腓骨肌萎缩症

1、腓骨肌萎缩症 腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth Disease, CMT），又称遗传性运动感觉神经病（hereditary motor and sensory neuropathy, HMSN）,是一组最常见的具有高度临床和遗传异质性的周围神经单基因遗传病，分别由Charcot、Marie及Tooth于1886年首先报道。其临床特征为儿童或青少年期发病，进行性对称性远端肌无力和萎缩、轻到中度远端感觉减退、腱反射减弱或消失和高弓足。CMT患病率约为 40/10万，遗传方式可为常染色体显性遗传（AD-CMT），常染色体隐性遗传（AR-CMT）和X连锁遗传（CMTX）。根据临床和

2、电生理特征，CMT分为两型：CMT1型（脱髓鞘型）， NCV减慢（正中神经运动传导速度<38m>38m/s)，神经活检示轴索变性，而极少有脱髓鞘改变。中南大学湘雅三医院神经内科张如旭【入院评估】（一）病史询问要点1肌无力和肌萎缩发生的时间、受累范围、顺序和进展速度，对生活工作和体育运动的影响。2感觉障碍的部位和程度。3有无高弓足、脊柱侧弯等骨骼畸形。4有无复视、视力下降、眼球震颤、耳聋、声音嘶哑、行走不稳等其他症状。5家族成员中有无类似患者或高弓足者。（二）体格检查要点1肌无力和肌萎缩  足部、小腿肌肉和大腿下1/3肌肉无力和萎缩，形成“鹤腿”或倒置的酒瓶样畸形。后期手部

3、出现骨间肌和大小鱼际肌无力和萎缩，出现爪型手或猿手畸形，萎缩一般不超过肘关节以上。2腱反射改变  受累肢体腱反射减弱或消失，跟腱反射通常消失，半数患者四肢腱反射均消失。4感觉障碍  可有手套-袜子型分布区域内痛觉、温觉和振动觉减退。5有无自主神经功能障碍和营养障碍体征，部分病例可在皮下触摸到粗大的神经干。6有无高弓足、脊柱侧弯等骨骼畸形。7其他  部分患者可出现视力下降、眼外肌麻痹、眼球震颤、共济失调、肢体震颤等体征。（三）门诊资料分析1血液常规、生化、免疫学检查一般无异常发现。血清肌酶学多正常，少数可轻度增高。2、神经电生理检查  对CMT的诊断尤其重

4、要，不仅对CMT1型和CMT2型分型诊断，对CMT与其他疾病如远端型脊肌萎缩症、肌营养不良的鉴别诊断也有重要意义。CMT1型正中神经运动NCV减低为38m/s以下，通常小于20m/s，运动NCV减低在临床症状出现前就可检测到，有助于检出亚临床患者。CMT2型NCV接近正常。多数患者感觉神经动作电位消失。肌电图呈神经源性损害，运动单位电位波幅增高，运动末端潜伏期延长，有纤颤或束颤电位。（四）继续检查项目1、脑脊液检查  多正常，少数病例可出现蛋白含量轻度增高2、诱发电位  由于connexin32基因突变导致的CMTX患者常出现脑干听觉诱发电位异常，体感诱发电位中枢和周围神经

5、传导速度减慢，提示中枢和周围神经传导通路均受累。少数病例可出现视觉诱发电位异常。3、神经肌肉活检  肌活检为神经源性肌萎缩特点，可见成束萎缩型肌纤维，型肌纤维间夹有角形纤维，通常无炎症反应。神经活检CMT1型可见节段性脱髓鞘和雪旺细胞增生，出现“洋葱头”样改变。CMT2型可见轴索变性和有髓纤维减少，无脱髓鞘和纤维增生。4、基因分析  可进一步确定CMT的基因型。70%的CMT1患者及90%的散发病例为CMT1A型, 对于常染色体显性遗传CMT1患者和散发病例可首先做17p11.2区的大片段重复突变的检测，如为阴性再进行PMP22、MPZ、CX32、HSPB8、HSPB1等基

6、因的点突变检测。【病情分析】（一）诊断根据儿童期或青少年期隐袭起病，缓慢进展的对称性双下肢肌无力和肌萎缩，出现“鹤腿”或倒置的酒瓶样畸形、高弓足、垂足、爪形手和脊柱侧弯等畸形，受累肢体腱反射减退或消失，感觉障碍和皮肤营养障碍，阳性家族史等，可作出临床诊断。CMT的临床分型主要建立在神经电生理检测及必要时的神经肌肉活检。（二）临床类型1. CMT1（脱髓鞘）型  （1）多在20岁之前发病，隐袭起病，逐渐进展；周围神经对称性进行性变性导致肢体远端肌无力和肌萎缩，自足和下肢开始，严重者出现马蹄内翻足畸形，数月至数年波及手肌和前臂肌，但不超过前臂中下1/3，伴或不伴感觉缺失；常伴脊柱侧弯、垂

