医学专题—合成抗菌药课件

1、第十七章第十七章 合成合成(hchng)抗菌药抗菌药 Synthetic Antibacterial Agents 合成(hchng)抗菌药抗结核药物合成抗真菌药第一页，共一百一十一页。第一节第一节 合成合成(hchng)(hchng)抗菌药抗菌药 Synthetic Antibacterial Agents 合成抗菌药指除抗生素以外合成抗菌药指除抗生素以外(ywi)的抗菌化合物。的抗菌化合物。 抗生素是由微生物发酵产生的（或者半合成），能在低抗生素是由微生物发酵产生的（或者半合成），能在低浓度杀死或抑制细菌或真菌等微生物的物质。浓度杀死或抑制细菌或真菌等微生物的物质。 有些抗菌药有些抗菌药靠

2、纯化工合成的，比如磺胺类、硝基咪唑类、喹诺酮类抗靠纯化工合成的，比如磺胺类、硝基咪唑类、喹诺酮类抗菌药，这些叫合成抗菌药。菌药，这些叫合成抗菌药。 一、磺胺类抗菌药物(yow)及抗菌增效剂二、喹诺酮类抗菌药三、噁唑烷酮类抗菌药第二页，共一百一十一页。 磺胺类药物磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为，又称为磺胺磺胺，是一类具有是一类具有对对-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺结构结构(jigu)的合成的合成抗菌药物。抗菌药物。NH2SO2NH2对氨基苯磺酰胺一、磺胺类抗菌药物一、磺胺类抗菌药物(yow)及抗菌增效剂及抗菌增效剂第三页，共一百一十一页。 磺胺类药物磺胺类药物(yow)主要作用是主要

3、作用是通过抑制细菌繁殖通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀灭细菌达到抗菌的目的，而不是直接杀灭细菌。 这类药物抗菌谱广，对多种这类药物抗菌谱广，对多种球菌球菌及某些及某些杆菌杆菌都有都有抑制作用。抑制作用。 用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、肠道及其它细菌性感染。尿道、肠道及其它细菌性感染。第四页，共一百一十一页。1. 磺胺药物磺胺药物(yow)(yow)的发展的发展 第一个时期第一个时期：是在：是在1945年以前，这个时期的研年以前，这个时期的研究工作主要着重于对究工作主要着重于对磺胺结构磺胺结构(jigu)以及取代基团以及取代

4、基团对抗菌活性影响对抗菌活性影响的研究。的研究。 在这一时期的药物有：在这一时期的药物有： 磺胺醋酰磺胺醋酰（Sulfacetamide）通常用其钠盐，称磺胺醋酰钠）通常用其钠盐，称磺胺醋酰钠 磺胺嘧啶磺胺嘧啶（Sulfadiazine, SD） 磺胺甲嘧啶磺胺甲嘧啶（Sulfamerazine） 磺胺二甲嘧啶磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine，SM2） 磺胺噻唑磺胺噻唑（Sulfathiazole，ST） 磺胺异噁唑磺胺异噁唑（Sulfaisoxazole，SIZ）等。）等。第五页，共一百一十一页。磺胺醋酰磺胺嘧啶NN磺胺甲嘧啶NN磺胺甲氧嗪磺胺甲氧嘧啶磺胺地托辛N NOCH3NNO

5、CH3NNOCH3OCH3CH3H2NSO2NHRCH3CORR第六页，共一百一十一页。 第二个时期第二个时期：开始在：开始在20世纪世纪50年代年代(nindi)以后，以后，研究的目的是研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用肾脏的损害和降低副作用。 这一时期的药物主要有：这一时期的药物主要有： 磺胺甲氧嗪磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP），半），半衰期为衰期为37小时，每天只需服一次，又称为小时，每天只需服一次，又称为“长效磺胺长效磺胺”； 磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine

6、，SMD），半衰），半衰期为期为36小时；小时； 磺胺地托辛磺胺地托辛（Sulfadimethoxine），半衰期为），半衰期为40小时；小时； 磺胺多辛磺胺多辛（Sulfadoxine），半衰期为），半衰期为150小时，只需每小时，只需每周服用一次，称为周服用一次，称为“周效磺胺周效磺胺”； 磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑（Sulfamathoxazole，SMZ），半衰期为），半衰期为11小小时，抗菌作用比较强，抗菌谱广。时，抗菌作用比较强，抗菌谱广。第七页，共一百一十一页。2. 磺胺类药物磺胺类药物(yow)的构效关系的构效关系 1）对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺结构是必要结构是必要(byo)的结的

7、结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。对位，在邻位或间位无抑菌作用。 2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。等基团，否则无效。NH2SO2NH2对氨基苯磺酰胺2）第八页，共一百一十一页。 3）磺酰胺基的氮原子上为）磺酰胺基的氮原子上为单取代单取代，大多为，大多为吸电子基团吸电子基团(j tun)取代基，如酰基，也取代基，如酰基

8、，也可以是芳香杂环。可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物双取代化合物一般丧失活性。一般丧失活性。 4）苯环若被其它芳环或芳杂环替换，或）苯环若被其它芳环或芳杂环替换，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。丧失。 5）磺胺类药物的酸性离解常数）磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与与抑菌作用的强度有密切的关系，当抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值值在在6.57.0时，抑菌作用最强。时，抑菌作用最强。NH2SO2NH2对氨基苯磺酰胺3）第九页，共一百一十一页。3. 抗菌增效剂抗菌增效剂 抗菌增效剂抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用是指抗菌药物和其

