影响因素试验在药物研发中的作用

1、、八 、,、前言作为稳定性研究重要组成部分之一的影响因素试验，在药品10 / 9研发过程中如处方组成合理性评价、 质量研究中分析方法的 可行性 判断、 上市药品包装材料的选择和贮藏条件的确定等方面 起着重要 作用， 但目前影响因素试验的重要性经常未得到足够的 认识，或甚 至被忽视， 如有的研发者把影响因素试验当成了作业 式的任务而去 完成， 目的不明确； 有的研发者对影响因素内容不 甚了解，如在什 么情况下应该进行冻融试验、配伍试验；更有的 认为申报已有国家标 准的药品不需要进行影响因素试验，等等。 由于存在这些不正确、不 合理的认识，使研发工作不到位，如处 方组成不合理，加速试验、长 期试验

2、设计不科学等，给研发和审 评带来资源上的浪费和损失。 因 此， 为了使研发者对影响因素试 验的目的和意义有充分的理解和认 识，本文基于影响因素的目 的，阐述影响因素试验在药物研发过程中 的作用， 着重分析目前 已有制剂申报资料中经常存在的问题， 并对 影响因素试验过程中 的部分共性问题进行集中讨论，以期给研发者有 所参考。二、影响因素试验的目的和类别 影响因素试验是在剧烈条件 下进行的，其目的了解影响 药物稳定性的因素及可能的降解途径和降 解产物， 为制剂工艺的 筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的 确定等提供依据。同 时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等 条件提供依据， 还可为分析方

3、法的选择提供依据。影响因素试验除了通常进行的高温、高湿和光照三个试 验冻融试外，必要时基于药物性质、剂型特点、临床用途等，还要进行 验、配伍试验，进行低湿试验，还要考察值、氧、低温等 试验对药物 质量的影响。影响因素各种试验均是从不同的角度、 不同的层面考察 和探讨药物的稳定性，保证上市药品的质量稳 定。三、影响因素试验的作用和申报资料存在问题分析1 、影响因素试验的作用基于影响因素试验目的， 它主要有以下几个方面的作用：（1）可以了解药物固有的稳定性 众所周知，原料药进行影 响因素试验可以了解和获悉原 料药对于光、热、湿的稳定性信息。对 于制剂来说，同样可以了 解原料药制剂后的稳定性，如乳膏

4、剂中的辅 料对主药的保护程 度，是否需要避光等信息。 但制剂的影响因素试 验又区别于原料 药，常见的高温、 高湿或光照试验对于部分制剂可 能没有太大的 实际意义， 如小水针剂本身为水溶液， 带着玻璃安瓿 包装进行高 湿试验没有意义， 去了包装考察高湿更没有意义； 乳膏 本身为半 固体制剂，没有必要进行除去内包装的高湿试验。（ 2 ）可以为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组成的合理性，生产工艺的可行性和稳定性。原料药自身稳定性特点在一定程度上决定了药物的剂 型，同 时也决定了制剂的处方组成和生产工艺条件参数。例如， 对于易氧化 的原料药，制剂时通常需加入抗氧剂或需通氮气除 氧；对酸碱敏感的 原料

5、药，需确定合适的值范围；对温度敏感的 原料药， 需选择合适 的灭菌方法和灭菌条件； 特别是通过影响因 素试验可以考察新处方 主药与辅料之间是否发生了相互作用， 以 及辅料之间是否发生了相 互作用，等等。（3）可以选择合理的包装材料和容器，确定初步的贮藏 条 件。影响因素试验可以了解制剂受光、热、湿、氧等因素的影响程度， 从而根据制剂的稳定性， 选择和确定包装、 贮藏条件， 保 证药品质量的稳定性。 如对光敏感的制剂应采用能避光的材料 制成 内包装，并在暗处贮藏；对高温敏感的药物，在贮藏过程中 应避免接 触到高温，（ 4）为加速试验和长期试验条件的确定提供依据 如果影响因素试验结果表明，制剂在高