7、足，呈跨阈步态；部分病人虽有基因突变，但不出现肌无力和肌萎缩，仅有弓形足或神经传导速度减慢，甚至无临床症状；（2）检查可见小腿和大腿下1/3肌萎缩，形似“鹤腿”或倒立的香槟酒瓶状，手肌萎缩变成爪形手，可波及前臂肌，膝腱反射减低或消失，跟腱反射通常消失，半数患者四肢腱反射均消失；深浅感觉减退呈手套、袜子样分布，伴自主神经功能障碍和营养障碍，部分病例可在皮下触摸到粗大的神经干，如腓总神经，脑神经通常不受累；（3）运动和感觉NCV减慢，正中神经运动传导速度为38m/s以下（正常50m/s）；脑脊液蛋白正常或轻度增高；肌活检可见神经源性肌萎缩，神经活检显示周围神经脱髓鞘和雪旺细胞增生形成“洋葱球”样结

8、构。2. CMT2（轴索）型 （1）发病晚，成年开始出现肌萎缩，症状及出现部位与CMT1型相似，程度较轻；部分家族性CMT2可合并有声带麻痹、耳聋和智能障碍；（2）运动和感觉NCV正常或接近正常，正中神经运动传导速度大于38m/s，脑脊液蛋白正常或轻度增高，神经活检主要为轴索变性。（三）病因分析CMT是一种单基因遗传病，随着分子遗传学的进展，目前至少已定位36型，其中24型的致病基因已被克隆。CMT1型是最常见的类型，约占整个CMT 的70%，CMT1A、CMT1B和CMTX1型的致病基因分别为PMP22（周围髓鞘蛋白22）、MPZ（髓鞘蛋白零）和CX32（间隙连接蛋白32）基因，约50%的C

9、MT患者由这三个基因之一突变所致。绝大多数CMT1A是由17p11.2 区包含PMP22 基因在内的1.5 Mb大片段DNA重复突变所致，少部分由PMP22基因点突变所致；PMP22基因的重复突变致病机制与该基因的剂量效应有关，点突变可能是通过一种功能获得(gain-of-function) 机制或显性-负性(dominant-negative) 效应致病的。MPZ基因编码跨膜粘附蛋白MPZ，占整个周围神经髓鞘蛋白的50 %60 %，MPZ基因突变可能通过功能丧失(loss of function) 的机制减少了正常蛋白的总体数量，从而产生CMT1B表型。X连锁遗传的CMT大部分是由CX32基

10、因突变所致，其功能是在雪旺细胞胞质的皱褶间形成细胞内间隙连接（一种功能性的通道），从而允许离子和小营养素的快速转运，CX32基因突变后不形成功能性的通道，或导致通道孔变小、通道开放概率降低，影响了第二信使如cAMP等的传播，从而导致维持髓鞘所需要的基因表达的改变。其他不常见的基因型有EGR2（早期生长反应蛋白2）基因引起CMT1D、NEFL（神经微丝轻链）基因引起CMT2E、HSP27（小分子热休克蛋白27）基因引起CMT2F、HSP22（小分子热休克蛋白22）基因引起CMT2L、GDAP1（神经节苷脂诱导分化相关蛋白1）基因引起CMT4A等，其中CMT2L型为中南大学湘雅医院神经内科唐北沙教

11、授所定位克隆。随着分子遗传学技术的应用，目前可对PMP22大片段重复突变和点突变、MPZ、CX32基因突变进行分析，50%的CMT患者能作出基因诊断。 （四）鉴别诊断1远端型肌营养不良：四肢远端逐渐向上发展的肌无力、肌萎缩，该病成年起病、肌源性损害肌电图、运动NCV正常等可资鉴别。2远端型脊肌萎缩症：肌萎缩分布和病程与CMT2颇为相似，但此病无感觉障碍，EMG可发现前角损害。3遗传性共济失调伴肌萎缩（hereditary ataxia with muscular atrophy）：又称Roussy-Levy综合征，儿童期起病，缓慢进展，表现腓骨肌萎缩、弓形足、脊柱侧弯，四肢腱反射减退

12、或消失，运动NCV减慢，但有站立不稳、步态蹒跚、手震颤等共济失调表现。4慢性炎症性脱随鞘性多发性周围神经病：进展相对较快，脑脊液蛋白含量增高，泼尼松治疗有效。5遗传性压迫易感性神经病：轻微外伤后反复出现的肢体麻木、无力，有弥漫性的神经传导速度减慢，周围神经病理学特征为阶段性脱髓鞘性周围神经病伴腊肠样结构形成，部分病例易误诊为CMT，基因检测发现PMP22基因缺失可确诊。 【治疗计划】尚无有效治疗以恢复或延缓疾病过程。可试用维生素B族、维生素C、能量合剂、中药、理疗等。应用支架纠正足下垂或进行矫形手术稳定足部可能有帮助。在年轻病人中,让病人对疾病的进展有所认识,展开职业教育性辅导可能有