9、他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。作用总和。 磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成叶酸合成途径中的不同酶途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，在和磺胺药物一起合用时，对对细菌的代谢途径产生双重阻断细菌的代谢途径产生双重阻断(z dun)作用作用，使磺胺，使磺胺药物的抗菌作用增强，同时对细菌的耐药性也减药物的抗菌作用增强，同时对细菌的耐药性也减少。少。第十页，共一百一十一页。4. 磺胺类药物和抗菌增效剂的作用磺胺类药物和抗菌增效剂的作用(zuyng)机制机制 NNH2NOHNNH

10、CH2OPOHOHOPOHOHOH2NSO2NHRH2NCOOHNNH2NOHNNHCH2NHSO2NHRNNH2NOHNNHCH2NHCO2HHO2CCHH2CNH2H2CCH2OOHNNH2NOHNNHCH2NHCONHRH2NCONHRNNH2NOHNNCH2NH二氢叶酸NNH2NOHHNNHCH2HNCONHRR=CHCO2H(CH2)2CO2HNNH2NOHNNHCONHRNH2四氢叶酸DHFR磺胺药物作用部位TMP作用部位叶酸辅酶F (细菌DNA合成必需)伪二氢叶酸甲氧苄啶CONHRDHFS二氢叶酸合成酶DHFS二氢叶酸合成酶DHFR二氢叶酸还原酶TMP是二氢叶酸还原酶抑制剂二氢蝶

11、啶焦磷酸酯PABA致死致死(zh s)合成合成第十一页，共一百一十一页。5. 抗菌增效剂抗菌增效剂在研究一系列在研究一系列2,4-二氨基嘧啶类二氨基嘧啶类化合物时，发现了甲氧苄啶化合物时，发现了甲氧苄啶（TMP）对革兰氏阳性菌和革兰对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有氏阴性菌具有(jyu)广泛抑制作用，广泛抑制作用，对二氢叶酸还原酶有抑制作用。对二氢叶酸还原酶有抑制作用。以及以下结构的衍生物也具有以及以下结构的衍生物也具有(jyu)抗菌增效剂的作用。抗菌增效剂的作用。NNH2NNH2OCH3OCH3OCH3甲氧苄啶(TMP)R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3

12、四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2第十二页，共一百一十一页。 磺胺类药物的分子大小磺胺类药物的分子大小(dxio)和电荷分布与细菌和电荷分布与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)极为相似，极为相似，与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功能的伪二氢叶酸，从而抑制细菌的生长繁殖。能的伪二氢叶酸，从而抑制细菌的生长繁殖。SSO2NH2RNOONCHHHOO0.24nm0.69nm0.23nm0.67nm磺胺类药物对氨基苯甲酸第十三页，共一百一十一页。磺胺磺胺(hun n)甲噁唑甲噁

13、唑抗菌谱广，抗菌作用强。半抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约衰期约11小时，多与抗菌增小时，多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，将磺胺效剂甲氧苄啶合用，将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按甲噁唑和甲氧苄啶按5：1比比例配伍，这种复方制剂被称例配伍，这种复方制剂被称为为(chn wi)复方新诺明，其复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大。倍，应用范围也扩大。H2NSNHONCH3OO磺胺磺胺(hun n)甲噁唑甲噁唑 （Sulfamethoxazole，SMZ）第十四页，共一百一十一页。磺胺甲噁唑的合成磺胺甲噁唑的合成(hchng)（掌握）（掌握）第十五页，共一百一十一页。甲氧

14、苄啶甲氧苄啶 本品与磺胺类药物合用，本品与磺胺类药物合用，可使其抗菌作用增强数可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可减少菌作用。而且可减少(jinsho)耐药菌株的产生。耐药菌株的产生。还可增强多种抗生素的还可增强多种抗生素的抗菌作用。抗菌作用。NNOCH3H3COH3CONH2NH2甲氧苄啶甲氧苄啶 （Trimethoprim）抗菌增效剂抗菌增效剂第十六页，共一百一十一页。甲氧苄啶的合成甲氧苄啶的合成(hchng)NNOCH3H3COH3CONH2NH2OCH3H3COOCH3CHOCH3OCH2CHCNCH3ONaH3COH3COH3COCH CCCH2

15、HNO3CH3ONa3,4,5-三甲氧基苯甲醛-甲氧丙腈HNOCH3123456456甲氧苄啶H2NH2NNH第十七页，共一百一十一页。3,4,5-三甲氧基苯甲醛三甲氧基苯甲醛(ji qun)的制备的制备 方法(fngf)一：第十八页，共一百一十一页。 方法(fngf)二：第十九页，共一百一十一页。二、喹诺酮类抗菌药二、喹诺酮类抗菌药 （Antimicrobial Quinolone Agents） 第二十页，共一百一十一页。 喹诺酮类喹诺酮类(quinolones) 抗菌药物是一大类具有抗菌药物是一大类具有1,4-二氢二氢-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-羧酸结构羧酸结构(jigu)的化合物。的化

16、合物。 这一类药物也可称为这一类药物也可称为吡酮酸类吡酮酸类药物。药物。第二十一页，共一百一十一页。1. 喹诺酮类药物的发展喹诺酮类药物的发展(fzhn) 按化学按化学(huxu)结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为四结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为四类类 ：萘啶酸类萘啶酸类(Naphthyridinic Acides) 噌噌(ceng)啉羧酸啉羧酸(su sun)类类(Cinnolinic Acids) 吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinic Acid) 喹啉羧酸类喹啉羧酸类(Quinolinic Acids) 第二十二页，共一百一十一页。第一代喹诺酮类药物第一代喹诺酮类药