6、温60C、40C 条件下样品发生显著变化， 那么加速试验的考察温度不应采用常规 的 40C 条件而应适当降低温度，长期试验温度也应作相应调整。如通过影响因素试验发现注射用克拉维酸钾对温度敏感， 那么有 的研发者 加速试验采用 25C、长期试验采用6C,具有一定的合 理性。（5）可以了解药物可能的降解途径和降解产物，为分析 方 法的选择提供依据。药物在放置过程中会发生降解，而影响因素试验就是使药物在一个剧烈的条件如高温、 光照等发生降解， 考察药物可 能 的降解产物， 通过对降解产物的定性或定量， 可以了解 药物的降 解途径。 当然，检测和定量全部降解产物需要采 用合适的分析方 法，这也是判断有

7、关物质检查方法可行性的 依据， 是其方法学研 究中的重要组成部分之一。以上系统分析了影响因素试验在处方工艺、质量研究、 上市 时的包装选择和上市后的贮藏条件确定上的所起的作用， 希 望大家 根据研究目的，确定需要进行的具体试验，全面分析，综 合判断，获 取信息，保证药品的质量。但目前在审评过程中也经 常发现影响因素 试验的设计、 条件的设置等方面还存在着问题和 不足，下面将举例 详细说明。2 、制剂影响因素试验存在问题的分析如上所述，制剂的影响因素试验需综合药物的性质、剂 型、 临床特点等，采用具体问题具体分析的方法，确定具体试验 项目、内 容和条件， 而采用简单照搬方法是工作中经常犯错误的

8、原因之所 在，下面将审评工作发现的常见问题归纳如下：（1）考察指标不全面 像性状、有关物质、含量测定等直接反映药物变化或降 解情 况的一般考察指标都会列入考察项目中， 但与具体品种、 具 体剂型 密切相关的关键指标却往往被忽视、 被丢失， 这是试验过 程中经常 发生的事情， 需引起充分关注。 如粉针通常在临床上需 与输液配伍 使用， 而对于溶解度低的主药， 不检查配伍后不溶性 微粒是否符合 要求。 当与葡萄糖注射液进行配伍试验时， 未考察 5羟甲基糠醛 的变化情况；易发生分子间、分子内缩合的药物 如 B- 内酰胺类药， 未考察聚合物含量如何变化；在进行低温 冻融试验时， 难溶性药物 有可能析出

9、， 但未考察主药析出后的溶 解情况；考察湿度对固体制 剂片剂、胶囊和颗粒等影响时，不提 供吸湿增重数据，从而不能了解 水分的变化情况。（ 2） 试验条件的设置不合理 如乳膏等半固体制剂，指导原 则中已经明确说明宜采用30 C条件进行试验，部分研发者仍采用常规的40 C条件，使乳膏剂有可能发生破乳，试验失去意义。（ 3） 试验过程中外界因素控制不严格尽管在进行一项影响因素试验时控制外界因素的干扰难度大，但为了反映和达到试验的目的， 应采取适当的措施对外界 干 扰因素进行控制。 而往往这方面考虑欠缺。 如乳膏进行光照试 验 时，应采取措施如冷藏和 / 或置密闭容器中，以确保物理状态 变化 如蒸发、

10、 熔化所造成的影响最小。 若不采取措施控制外界温 度，随 着光照时间的延长样品的温度升高， 试验结果不能反映光 照对药物 的影响。（ 4）影响因素试验的种类设置不全面 影响因素试验的种类 很多，不同的试验对保证药品质量都 起着重要作用。如难溶性药物制 成溶液剂时未进行低温冻融试 验，就不能保证上市后的稳定性； 采 用半通透性材料制成的包装容器盛装液体时， 不考察低湿条件下药物的稳定性， 尤其是在变 更 包材的补充申请中常遇到的现象， 。非多层共挤膜包装、盛装 液体 制剂的塑料瓶等，它们均是采用半通透性材料制成内包装，在稳定性研究中不考察低湿条件下样品的稳定性， 就不知道在低 湿条件下水 分是否