13、用。不断深入的分子生物学研究和基因治疗可能带来治愈本病的希望。 【预后评估】病程进展缓慢，预后尚好。大多数患者能保持生活基本自理而不依靠轮椅，生命可达正常年限。职业教育性辅导、矫形治疗和对症处理可改善患者的生活质量。 【出院医嘱】注意肢体的功能位放置，避免过度疲劳和外伤，长期支持对证治疗。建议先证者进行基因诊断，开展遗传咨询和产前诊断，避免患病胎儿的娩出。腓骨肌萎缩症诊断和治疗 【概述】 腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease， CMT）是一组最常见遗传性周围神经病，具有高度临床变异性和遗传异质性。遗传方式可有常染色体显性和隐性遗传以及X连锁遗

14、传。发病率为1/2500。其主要临床表现为腓骨肌萎缩、弛缓性肌无力、弓形足和轻度感觉障碍。由于运动神经元和感觉神经元均受累，也被归在遗传性运动和感觉性神经病。根据神经传导速度（NCV）分为两大组，CMT1型（脱髓鞘，NCV38cm/s）和 CMT2型(神经元，NCV正常或接近正常)。CMT1型根据基因突变类型分为6个亚型，以CMT1A型最常见；目前已知CMT2型分为15种亚型，有些尚未克隆致病基因，其中CMT2A2 为最常见亚型，而其它亚型均少见。中山大学附属第一医院神经科姚晓黎【诊断步骤】 （一）  病史采集要点1起病情况  慢性起病，缓慢进行加重。CMT1型最常见，为经

15、典的腓骨肌萎缩症。多在儿童期或青春期发病，男女患者比例为2-5：1。CMT2型发病年龄比CMT1型较迟，多在10-25岁起病，也有迟至70岁才发病。2主要临床表现  CMT1型主要临床表现为四肢远端肌肉无力和萎缩（由于周围神经对称性进行性变性所致），从足和下肢开始，出现马蹄内翻足和爪形足畸形。行走困难主要由于感觉性共济失调或肌无力引起。数月或数年后出现手部和前臂肌肉无力和萎缩，伴或不伴感觉缺失。部分患者伴有脊柱侧弯、垂足，呈跨阈步态。甚至有些患者仅有弓形足或神经传导速度减慢，不出现肌肉无力和萎缩（可能与基因突变有关）。CMT2型症状及出现部位与CMT1型相似，程度较轻。3常有家族史（

16、二）体格检查要点1一般情况  患者消瘦，脊柱侧弯、垂足和弓形足等。2神经系统检查  小腿和大腿下1/3肌肉萎缩，形似“鹤腿”或倒立的香槟酒瓶状。手肌萎缩变成爪形手，可波及前臂肌，受累肢体腱反射减低或消失。深浅感觉减退呈手套、袜套样分布，伴自主神经功能障碍和营养障碍，约50%病例可触及神经变粗，脑神经通常不受累。（三）门诊资料分析1心酶检查  CK、LDH没有明显改变。2肌电图  CMT1型NCV减慢为38cm/s以下（正常为50cm/s），CMT2型NCV正常或接近正常。3从病史和体格检查可见患者以四肢远端肌肉萎缩为主，临床上考虑神经源性肌萎缩。并且伴有

17、感觉改变，符合周围神经损害。若为肌源性，一般以四肢近端无力和萎缩为主。心酶和肌电图结果也支持。（四）继续检查项目1脑脊液  通常为正常，少数脑脊液蛋白轻度升高。2肌肉活检  可见神经源性肌萎缩。3神经活检  CMT1型显示周围神经脱髓鞘和Schwann细胞增生形成“洋葱头”样结构。CMT2型神经活检主要为轴突变性。神经活检可排除其他遗传性疾病，以及淋巴细胞浸润和血管炎性自身免疫性神经病。4基因检测  可为各亚型确诊提供依据。（1）CMT1型为常染色体显性遗传，根据基因突变类型分为6个亚型，各型基因改变如下。 CMT1A型约占CMT1 70-80%，为17

18、号染色体短臂（17p11.2-12）1.5Mb长片断（其中包含PMP22基因）重复或PMP22基因点突变。PMP22 基因编码周围神经髓鞘蛋白22。 CMT1B约占CMT1 5-10%，与MPZ 基因突变有关，MPZ 定位于1q22，编码周围神经髓磷脂的主要结构蛋白髓鞘蛋白。目前伴有MPZ 基因突变的患者分属于以下两个主要类型：幼年发病型和成年发病型。幼年发病组的病理学改变以髓鞘功能障碍为主，归类于CMT1B；而晚期发病组以轴索功能障碍为主，归类为CMT2I/2J。 CMT1C 占CMT1 的1%-2%，与位于16p13.1-p12.3的LITAF（SIMPLE）基因突变有关，其编码脂多糖介导