17、物 第一个喹诺酮抗菌药是在第一个喹诺酮抗菌药是在19601960年偶然发现的，在年偶然发现的，在合成合成(hchng)(hchng)氯喹衍生物的过程中，分离得到一个副氯喹衍生物的过程中，分离得到一个副产物，发现它具有抗菌活性，对他进行结构修饰产物，发现它具有抗菌活性，对他进行结构修饰和改造，得到第一个具有中等抗革兰抗菌活性的和改造，得到第一个具有中等抗革兰抗菌活性的萘啶酸萘啶酸。第二十三页，共一百一十一页。氯喹衍生物氯喹衍生物第二十四页，共一百一十一页。NNH3COCOOHCH3萘啶酸NNNNHNH3CCOOHONOCOOHCH3OONNOCOOHCH3OO奥索利酸西诺沙星吡哌酸第一代喹诺酮类

18、药物第二十五页，共一百一十一页。第二代喹诺酮类药物第二代喹诺酮类药物 在喹诺酮类药物的重要进展发生在在喹诺酮类药物的重要进展发生在1980年，研究人员将年，研究人员将在吡哌酸中哌嗪在吡哌酸中哌嗪(pai qn)与氟甲喹中与氟甲喹中6位氟组合得到位氟组合得到诺氟沙诺氟沙星星（Norfloxacin）。）。NNNNOCOOHCH3HNNOCOOHCH3FNNOCOOHCH3HNF吡哌酸氟甲喹诺氟沙星第二十六页，共一百一十一页。 诺氟沙星是第一个氟喹诺酮类药物，诺氟沙星是第一个氟喹诺酮类药物， 6位引入的氟原位引入的氟原子后来被证明子后来被证明(zhngmng)具有增加喹诺酮药物与靶酶具有增加喹诺酮

19、药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。活性增加。 6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。后开发的喹诺酮药物都保持此结构。NNOCOOHCH3HNF诺氟沙星第二十七页，共一百一十一页。NOCOOHCH3FNNH3C第二代喹诺酮类药物培氟沙星依诺沙星氟罗沙星洛美沙星卢氟沙星NNCH3COOHOFNHNNNH3CNFFOCOOHFNFNFOCOOHCH3HNH3CNSNFOCOOHNH3CNSNFOCOOHNH3CCH3NM394第二十八

20、页，共一百一十一页。 诺氟沙星的结构修饰诺氟沙星的结构修饰(1)：在诺氟沙星的哌嗪环氮上增加一个甲基得到在诺氟沙星的哌嗪环氮上增加一个甲基得到培氟沙星培氟沙星，它比，它比诺氟沙星的半衰期长诺氟沙星的半衰期长2倍。倍。 诺氟沙星的萘啶酮类似物诺氟沙星的萘啶酮类似物依诺沙星依诺沙星与诺氟沙星具有与诺氟沙星具有(jyu)相似的抗菌活性，但其生物利用度明显高于诺氟沙星。相似的抗菌活性，但其生物利用度明显高于诺氟沙星。NOCOOHCH3FNNH3C培氟沙星依诺沙星NNCH3COOHOFNHNNNOCOOHCH3HNF诺氟沙星第二十九页，共一百一十一页。 诺氟沙星的结构修饰诺氟沙星的结构修饰(xish)(

21、2)： 在诺氟沙星的分子中的哌嗪环引入甲基和在在诺氟沙星的分子中的哌嗪环引入甲基和在8位引入氟位引入氟原子得到原子得到氟罗沙星氟罗沙星和和 洛美沙星洛美沙星。氟罗沙星洛美沙星NNH3CNFFOCOOHFNFNFOCOOHCH3HNH3CNNOCOOHCH3HNF诺氟沙星1458第三十页，共一百一十一页。 诺氟沙星的结构修饰诺氟沙星的结构修饰(xish)(3)：将将1位氮上的乙基用环丙基取代得到位氮上的乙基用环丙基取代得到环丙沙星环丙沙星，可以用在除，可以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各种组织感染的药物。泌尿道以外包括呼吸道等各种组织感染的药物。氧氟沙星氧氟沙星是保留了第一代喹诺酮类药物氟甲喹中的

22、三环结构，是保留了第一代喹诺酮类药物氟甲喹中的三环结构，可广泛用于各种感染的药物。可广泛用于各种感染的药物。NNOCOOHCH3HNF诺氟沙星NNOCOOHHNFNOCOOHCH3FONNH3C环丙沙星氧氟沙星第三十一页，共一百一十一页。 诺氟沙星的结构诺氟沙星的结构(jigu)修饰修饰(4)：卢氟沙星卢氟沙星是将氧氟沙星中的氧被硫取代得到药物，活性低于是将氧氟沙星中的氧被硫取代得到药物，活性低于诺氟沙星，但药代动力学性质有很大的改善。诺氟沙星，但药代动力学性质有很大的改善。NM394是与其他喹诺酮药物是与其他喹诺酮药物2位结构不同的药物，它的位结构不同的药物，它的抑菌活性与环丙沙星类似。抑菌

23、活性与环丙沙星类似。卢氟沙星NSNFOCOOHNH3CNSNFOCOOHNH3CCH3NM394NOCOOHCH3FONNH3C氧氟沙星第三十二页，共一百一十一页。第三代和第四代喹诺酮类药物第三代和第四代喹诺酮类药物HNNH3CNFOCH3OCOOHNNCOOHOFNNH2NH3CONNFNOH3COCH3COOHNOFCOOHCH3H2NONNFNH2OCOOHFHNCH3H3CNNNFOCOOHFFH2N加替沙星(Gatifloxacin)吉米沙星(Gemifloxacin)左氧沙星(levofloxacin)帕珠沙星(Pazufloxacin)司帕沙星(Sparfloxacin)妥苏沙星

