预防心室重构治疗，患者憋气病症逐渐好转，夜间可平卧入睡，双下肢水肿明显减轻。分析 患者本次入院最突出表现为全心衰竭，心脏病变进展性加重。超声心动图示心内膜节段性增厚、

16、回声增强；心肌核磁也可见心房、心室、房室瓣及室间隔弥漫性延迟强化，提示HES心肌病变可以持续数月或更长。其原因在于组织中嗜酸细胞释放的颗粒，成分为过氧化物酶、主要碱性蛋白，对细胞和血管内皮造成损伤；细胞因子如IL3、IL4、TNFa，以及ECP等毒性蛋白的持续存在进一步引起心肌的损伤。不标准的激素治疗可能使嗜酸细胞计数减少，临床病症一过性好转，但是造成心衰反复发作并加重。HES心脏受累预后很差，平均生存期9月，3年生存期为12%。我院心内科、免疫科和病理科总结1990年至2006年嗜酸性粒细胞增多症患者心脏受累的临床和病理表现，发现嗜酸性粒细胞不仅损伤心肌本身，对间质和内膜的损伤也很明确。患者

17、出院后规律服用ACEI、受体阻滞剂和螺内酯，心脏功能逐渐恢复，一般情况好，日常活动不受限，但皮肤仍有增厚、变红；屡次查外周血嗜酸细胞计数均为0。因高嗜酸性粒细胞综合征合并红皮病患者可能会进展为恶性肿瘤如淋巴瘤，需定期监测。1年后随访超声心动图显示心腔内径恢复正常，左室EF60%图C。本例的一些治疗策略思考：1激素治疗：患者病初表现为嗜酸性粒细胞增高、红皮病，在除外恶性肿瘤、免疫疾病、寄生虫、过敏疾病等病因，结合FIL1P1-PDGFRA基因阴性，故考虑FIL1P1-PDGFRA基因阴性的HES，及时给予足量激素治疗，降低嗜酸性粒细胞数目，减少其对脏器侵犯。但该患者反复自行停服激素，引起病情进展

18、。病程中患者反复发生心力衰竭，增加了死亡风险，延长住院时间，提高了住院费用。故良好的患者依从性及早期标准的治疗是改善预后的根底。2抗生素：长期服用激素的患者常存在免疫功能的紊乱，感染风险大，易发生时机性感染如结核、CMV病毒、PCP、隐球菌等；寻找感染证据，及时给予患者恰当的抗生素，可延长患者生存期。3抑酸治疗：长期服用激素患者也需定期监测粪便常规，及时发现消化道出血。老年消化道溃疡可以出血为首发病症；出血常不易控制，心肺代偿功能降低，死亡风险高。早期发现消化道病变，及早治疗，可降低难以控制出血引起的死亡。4抗心衰治疗：患者病程中屡次发生心力衰竭，正规抗心力衰竭治疗改善患者病症，提高生活质量。延缓甚至逆转心脏受累，改善心脏构造和功能。本例提示 对于嗜酸性粒细胞增高后出现心衰的患者，应考虑嗜酸性粒细胞浸润心肌引起的心衰，需明确嗜酸性粒细胞增高原因，尽快降低嗜酸性粒细胞，减少其对脏器侵犯；提高患者依从性与良好预后相关；长期服用激素患者应警觉时机性感染和消化道出血风险。参考文献1Roubille C, Brunel AS, Gahide G,et al. Cytomegalovirus(CMV) and acute myoca