19、肿瘤坏死因子-。 CMT1D 在CMT1 中不到2%，与EGR2 基因突变有关。EGR2 定位于10q21.1-q22.1，编码参与构成信号通道的早期生长应答蛋白2。 CMT1E 在CMT1 中不到5%，基因定位于17p11.2，与PMP22 基因点突变有关。耳聋和压迫性麻痹是该型的特征性症状。 CMT2E/1F 在CMT1 中不到5%，与NEFL 基因突变有关。该基因定位于8p21，编码神经丝轻链蛋白。NEFL 突变的患者导致CMT2E 亚型，因其神经传导速度减慢，所以又被确认为CMT1F。（2）CMT2型为常染色体显性和隐性遗传以及X连锁遗传，分为15种亚型，有些尚未克隆致病基因，其基因改

20、变如下。 CMT2A1 在CMT2 中最早研究， 与KIF1B 基因突变有关。该基因定位于1p36，编码人类驱动蛋白1B。 CMT2A2 在CMT2 中占20%以上，是目前最常见的CMT2 亚型，与MNF2 基因突变有关。MNF2 基因定位于1p36.2，编码人的线粒体融合蛋白2。目前已发现的MFN2 基因突变有50 多种，某些特异位点突变常伴随特殊临床特征， 如视神经萎缩，锥体束征，震颤，共济失调等。 CMT2B基因定位于3q21，与RAB7A 基因突变有关。RAB7A 基因编码的人类Ras 相关蛋白7。 CMT2D 基因定位于7p15，与编码甘氨酸tRNA 合成酶的GARS 基因突变相关。

21、 CMT2I/2J 基因定位于1q22，与MPZ基因突变有关。其特点是晚发性轴突型多神经病伴明显感觉功能障碍、瞳孔异常和听力丧失。 CMT2F基因定位于7p11.23，与HSP27/HSPB1基因突变有关，编码人类小分子热休克蛋白27（small heat shock proteins，sHSPs），维持细胞骨架稳定和调节轴索运输中起重要作用。 CMT2L 基因定位于12q24，与HSP22/HSPB8基因突变有关，编码人类小分子热休克蛋白22，该蛋白主要参与异常蛋白质的降解。AR-CMT2A 基因定位于1q21.2，与LMNA基因突变有关。LMNA 基因编码人核纤层蛋白A/C （Lamin

22、A/C），该基因编码区进行不同的剪接可产生两种核纤层蛋白A和C。 CMT2C基因定位于12q23-q24；CMT2G 基因定位于12q12-q13.3；CMT2H基因定位于8q21.3；AR-CMT2B基因定位于19q13.3；CMT2K 基因定位于8p13-q21.1，可能与GDAP1突变有关。以上各型遗传性质有待确定。 两种和性染色体连锁相关的CMT2型(CMT2XA和CMT2XB)已经被报道，但是其致病基因仍未被克隆出。【诊断对策】（一）诊断要点根据儿童或青春期出现缓慢进展的对称性双下肢无力，以及“鹤腿”、垂足、弓形足和脊柱侧弯，腱反射减弱或消失，常伴有感觉障碍，运动神经传导速度减慢，神

23、经活检脱髓鞘和Schwann细胞增生形成“洋葱头”样结构。伴有家族史，基因检测可证实。CMT1型发病年龄约12岁，运动NCV显著减慢，基因检测提示PMP22基因重复或PMP22基因点突变。CMT2型发病年龄约25岁，运动NCV正常或接近正常。每个亚型基因检测显示突变位于不同染色体的不同位置。（二）鉴别诊断要点注意与一些临床表现相似的疾病鉴别。1远端型肌营养不良  也表现为四肢远端逐渐向上发展的肌肉无力和萎缩，本病成人起病，肌电图显示肌源性损害，运动NCV正常等可资鉴别。2远端型脊肌萎缩症  临床表现与CMT相似，肌束震颤明显，无感觉改变。肌电图表现为前角细胞损害。3慢性炎症

24、性脱髓鞘性多发性神经病  本病进展较快，脑脊液蛋白含量增多，激素治疗有效。4家族性淀粉样多神经病  临床较难区分，必须借助神经活检或DNA分析。5遗传性共济失调伴肌萎缩  又称Roussy-Levy综合征，儿童期起病，缓慢进展，表现腓骨肌萎缩、弓形足和脊柱侧弯，四肢腱反射减弱或消失，运动神经传导速度减慢。但是，有站立不稳，步态蹒跚，双手震颤等共济失调表现。（三）  临床类型根据神经传导速度（NCV）分为两大组，CMT1型（脱髓鞘，NCV38cm/s）和 CMT2型(神经元，NCV正常或接近正常)。目前CMT1型根据基因定位分为1A、1B、1C、1D、1E

25、、1F六个亚型，CMT2型分为15个亚型，可能未来会有更多分型。 【治疗对策】 （一）  治疗原则1早期诊断，早期治疗。2主要对症和支持治疗。3由于病程缓慢，患者可存活数十年，对症治疗可提高患者生活质量。（二）  治疗计划1基础治疗（1）生活上的注意事项    注意休息，勿过度劳累，勿做过重体力劳动，以免加重患肢的负荷而加剧病情。关节扭伤时应及时休息和治疗，否则会引起韧带松弛和加重关节的不稳定。注意保暖，寒冷刺激常使症状加重。应戒酒。  （2）康复训练  超短波、电兴奋治疗配合针灸。肌肉和根间的适当被动锻炼与按摩，