24、(Tosufloxacin)NOCOOHFNOCH3HNHHssNOCOOHFNClH2NsFRS(Moxifloxacin)(Sitafloxacin)西他沙星莫西沙星第四代喹诺酮类药物第四代喹诺酮类药物第四代喹诺酮类药物第三十三页，共一百一十一页。2. 喹诺酮类药物的作用喹诺酮类药物的作用(zuyng)机理机理 喹诺酮类抗菌药物通过喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌抑制细菌DNA螺旋螺旋(luxun)酶酶, 干扰细菌干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，而起到抗菌的合成，导致细胞的死亡，而起到抗菌作用。作用。 近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶拓扑

25、异构酶IV。 DNA螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属于同类的两者都属于同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。酶，被称为拓扑异构酶。 喹诺酮类抗菌药以喹诺酮类抗菌药以DNA螺旋酶螺旋酶和和拓扑异构酶拓扑异构酶IV为靶为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂。细胞的生长和分裂。第三十四页，共一百一十一页。3. 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系(gun x) 喹诺酮类药物对喹诺酮类药物对G-菌和菌和G+菌，包括菌，包括(boku)绿脓杆菌、绿脓杆菌、厌氧菌和对抗生素耐药的耐药菌，淋球菌、衣原体、支厌氧菌和对

26、抗生素耐药的耐药菌，淋球菌、衣原体、支原体等病原微生物均有作用，其作用的强弱取决于其化原体等病原微生物均有作用，其作用的强弱取决于其化学结构。学结构。 第三十五页，共一百一十一页。3. 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系(gun x) 吡啶酮酸的吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团。环是抗菌作用必需的基本药效基团。其中其中3 位位COOH和和4位位C=O与与DAN螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分。结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位羧基位羧基(su j)被被磺酸、乙酸、磷酸、异羟肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等磺酸、乙酸、磷酸、异羟肟酸、磺酰胺、甲氧

27、羰基等基团替代，或基团替代，或4-酮基用其它基团取代均导致抗菌活性酮基用其它基团取代均导致抗菌活性消失。消失。 B环可以是苯环、吡啶环、嘧环等。环可以是苯环、吡啶环、嘧环等。 第三十六页，共一百一十一页。3. 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系(gun x) 1位位N上的取代上的取代(qdi)基对抗菌活性贡献很大：基对抗菌活性贡献很大：烷基中以烷基中以乙基乙基或与乙基体积相似的或与乙基体积相似的氟乙基氟乙基等取代时活性等取代时活性最强；最强；脂环烃取代基中以脂环烃取代基中以环丙基环丙基取代为最佳，其抗菌活性大于取代为最佳，其抗菌活性大于N-乙乙基物；基物； 芳烃取代基中，以芳烃取代基

28、中，以2,4-二氟苯基和二氟苯基和4-羟基苯基为佳，羟基苯基为佳，对对G-菌的作用增强；菌的作用增强； 当当1位与位与8位成环产生光学异构体时，以位成环产生光学异构体时，以S-对映体活性为对映体活性为佳，氧氟沙星的佳，氧氟沙星的S-对映体左氧氟沙星的抗菌活性为其对映体左氧氟沙星的抗菌活性为其R-异构体的两倍。异构体的两倍。第三十七页，共一百一十一页。3. 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系(gun x) 2位位引入取代基，其活性减弱或消失引入取代基，其活性减弱或消失(xiosh)；2位为位为氮原子时氮原子时(如西诺沙星如西诺沙星)，药代动力学性能有改善，但其，药代动力学性能有改善，但

29、其体外活性低于相应的药物。体外活性低于相应的药物。第三十八页，共一百一十一页。3. 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系(gun x) 5位取代基中以氨基取代时活性最强。位取代基中以氨基取代时活性最强。5位取代基的存在，从空间的角度可干扰位取代基的存在，从空间的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰作用越强，抗菌活性减弱。取代基体积越大这种干扰作用越强，抗菌活性减弱。 从电性效应的角度考虑，凡向其母核共轭从电性效应的角度考虑，凡向其母核共轭键提供电子键提供电子的取代基均使的取代基均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度位羰基氧原子上的电荷密度有不同程

30、度(chngd)的提高，从而增加与靶位的结合力，抗菌活性增的提高，从而增加与靶位的结合力，抗菌活性增加。加。因此因此5位取代基对活性的影响为位取代基对活性的影响为电性和立体因素电性和立体因素的综合表现。的综合表现。第三十九页，共一百一十一页。3. 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系(gun x) 6位位引入氟原子引入氟原子(yunz)使药物与细菌使药物与细菌DNA螺旋酶的结合螺旋酶的结合力增大力增大217倍。同时由于氟原子倍。同时由于氟原子(yunz)的亲脂性，药物的亲脂性，药物对细菌细胞壁的穿透能力也增加了对细菌细胞壁的穿透能力也增加了170倍。结果导致倍。结果导致其抗菌活性戏剧性

31、地增加约其抗菌活性戏剧性地增加约30倍。倍。第四十页，共一百一十一页。3. 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系(gun x) 7位位取代可增强抗菌活性。以取代或无取代的哌嗪取代可增强抗菌活性。以取代或无取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元基、吡咯基、吡咯烷基等五元(w yun)、六元杂环取代为、六元杂环取代为好。哌嗪基的好。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗位被甲基取代可提高抗G+菌的活性。菌的活性。第四十一页，共一百一十一页。3. 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系(gun x) 喹啉酮酸中，喹啉酮酸中，8位取代基以位取代基以F为好；若为好；若8位取代位取代基为甲基、甲氧基和