11、透过容器发生丢失，主药浓度是否变化。（5）已有国家标准药品不进行影响因素试验由于难以获悉 已批准上市药品处方中辅料的具体种类和 用量，因此申报品种的处方 组成是否合理，工艺是否可行，如抗 氧剂的保护程度， 范围的合理 性等， 均需通过影响因素试验进行 考察，判断申报品种的处方工艺 合理性。反之，不进行影响因素 试验将会直接影响到已有国家标准药 品处方工艺的合理性。四、共性问题的讨论1 、关于试验样品包装的选择 进行影响因素试验时带不带包 装应基于试验的目的。不 带内包装直接进行影响因素试验是考察药物 固有的稳定性， 从而 可以选择合适的包装材料和贮藏条件， 同时筛 选处方工艺的合理 性；带包装

12、是为了验证包装对药品的保护程度， 证明所选择包装 的合理性。一般地，影响因素试验先采用不带包装进行试验，但当 实验 结果表明样品不稳定时，那么，需采用包装，包括内包装、 外包装， 以说明所用包装材料是否合适。 如果带包装进行影响因 素试验时表 明样品仍不稳定，那么，需重新选择包装材料，或重 新筛选处方工 艺。 在进行一项影响因素实验时， 有时为了排除其 他因素的干扰， 需带包装进行试验。例如，做注射剂的强光照射 试验时，安瓿本身是 透光的，可以不去除内包装，这样还可以防 止氧气对药物的破坏（有 些注射剂是需充氮以增加稳定性） ，排 除其它因素对试验的影响。 同样西林瓶也是透光的， 只要让样品

13、受到强光照射（如倒放，不带 标签） ，也可不去除内包装。总之， 做某一项影响因素试验时， 是 否去除包装， 最终取决于试验的目 的。2 、关于配伍试验考察时间、 取样点及检测指标设置的考部分制剂，像小针、粉针在临床上需与其它输液配伍后 使 用，配伍后药物是否发生了沉淀、聚集等，是否发生了主药与 输液之 间的相互反应， 针对这些可能发生的情况， 需进行配伍试 验，以考 察药物与输液配伍后的稳定性。一般情况下，配伍试验需考察 8 小时内样品的稳定性。 取 样点的设置通常为 0.5 、1、2、4、6、8 小时。如果样品在 4 小时测 定结果不稳定， 也就是发生了显著变化， 而 2 小时内稳定， 那么

14、 必须在说明书上明确注明，样品应在配伍后 2 小时内滴完， 以保证药物的稳定性，保证临床用药的安全。部分水针剂、粉针主药含量很低，进行配伍试验时，再 稀释 到一定量溶媒中， 含量更低， 故建议采用检测灵敏度较高的 仪器进 行含量测定。 而不进行含量测定想通过其它指标进行控制 含量是难 以反映药物质量的变化， 因为在稳定性考察指标中含量 测定是非常 重要的指标，它直接反应了药品质量的变化。3 、关于低温和冻融试验的意义及两者之间关系的认识药品在运输、 贮存或使用过程中可能会遇到较低的温度， 在这种条件 下， 药品质量一旦发生变化， 直接影响到临床用药的 安全性。因 此，低温试验、冻融试验就是考察

15、药物在较低温度条 件下的稳定性， 从而在运输、贮藏、使用过程中对外界条件的变 化引起足够的关注。 例如， 注射剂在较低的温度下有可能引起析 晶，那么就需要进行低 温冻融试验， 考察药品在较低温度下的稳 定性。进行低温试验或冻融试验主要是根据药品在运输、贮存 或使 用过程中可能会遇到的温度而确定。 如果药品在运输、 贮存 或使用 过程中温度的变化范围在冰点以上，一般进行低温试验； 如果药品在 运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以 下，一般进行冻融 试验。4 、关于对温度敏感药物进行影响因素试验的考虑 如果药物在进行高温 60 C、40 C 影响因素试验时发生显 著 变化，结果已经表明，样品对温度敏感，那么，没有必要再继 续降低 温度进行影响因素试验， 而在进行加速试验时就应该考虑 在 30C 或 更低温度条件下，长期试验也应该选择更低的温度。5 、关于高温和高湿两种试验设计的考虑通常高温包括60 C、40 C,高湿包括75% 908如果高温60C，高湿90%式验结果表明，样品稳定，那么不需要