26、可改善肢体血液循环，可增强其伸缩能力。对于垂足，穿高跟鞋、长筒袜或矫正鞋可改善行走，保护踝关节，并能减低踝关节损伤的风险，预防跌倒和骨折。（3）手术治疗  对严重的患者也可采用适当的康复性手术治疗，如手术松解或肌腱移植。关节畸形、脊柱侧弯可采用外科治疗。2特异治疗（1）维生素  可促进神经纤维再生及功能恢复有帮助。包括维生素B、E、C等。（2）神经营养药物    ATP、辅酶Q、肌苷、胞二磷胆碱、肌生注射液等。（3）其他  加兰他敏、他巴唑也可试用。【病程观察及处理】1观察肌力改变情况，包括四肢近端和远端肌力的变化，鼓励患者坚持锻炼。

27、2测量四肢周径，观察肌萎缩情况，鼓励患者进行按摩、康复锻炼等。3畸形程度和感觉障碍情况。可试用改善血液循环药物。【预防】 首先明确基因诊断，确定先证者基因型，然后用胎儿绒毛、羊水或脐带学分析胎儿基因型，根据产前诊断可终止妊娠，阻止患儿出生。 【预后评估】预后一般良好，病程进展缓慢，大多数患者发病仍可存活数十年，对症处理可提高患者生活质量。【出院随访】1出院时带药。2定期复诊和门诊取药。3出院时应注意问题，注意保暖，预防感染。4继续康复训练。CMT的综合治疗 CMT目前没有特效药物治疗，主要为支持对症治疗，往往需要多学科的密切合作。支持治疗包括康复治疗、外科矫形手术和药物对症治疗。CM

28、T治疗的研究重点在于开发新的治疗策略，已开展了一些药物的动物试验和临床试验。 1.康复，矫形，支持治疗已有不同的康复治疗方法用于治疗CMT。被动的肌肉拉伸运动维持正常的姿势和平衡对防止肌腱挛缩和维持正常步态有重要作用；CMT患者存在峰值耗氧量降低和有氧运动能力下降，轻度至中度的运动锻炼对CMT患者安全有效，可改善有氧运动能力，并能明显提高步行能力和下肢肌力，但应尽量避免高强度的训练；鞋托、矫形鞋和辅助设备对防止畸形进展和改善行走能力有帮助。鞋托常用来维持脚的正确位置，从而避免压疮和老茧。踝足矫形器通常用于克服足下垂，减少跌倒以方便行走，但往往因为很不舒服而不能耐受。踝足矫形器定制安装

29、往往更舒适，能减轻弓形足的痛苦，有较好的依从性， 支撑矫形器用于上肢严重受累的病例。由于膈肌无力或声带麻痹引起的呼吸衰竭较罕见，在部分CMT1A，CMT2C，和其他类型的CMT有报道，可通过辅助通气、激光杓状软骨切除术等改善通气功能。中南大学湘雅三医院神经内科张如旭 2.外科手术治疗不同的手术方法已被用于治疗骨骼畸形，特别是足部手术的开展。CMT足部畸形是一个逐步进展的过程，儿童期和青春期患者为柔性的高弓内翻足畸形，随年龄逐渐进步为固定的畸形。备选手术方案包括单独或组合的软组织手术、截骨术、关节融合术。软组织手术包括足底筋膜切开术（减少弓形畸形），各种类型的肌腱转移（腓骨长肌-腓骨短

30、肌、胫前间隔-胫后间隔等）和跟腱延长术；各型截骨术在马蹄形高弓内翻畸形很严重或已经固定的情况下采用，多在跟骨，跖骨（特别是第一），跖跗，和跗骨上施行；距，距舟，及跟骰关节融合的三关节融合术多被用来治疗最严重的足部畸形。足部手术的远期效果还需要通过前瞻性研究和回顾性分析来研究和确定患者最佳手术时机和手术方式。上肢肌腱转移术也用于帮助拇指位置和伸腕功能的恢复。1525%的CMT患者存在脊柱侧凸，在畸形非常严重的情况下患者也需要手术矫形治疗。 3.对症药物治疗疼痛是CMT患者的常见症状，主要与骨关节病、骨骼畸形和姿势异常有关，部分与肌肉疲劳有一定的关系，还有一部分为神经痛。治疗包括物理治疗