32、乙基时，光毒性基为甲基、甲氧基和乙基时，光毒性(d xn)减少。减少。若若1位与位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。明显的差异。第四十二页，共一百一十一页。3. 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系(gun x) 喹诺酮类药物结构和药物代谢之间也显示一定规律喹诺酮类药物结构和药物代谢之间也显示一定规律性：性： 7位的取代基的体积增大时，可以使其位的取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加半衰期增加(zngji)； 将将8位以氮取代时，使位以氮取代时，使生物利用度提高生物利用度提高；第四十三页，共一百一十一页。3. 喹诺酮类药物的构效关系喹

33、诺酮类药物的构效关系(gun x) 喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性这些化合物为两性(lingxng)化合物，其化合物，其 pKa在在pH6到到8之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性。织的脂溶性。第四十四页，共一百一十一页。诺氟沙星诺氟沙星 诺氟沙星及所有喹诺酮类药诺氟沙星及所有喹诺酮类药物的结构中，物的结构中，3,4位为羧基位为羧基(su j)和酮羰基，极易和金属和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，降低药物的抗菌成

34、螯合物，降低药物的抗菌活性，也使体内的金属离子活性，也使体内的金属离子流失。流失。诺氟沙星诺氟沙星 （Norfloxacin）NOOHOCH3NHNF1234第四十五页，共一百一十一页。诺氟沙星诺氟沙星 诺氟沙星在室温诺氟沙星在室温(sh wn)下相对稳定，但在光照可分解，得到下相对稳定，但在光照可分解，得到7哌嗪环开环产物哌嗪环开环产物。在酸性下回流可进行脱羧，得到。在酸性下回流可进行脱羧，得到3脱羧产物脱羧产物。 第四十六页，共一百一十一页。诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成(hchng)（掌握）（掌握）FClNH2+H3COOOOOCH3CH3120130FClNHOCH3OOH3CO150(

35、C6H5)2OFClNHOOCH3OFClNOOCH3OCH3(CH3CH2)2SO4 NaOHHClFClNOOHOCH3NOOHOCH3NHNFNHHNNOOHOCH3ClNHN氯哌酸H诺氟沙星+1,4加成，脱加成，脱CH3CH2OH第四十七页，共一百一十一页。诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成(hchng) 经改进后采用经改进后采用硼化物硼化物与中间体与中间体7-7-氯氯-1-1，4-4-二氢二氢-6-6-氟氟-1-1乙基乙基-4-4-氧代氧代-3-3-喹啉羧酸乙酯形成鳌合物，利喹啉羧酸乙酯形成鳌合物，利用用4 4位羰基氧的位羰基氧的P P电子向硼原子的空轨道转移的特征电子向硼原子的空轨道转移

36、的特征(tzhng)(tzhng)，增强，增强诱导效应诱导效应，激活，激活7 7位氯原子并钝化位氯原子并钝化6 6位的位的氟原子。氟原子。 第四十八页，共一百一十一页。环丙沙星环丙沙星 环丙沙星为诺氟沙星分子中环丙沙星为诺氟沙星分子中1位位乙基被环丙基取代所得的喹诺乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药。酮类抗菌药。 优于其他同类药物及头孢菌素和优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。对耐氨基糖苷类抗生素。对耐-内酰内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效效(xin xio)，这使得环丙沙星在临床，这使得环丙沙星在临床上被广泛使用。上被广泛使用。FNNOOHOHN环丙

37、沙星环丙沙星 （Ciprofloxacin）第四十九页，共一百一十一页。环丙沙星的合成环丙沙星的合成(hchng)（了解）（了解）ClFClCH3COClClFClCH3ONaOClClFClOHOAlCl3CH2(COOCH2CH3)2(CH3CH2O)2MgFClHCClOHHOCCOOCH2CH3OOCH2CH3卤仿反应OCH3OCH3ClClFOOOH3CSO3HOCH3ClClFOOCH(OCH2CH3)3水解脱羧OCH3ClClFOOOCH3NH2OCH3ClClFOONHFClNOOHONaHNaOH原甲酸三乙酯缩合HFNNOOHOHNNHHN第五十页，共一百一十一页。左氟沙星左

38、氟沙星 左氟沙星为左旋体，其混旋体为左氟沙星为左旋体，其混旋体为氧氟沙星。左氟沙星的抗菌作用氧氟沙星。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体大于其右旋异构体8128倍，这倍，这归因于它们对归因于它们对DNA螺旋酶的活性螺旋酶的活性不同。不同。 左氟沙星较氧氟沙星相比左氟沙星较氧氟沙星相比(xin b)的优点为：的优点为： (1) 活性是氧氟沙星的活性是氧氟沙星的2倍。倍。(2) 水溶性好，水溶性是氧氟沙星的水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。倍，更易制成注射剂。 (3)毒副作用小，为喹诺酮类抗菌毒副作用小，为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。该药的副药己上市中的最小者。该药的副反应发生

39、率只有反应发生率只有2.77%。NOOHFNNH3COHCH3O左氟沙星左氟沙星 （levofloxacin）第五十一页，共一百一十一页。左氟沙星的合成左氟沙星的合成(hchng)（了解）（了解）第五十二页，共一百一十一页。三、噁唑烷酮类抗菌药三、噁唑烷酮类抗菌药(Antibacterial Oxazolidinone Agents)第五十三页，共一百一十一页。 病原菌对现有的抗菌药物产生了耐药性，病原菌对现有的抗菌药物产生了耐药性，噁唑烷酮噁唑烷酮类类等新结构药物可减少耐药性。等新结构药物可减少耐药性。 1987年杜邦公司合成了噁唑烷酮类化合物年杜邦公司合成了噁唑烷酮类化合物Dup721和和

40、Dup105，美国美国(mi u)普强公司在普强公司在Dup721的基础上进行结构改造，成功开发了两种新的噁唑的基础上进行结构改造，成功开发了两种新的噁唑烷酮类高效抗菌药物：烷酮类高效抗菌药物：利奈唑胺利奈唑胺和和羟哌噁酮羟哌噁酮，它们，它们既可以口服，也可以注射。既可以口服，也可以注射。 其作用机制与现有的抗菌药物不同，是作用于细菌其作用机制与现有的抗菌药物不同，是作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段。它们对蛋白质合成的最早期阶段。它们对G+菌及耐药肠菌及耐药肠球菌等的感染均有显著疗效。球菌等的感染均有显著疗效。 第五十四页，共一百一十一页。 本品抑制细菌核糖体的翻译本品抑制细菌核糖体的翻译过程

41、。临床上主要用于多重过程。临床上主要用于多重耐药的耐药的G+球菌球菌(qijn)感染。感染。FONNOONHCOCH3利奈唑胺利奈唑胺 （Linezolid）第五十五页，共一百一十一页。第二节第二节 抗结核药物抗结核药物(yow)Tuberculostatics第五十六页，共一百一十一页。 抗结核药物为能抑制结核分支杆菌的一类药物。抗结核药物为能抑制结核分支杆菌的一类药物。 结核杆菌为一种结核杆菌为一种有特殊细胞壁有特殊细胞壁的的耐酸杆菌耐酸杆菌，其细，其细胞上富有类脂，具有胞上富有类脂，具有(jyu)高度的亲水性，对醇、高度的亲水性，对醇、酸、碱和某些消毒剂高度稳定。酸、碱和某些消毒剂高度稳

42、定。 依据抗结核药物的化学结构分为：依据抗结核药物的化学结构分为： 合成抗结核药合成抗结核药 抗结核抗生素抗结核抗生素第五十七页，共一百一十一页。一、合成一、合成(hchng)抗结核药物抗结核药物（Synthetic Antitubercular Agents）第五十八页，共一百一十一页。 合成抗结核药主要合成抗结核药主要(zhyo)包括包括异烟肼异烟肼、对氨基对氨基水杨酸水杨酸、乙胺丁醇乙胺丁醇等。等。 COOHNH2OHNCONHNH2COOHNH2OHNCONHNH2对氨基对氨基(nj)水杨酸水杨酸异烟肼异烟肼帕司烟肼帕司烟肼,2 HClH3CHNNHCH3HOHHOH盐酸盐酸(yn s

43、un)乙胺丁醇乙胺丁醇 第五十九页，共一百一十一页。合成合成(hchng)抗结核药发展抗结核药发展 1952年抗结核药物研究年抗结核药物研究的重点为合成具有的重点为合成具有-NH-CHS基团的化合物。基团的化合物。氨氨硫脲硫脲为第一个得到为第一个得到(d do)具有抗结核活性的药物。具有抗结核活性的药物。为降低其肝脏毒性，将其为降低其肝脏毒性，将其氮原子从苯核外移到苯核氮原子从苯核外移到苯核上，得到了上，得到了异烟醛缩氨硫异烟醛缩氨硫脲脲，并发现其中间体，并发现其中间体异烟异烟肼肼具有良好的抗结核活性。具有良好的抗结核活性。NNNHNH2S氨硫脲氨硫脲 (Thioacetazone)异烟醛缩氨

44、硫脲异烟醛缩氨硫脲(Isonicotinaldehyde thiosemicarbazone)第六十页，共一百一十一页。合成合成(hchng)抗结核药发展抗结核药发展 以异烟肼为先导化合物，以异烟肼为先导化合物，大量的烟醛、异烟醛及取大量的烟醛、异烟醛及取代异烟肼的衍生物被合成，代异烟肼的衍生物被合成，仅发现仅发现异烟腙异烟腙具有其生具有其生物物(shngw)活性，但它在活性，但它在胃肠道中不稳定，释放胃肠道中不稳定，释放出出异烟肼异烟肼。因此，推断。因此，推断异烟腙的抗结核活性可异烟腙的抗结核活性可能来自于异烟肼本身。能来自于异烟肼本身。NHNNOOHOCH3异烟腙异烟腙第六十一页，共一百一

45、十一页。烟肼衍生物烟肼衍生物 常见异烟肼与醛缩合生成腙药用衍生物有常见异烟肼与醛缩合生成腙药用衍生物有异烟腙异烟腙、葡烟腙葡烟腙、丙酮酸异烟腙钙丙酮酸异烟腙钙。这些药物。这些药物(yow)的抗的抗结核作用与异烟肼相似，但毒性略低，不损害肝结核作用与异烟肼相似，但毒性略低，不损害肝功能。功能。OHOOHHOONHNONNHNNOCaONHNOOCH3OOCH3N葡烟腙葡烟腙 丙酮酸异烟腙钙丙酮酸异烟腙钙 第六十二页，共一百一十一页。烟肼衍生物烟肼衍生物 异烟肼肼基上的质子异烟肼肼基上的质子(zhz)可以被烷基和芳基取代，某可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗结核活性，另一些衍生物则无抗结核些衍

46、生物具有抗结核活性，另一些衍生物则无抗结核活性。活性。 在在N2取代的衍生物具有抗结核活性，而取代的衍生物具有抗结核活性，而N1取代衍生物取代衍生物则无抗结核活性。所有的异烟肼衍生物其抗结核活性低则无抗结核活性。所有的异烟肼衍生物其抗结核活性低于异烟肼。于异烟肼。 第六十三页，共一百一十一页。吡嗪酰胺类吡嗪酰胺类 吡嗪酰胺吡嗪酰胺为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物(yow)，它为烟酰胺的生物电子等排体。，它为烟酰胺的生物电子等排体。 吡嗪酰胺单独作为抗结核药物有耐药性，但在联合吡嗪酰胺单独作为抗结核药物有耐药性，但在联合用药中能发挥较好的作用。用药中能发挥