31、、鞋托改善足部姿势、必要时足部手术、消炎镇痛药和神经痛止痛药的药物治疗；CMT患者常出现疲劳，可能与肌力下降、心肺功能受损和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等不同因素有关。兴奋剂莫达非尼已有效用于治疗4例CMT1A患者的疲劳症状，但因为其非特异性的中枢兴奋作用和相关副作用，用药时仍需斟酌；CMT患者应避免服用导致外周神经毒性的药物，尤其是化疗药物如顺铂，奥沙利铂，长春新碱，和紫杉醇衍生物。长春新碱应用于未被诊断的CMT患者导致其出现类似格林-巴利综合征急性神经病变的病例已有报道。腓骨肌萎缩症的治疗       腓骨肌萎缩症是人类最常见的周围神经系统遗传

32、性疾病，以足内侧肌和腓骨肌萎缩、弛缓性肌无力、弓形足、运动神经传导速度减慢及轻微感觉障碍为特征。中南大学湘雅医院神经内科张付峰      本病目前尚无特效的治疗，但通过临床观察发现下列支持、对症疗法可对疾病的进展有一定的防治作用。      1.药物治疗：包括维生素类如Vit B1、B12、C等，神经肌肉营养药如ATP、辅酶A、辅酶Q、胞二磷胆碱、肌生注射液等，其他药物如地巴唑、加兰他敏等。      2.理疗：如超短波、电兴奋治疗、针灸、按摩等

33、。      3.对于垂足，可采用穿高跟鞋、长筒靴或矫形鞋等，对于严重的可予以手术松解或肌腱移植。      4.新药开发：如最新研究发现黄体酮、甾体类药物可能对CMT1A型患者有一定的治疗作用，故一旦患者确诊腓骨肌萎缩症，行下一步的基因诊断分型对治疗至关重要。腓骨肌萎缩症的分型与分子诊断流程 腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth Disease, CMT），又称遗传性运动感觉神经病（hereditary motor and sensory neuropathy, HMSN）,是

34、一组最常见的具有高度临床和遗传异质性的周围神经单基因遗传病，患病率约为1/25001，2。目前已经有39个CMT基因位点被定位，28个疾病基因被克隆(/Omim/)。在依据临床表现、周围神经电生理和病理特点进行临床和遗传学分型的基础上，选择可能的疾病基因进行突变分析，约6070%的CMT患者能明确基因诊断，对疾病预后、遗传咨询等方面提供指导性意见3，4。文章就CMT的临床分型、遗传方式和基因分型，以及基于上述分型的基因诊断流程进行综述。1        CMT的临床表现与临

35、床分型 CMT多为儿童和青少年期起病，进行性对称性肢体远端肌无力和肌萎缩，由下肢开始逐渐发展到上肢。大腿下1/3以下肌肉无力和萎缩，形成“鹤腿”或倒置的酒瓶样畸形，行走和跑步困难，跨阈步态。手部骨间肌和大小鱼际肌无力和萎缩，出现爪型手或猿手畸形，肌萎缩一般不超过肘关节以上，手的精细动作不能。末梢型感觉障碍，通常痛觉、温觉和振动觉均减退。腱反射减弱或消失，可伴自主神经功能障碍和营养障碍体征。常伴高弓足、脊柱侧弯等骨骼畸形。其他常见症状和体征包括：肌肉痛性痉挛（多发生在足部和腿部）、双足发冷、发绀和过度角质化等。发病极早的病例可导致肌张力低下（软婴综合症），运动发育迟缓，踮脚走路。而发病

36、年龄也可晚到成年后期，家系中有类似病例通常为诊断提供线索。基于神经电生理和病理特点，CMT可初步临床分型为两型，脱髓鞘型（CMT1）：以神经传导速度减低（正中神经运动传导速度低于38m/s），神经活检示显著的髓鞘异常（节段性脱髓鞘，雪旺细胞增生，呈“洋葱头”样改变）为特征；轴索型（CMT2）：以神经传导速度正常或轻度减慢（正中神经运动传导速度大于38m/s），神经活检示慢性轴索变性和再生（轴索变性和有髓纤维减少，神经再生簇形成）为特征5，6，7。区别于经典的CMT临床分型，中间型CMT作为一组正中神经传导速度介于2545 m/s，神经病理兼具脱髓鞘和轴索变性特点的CMT变异型逐渐被认识8。&#

37、160;2        CMT的遗传方式和基因分型CMT的遗传方式以常染色体显性(autosomal dominant，AD)遗传最多见，见于大部分CMT1和CMT2家系患者；以家族中无男传男、男性半合子（hemizygous）通常比女性杂合子(heterozygous) 临床症状严重的X连锁（X-linked）显性遗传次之；常染色体隐性（autosomal recessive，AR）遗传较少见；散发病例并不少见。基于遗传位点和疾病基因，CMT可进一步分为不同的基因型（见表1）。AD-CMT1共6型，疾病基因均已克隆。17

38、p11.2区包含PMP22基因在内的1.5Mb正向串联重复突变导致的CMT1A为CMT最常见的基因型，约占CMT总数的40-50%，70%的AD-CMT1患者及90%的散发CMT1病例为CMT1A型9。约3-5%的CMT1患者为由MPZ基因点突变导致的CMT1B。PMP22基因点突变、SIMPLE/LITAF、EGR2和NEFL基因突变也可导致CMT1表型，但相对少见，均小于CMT总数的1%。AD-CMT2具有高度的遗传异质性，目前已经定位10型，9型疾病基因被克隆。多个研究小组的研究结果表明，MFN2基因突变导致的CMT2A2是最常见的CMT2基因型，约占CMT2总数的20%，其临床表现可分