47、较好的作用。 NNNH2ONNH2ONNNHONNNHOClCH3CH3CH3ClCH3CH3(CH2)7CH3吡嗪酰胺烟酰胺N-叔丁基-5-氯-吡嗪酰胺N-2-2(2-甲基癸基)-5-氯-吡嗪酰胺第六十四页，共一百一十一页。吡嗪酰胺类吡嗪酰胺类 吡嗪酰胺结构与活性的关系：吡嗪酰胺结构与活性的关系： 1)具有足够的亲水性以确保其血浆中浓度使药物在感具有足够的亲水性以确保其血浆中浓度使药物在感染部位被释放；染部位被释放； 2)具有一定的亲脂性以确保穿透具有一定的亲脂性以确保穿透(chun tu)结核菌的结核菌的细胞；细胞； 3)具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的具有在作用部位易水解，

48、而在其他部位不易被水解的特点。特点。第六十五页，共一百一十一页。吡嗪酰胺类吡嗪酰胺类 现已发现现已发现(fxin)N-特丁基特丁基-5-氯氯-吡嗪酰胺和吡嗪酰胺和N-2-(2-甲基葵基甲基葵基)-5-氯氯-吡嗪酰胺两个化合物满足吡嗪酰胺两个化合物满足上述标准。上述标准。NNNH2ONNH2ONNNHONNNHOClCH3CH3CH3ClCH3CH3(CH2)7CH3N-特丁基特丁基-5-氯氯-吡嗪酰胺吡嗪酰胺 N-2-(2-甲基癸基甲基癸基)-5-氯氯-吡嗪酰胺吡嗪酰胺 第六十六页，共一百一十一页。吡嗪酰胺的代谢吡嗪酰胺的代谢(dixi) 吡嗪酰胺口服吡嗪酰胺口服(kuf)吸收迅速，其代谢反应

49、吸收迅速，其代谢反应发生肝脏。发生肝脏。第六十七页，共一百一十一页。喹诺酮类喹诺酮类 抗结核活性的抗结核活性的喹诺酮喹诺酮类药物具有以下结构特征：类药物具有以下结构特征： 1位环丙基取代位环丙基取代(qdi)，若进一步增加亲脂性其，若进一步增加亲脂性其抗结核活性降低；抗结核活性降低； C6、C8位的氟原子取代，位的氟原子取代，C8位也可为甲氧基取位也可为甲氧基取代；代； C7位为杂环取代，通常为哌嗪和吡咯的衍生物。位为杂环取代，通常为哌嗪和吡咯的衍生物。第六十八页，共一百一十一页。异烟肼异烟肼 异烟肼为前体药物，它可异烟肼为前体药物，它可被内源性的酶被内源性的酶katG催化催化氧化所激活，可将

50、异烟肼氧化所激活，可将异烟肼转化为转化为具有具有(jyu)酰化能力酰化能力的活性物质的活性物质，在结核分支，在结核分支杆菌中的酶系统发挥作用。杆菌中的酶系统发挥作用。NCONHNH2异烟肼异烟肼Isoniazid第六十九页，共一百一十一页。NOHNNH2katG催化酶-过氧化酶NOHNOOHNONH2异烟酸异烟醛异烟酰胺NONNHNCONOOONOOOH酰化剂O2催化(cu hu)酶-过氧化酶与异烟肼反应生成物第七十页，共一百一十一页。 异烟肼可与铜离子异烟肼可与铜离子(lz)、铁离子、铁离子(lz)、锌离子、锌离子(lz)等等金属离子金属离子(lz)络合，如与铜离子络合，如与铜离子(lz)在

51、酸性条件下在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5时，生成时，生成两分子异烟肼与铜离子两分子异烟肼与铜离子(lz)的螯合物。的螯合物。 NNNH2Cu+ONNH2ONH2NOCuNN第七十一页，共一百一十一页。 异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在在(cnzi)时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰肼等。二异烟酰肼等。NONH2NOOMNOHNNHNONONH-NH2AgNO3NOOH+Ag异烟酰胺异烟酰胺 异烟酸异烟酸(yn sun)盐盐 二异烟酰肼二异烟酰肼 第七十二页

52、，共一百一十一页。乙胺丁醇乙胺丁醇乙胺丁醇分子中含两个手性碳，乙胺丁醇分子中含两个手性碳，由于分子存在对称性，故只有由于分子存在对称性，故只有(zhyu)三个旋光异构体，右旋三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体体的活性是内消旋体12倍，倍，为左旋体的为左旋体的200500倍，药倍，药用为右旋体。用为右旋体。盐酸乙胺丁醇的作用机理虽未盐酸乙胺丁醇的作用机理虽未完全阐明，但普遍可接受的说完全阐明，但普遍可接受的说法为盐酸乙胺丁醇影响分枝杆法为盐酸乙胺丁醇影响分枝杆菌细胞壁的合成。菌细胞壁的合成。,2 HClH3CHNNHCH3HOHHOH盐酸盐酸(yn sun)乙胺丁醇乙胺丁醇 （Ethambu