39、为早发肌无力肌萎缩症状严重和迟发肌无力肌萎缩症状较轻两种临床表型。MFN2基因热点突变R94Q常导致幼年发病，重度肌萎缩的轴索型CMT，患者常伴有视神经萎缩的伴随症状10，11。MPZ 基因突变导致的CMT2J次之，约占CMT2总数的5%。NEFL基因突变导致的CMT2E约占CMT2总数的2%。AR-CMT临床表型通常较AD-CMT为重，发病年龄早，其中AR-CMT1（又称为CMT4，为脱髓鞘型）共11种基因型，10型疾病基因被克隆；AR-CMT2（轴索型）共4种基因型，2型疾病基因被克隆。GDAP1基因突变同时为CMT4和AR-CMT2最常见的基因型，其临床表型可为CMT4A，或幼年发病(&

40、lt;2岁)、重度肌无力肌萎缩、伴有声带麻痹的CMT2H/K12，13。X连锁CMT已经定位了5个基因型，其中2个疾病基因被克隆，分别为CMTX1 (Cx32), CMTX2 (Xq24-q26), CMTX3 (Xp22.2), CMTX4 (Xq26-q28) 和CMTX5 (PRPS1)。绝大多数X连锁CMT基因型为Cx32基因突变导致的CMTX1，为第二常见的CMT基因型，约占CMT总数的712%14。区别于经典CMT常染色体显性遗传中间型CMT(DI-CMT)目前已经定位了3个基因型，其中2个疾病基因被克隆15，16。DI-CMT发病罕见，我国尚无报道。值得注意的是，已知AD-CMT

41、1，AD-CMT2疾病基因（如MPZ, NFL）、CMTX1疾病基因GJB1和CMT4A疾病基因GDAP1突变可导致周围神经同时出现脱髓鞘和轴索变性改变，临床表现为中间型17，18，19。 3        CMT的分子诊断流程由于CMT具有高度遗传异质性， 在进行CMT患者的分子诊断时不宜对所有疾病基因逐一进行突变检测，而应根据CMT的临床分型、遗传方式分型，并结合CMT不同基因型突变频率的高低选择相应基因进行分析，总结CMT的分子诊断流程如下（见图1）：在AD-CMT1和散发CMT1患者中，应首先开展PMP22

42、基因大片段重复突变检测3,20。如果检测阴性，家系内无男传男，则应考虑CMTX1可能并进行GJB1基因的突变分析3,14。如为阴性，则应进一步进行MPZ和PMP22基因点突变分析。如仍为阴性并且条件允许，则应进行AD-CMT1其他疾病基因SIMPLE、EGR2、NFL基因突变分析3,4。在AD-CMT2病例和散发CMT2患者中，应首先进行MFN2基因突变检测20,21。对家系内无男传男的病例，特别是女性CMT2病例，应考虑CMTX1可能并进行GJB1基因的突变分析20。如MFN2和GJB1基因检测为阴性，则应依次进行MPZ、NFL、HSPB1、HSPB8等CMT2疾病基因突变检测22,23。对

43、中间型神经传导速度的患者，应首先进行GJB1、MPZ、NFL、GDAP1等基因的突变分析。如为阴性，则应进一步对DNM2、YARS基因突变分析3。在AR-CMT患者中，不论是脱髓鞘型（CMT4）和轴索型（AR-CMT2），应首先开展GDAP1基因突变检测20,24。如为阴性，则应结合种族遗传背景、神经病理特异性特点和疾病病程综合分析，选择AR-CMT相应疾病基因如LMNA、MTMR2 、NDRG1等基因突变分析4,25。 此外，在遵循CMT分子诊断流程中需要特别注意的问题是：（1）散发病例：并不少见，且常给准确的分子诊断带来困难，新发突变（de novo mutation）多见于PM

44、P22基因重复突变的CMT1A和MFN2基因突变导致CMT2A226,27。由于CMT具有高度临床异质性，部分家系患者无明显临床症状或症状轻微导致家系成员漏诊，因此对一级亲属详细的体格检查，必要时电生理检测，有助于明确家系内患者，获取正确的家族史和遗传方式；（2）对特异性的伴随症状的认识：伴随症状如脑神经受累、声带麻痹、瞳孔异常改变、视神经萎缩、锥体束症状、上肢受累为主的肌无力和萎缩、严重的感觉障碍等，通常能对分子诊断提供重要线索。大量研究发现听力丧失伴Adie 瞳孔改变常提示患者为MPZ基因热点突变T124M导致的CMT2J型；MFN2基因突变的CMT2A2患者可伴有视神经萎缩症状；GDAP