53、tol hydrochloride）第七十三页，共一百一十一页。乙胺丁醇的代谢乙胺丁醇的代谢(dixi) 乙胺丁醇在体内两个羟基氧化乙胺丁醇在体内两个羟基氧化(ynghu)代谢为醛，代谢为醛，进一步氧化进一步氧化(ynghu)为酸。其代谢物均为失去抗结为酸。其代谢物均为失去抗结核活性。核活性。H CNHCH2CH2NHCHCH2OHCH2CH3CH2CH3CH2OHH CNHCH2CH2NHCHCHOCH2CH3CH2CH3CHOH CNHCH2CH2NHCHCOOHCH2CH3CH2CH3COOH第七十四页，共一百一十一页。二、抗结核抗生素二、抗结核抗生素 （Antitubercular A

54、ntibiotics）第七十五页，共一百一十一页。 抗结核抗生素主要(zhyo)有: 氨基糖苷类的链霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)； 大环内酰胺类的利福平(Rifamycin)、利福喷丁(Rifapentine)等； 其他类抗生素的环丝氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷须)霉素(Capreomycin)等。第七十六页，共一百一十一页。1. 氨基氨基(nj)糖苷类抗生素糖苷类抗生素 具有抗结核作用的氨基糖苷类抗生素主要有具有抗结核作用的氨基糖苷类抗生素主要有链链霉素霉素和和卡那霉素卡那霉素，链霉素由，链霉素由Streptomyce

55、s griseus的发酵液中分离的发酵液中分离(fnl)得到。得到。 OHOHOHNHONHHONHCH3OOH3CHOOHCOHOOHNH2NHH2NNHN-甲基葡萄糖链霉糖链霉胍链霉双糖胺链霉素链霉素 第七十七页，共一百一十一页。2. 大环内酰胺类抗生素大环内酰胺类抗生素OHONHCH3CH3CH3R1ROOCH3OHOHOH3COH3COH3CH3COOHCH31234567891011121314151617181920212223大环内酰胺类抗大环内酰胺类抗生素的代表生素的代表(dibio)药物为药物为利福霉素利福霉素。第七十八页，共一百一十一页。天然利福天然利福(l f)霉素及其衍

56、生物结构和活性霉素及其衍生物结构和活性关系关系 1) 在利福霉素的在利福霉素的6，5，17和和19位应存在自由羟位应存在自由羟基基(qingj)。 2) 这些基团在一个平面这些基团在一个平面上。上。 3) 利福霉素的利福霉素的C-17和和C-19乙酰物无活性。乙酰物无活性。OHONHCH3CH3CH3OCH2COOHOOCH3OHOHOH3COH3COH3CH3COOHCH31234567891011121314151617181920212223利利福福霉霉素素第七十九页，共一百一十一页。天然利福天然利福(l f)霉素及其衍生物结构和活性霉素及其衍生物结构和活性关系关系4) 在大环上的双键被

57、还原在大环上的双键被还原后，其活性降低。后，其活性降低。5) 将大环打开也将失去其抗将大环打开也将失去其抗菌活性。菌活性。6) 在在C-8上引进不同上引进不同(b tn)取代基往往使抗菌活性取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性取代基的引入使抗菌活性显著提高。显著提高。OHONHCH3CH3CH3OCH2COOHOOCH3OHOHOH3COH3COH3CH3COOHCH31234567891011121314151617181920212223利利福福霉霉素素第八十页，共一百一十一页。 利福平分子中含利福平分子中含1,4-萘二萘二酚酚结构，其酚羟

58、基的酸性结构，其酚羟基的酸性在在pKa1.7，而哌嗪部分，而哌嗪部分的碱性的碱性pKa 7.9。在碱性。在碱性条件下易氧化成醌型化合物。条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在在C=N处分解，成为缩合处分解，成为缩合(suh)前的醛基和氨基哌嗪二前的醛基和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度应在个化合物。故本品酸度应在pH46.5范围内。范围内。利福平（利福平（Rifampin）第八十一页，共一百一十一页。利福平在体内利福平在体内(t ni)的代谢的代谢 第八十二页，共一百一十一页。3. 其它其它(qt)抗结核抗生素抗结核抗生素 其它其它(qt)抗结核的抗生素：抗

59、结核的抗生素： 环丝氨酸、卷曲霉素、紫霉素环丝氨酸、卷曲霉素、紫霉素第八十三页，共一百一十一页。第三节第三节 合成合成(hchng)抗真菌药抗真菌药Synthetic Antifungal Agents第八十四页，共一百一十一页。 真菌在自然界大量存在，主要存在于土壤或动、真菌在自然界大量存在，主要存在于土壤或动、植物尸体中，在有机物矿化过程中起到重要的作植物尸体中，在有机物矿化过程中起到重要的作用。用。 真菌感染分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发真菌感染分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发生在皮肤、粘膜、皮下组织生在皮肤、粘膜、皮下组织(pxizzh)被称之为浅被称之为浅表层感染，侵害人体的粘

60、膜深处、内脏、泌尿系表层感染，侵害人体的粘膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。统、脑和骨骼等为深部感染。 早期的抗真菌药物多为消毒防腐剂，由于具有较早期的抗真菌药物多为消毒防腐剂，由于具有较强的刺激性和无口服价值，现基本淘汰。强的刺激性和无口服价值，现基本淘汰。 第八十五页，共一百一十一页。 麦角甾醇麦角甾醇是真菌细胞膜的重要结构是真菌细胞膜的重要结构组成成分组成成分，在真菌生活中起重要作用。抗真菌药通过作在真菌生活中起重要作用。抗真菌药通过作用于真菌麦角甾醇生物合成途径中不同用于真菌麦角甾醇生物合成途径中不同(b tn)环节的酶，干扰真菌环节的酶，干扰真菌麦角甾醇生物合成麦角甾醇生