45、1基因突变的AR-CMT患者发病年龄早，可伴有声带麻痹症状等；发生多发的肢端溃疡常提示RAB7和SPTLC1基因突变；TRPV4基因突变导致的CMT2C以声咽喉肌、膈肌受累出现声音嘶哑和呼吸困难为特点28,29,30,31,32。因此对于某些伴随症状提示某一特定基因突变的患者应首先进行相关基因的突变检测。（3）神经活检的价值：因其有创性对大多数病例来说并非必不可少，但对某些病例来说仍具重要意义（如散发病例的鉴别诊断，或常见疾病基因突变分析为阴性时需要病理检测提供诊断信息）。比如：周围神经髓鞘疏松、腊肠样结构形成提示MPZ基因突变；髓鞘异常增生折叠是MTMR2、MTMR13、FGD4基因突变导致

46、的CMT4共同特征性病理变化；巨大轴索可见于NEFL基因突变；施万细胞基底膜增生形成的基板洋葱球样结构是SH3TC2基因突变所致CMT4C特征病理变化33,34,35。如出现上述特征病理改变即应开展相应疾病基因突变检测。4         结语和展望通过上述一系列逻辑的诊断流程，选择可能的疾病基因进行突变分析能在约6070%的CMT患者中明确分子诊断。准确的基因诊断可以从多方面给CMT的预防和治疗带来益处：1）对患者进行预后评估和遗传咨询提供指导性意见；2）有效开展CMT先证者产前诊断，避免患儿出生而达到优生优育；

47、3）在针对不同基因型的特异性基因治疗和药物研发出来时，给相应CMT患病人群及时提供相关信息，给予适宜的治疗指导CMT的综合治疗 CMT目前没有特效药物治疗，主要为支持对症治疗，往往需要多学科的密切合作。支持治疗包括康复治疗、外科矫形手术和药物对症治疗。CMT治疗的研究重点在于开发新的治疗策略，已开展了一些药物的动物试验和临床试验。 1.康复，矫形，支持治疗已有不同的康复治疗方法用于治疗CMT。被动的肌肉拉伸运动维持正常的姿势和平衡对防止肌腱挛缩和维持正常步态有重要作用；CMT患者存在峰值耗氧量降低和有氧运动能力下降，轻度至中度的运动锻炼对CMT患者安全有效，可改善有氧运动能力，并能明

48、显提高步行能力和下肢肌力，但应尽量避免高强度的训练；鞋托、矫形鞋和辅助设备对防止畸形进展和改善行走能力有帮助。鞋托常用来维持脚的正确位置，从而避免压疮和老茧。踝足矫形器通常用于克服足下垂，减少跌倒以方便行走，但往往因为很不舒服而不能耐受。踝足矫形器定制安装往往更舒适，能减轻弓形足的痛苦，有较好的依从性， 支撑矫形器用于上肢严重受累的病例。由于膈肌无力或声带麻痹引起的呼吸衰竭较罕见，在部分CMT1A，CMT2C，和其他类型的CMT有报道，可通过辅助通气、激光杓状软骨切除术等改善通气功能。中南大学湘雅三医院神经内科张如旭 2.外科手术治疗不同的手术方法已被用于治疗骨骼畸形，特别是足部手术

49、的开展。CMT足部畸形是一个逐步进展的过程，儿童期和青春期患者为柔性的高弓内翻足畸形，随年龄逐渐进步为固定的畸形。备选手术方案包括单独或组合的软组织手术、截骨术、关节融合术。软组织手术包括足底筋膜切开术（减少弓形畸形），各种类型的肌腱转移（腓骨长肌-腓骨短肌、胫前间隔-胫后间隔等）和跟腱延长术；各型截骨术在马蹄形高弓内翻畸形很严重或已经固定的情况下采用，多在跟骨，跖骨（特别是第一），跖跗，和跗骨上施行；距，距舟，及跟骰关节融合的三关节融合术多被用来治疗最严重的足部畸形。足部手术的远期效果还需要通过前瞻性研究和回顾性分析来研究和确定患者最佳手术时机和手术方式。上肢肌腱转移术也用于帮助拇指位置和伸

50、腕功能的恢复。1525%的CMT患者存在脊柱侧凸，在畸形非常严重的情况下患者也需要手术矫形治疗。 3.对症药物治疗疼痛是CMT患者的常见症状，主要与骨关节病、骨骼畸形和姿势异常有关，部分与肌肉疲劳有一定的关系，还有一部分为神经痛。治疗包括物理治疗、鞋托改善足部姿势、必要时足部手术、消炎镇痛药和神经痛止痛药的药物治疗；CMT患者常出现疲劳，可能与肌力下降、心肺功能受损和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等不同因素有关。兴奋剂莫达非尼已有效用于治疗4例CMT1A患者的疲劳症状，但因为其非特异性的中枢兴奋作用和相关副作用，用药时仍需斟酌；CMT患者应避免服用导致外周神经毒性的药物，尤其是化疗药物如顺铂，奥