环丙持续性工艺设计验证方案

1、盐酸环丙沙星片（0.25g）持续性工艺验证案二车间2016年6月验证类别：GY部门：二车间页号：共12页第1页验证编号：02-GY-1605-F-01题目：盐酸坏丙匕；星片（0.25g）持续性工艺验证案目录1 .概述2 .验证目的3 .验证小组成员及其职责4 .风险评估5 .验证围6 .验证前提7 .验证相关文件与设备8 .可接受标准9 .持续性验证10 .数据统计11验证报告w验证编号：02-GY-1605-F-01页号：共12页第2页1 .概述：盐酸环丙沙星片（0.25g）现在二车间生产，依据2010版GMP和公司2016年度验证计划，确认用现行工艺规程中规定的工艺参数在正常生产条件下，使

2、用现有设备，能生产出质量符合现行公司控质量标准（编号：ZYYY-SMP06222）的成品。2 .验证目的2.1. 通过本次验证证明现行版工艺规程中规定的参数稳定、可靠。2.2. 通过本次验证证明批与批的质量稳定。2.3. 通过本次验证证明在正常生产条件下，使用现有设备，能生产出质量符合现行公司控质量标准（编号：ZYYY-SMP06222）的成品。3 .验证小组成员及职能：部门职务职责签名日期二车间-r廿旦,乙贝负责起草验证案，汇总验证报告。二车间制剂组成员参与验证。二车间主任生产车间负责人。负责审核验证案，参与验证。生J制ia部技术主管负责组织协调验证工作，参与审核验证案及验证报告。质量部现场

3、QA负责现场监督，参与验证QA主管QA负责人，负责验证案、验证报告的审核。QC主管QC负责人，负责对各种取样样品的检验工作。部长质量部负责人，负责验证案、验证报告的审核。w生产主管经理负责验证案、验证报告的批准。质量主管经理负责验证案、验证报告的批准。验证编号：02-GY-1605-F-01页号：共12页第3页4 .风险评估4.1. 本风险评估适用于盐酸环内沙星片（0.25g）生产工艺，主要对该工艺的工艺步骤进行评估，评估结果作为盐酸环内沙星片（0.25g）生产工艺的关键工艺步骤，并对其进行验证。关键工艺步骤评估原则：1.任改变产品性状的步骤；2.所有影响产品均一性的步骤；3.所有影响鉴定、纯

4、度或质量标准的步骤；4.包括延长储存的步骤。只要工艺步骤中有符合其中一项定为关键工艺步骤。4.2. 风险评估容4.2.1 关键工艺步骤评估4.2.1.1盐酸环丙沙星片（0.25g）生产工艺步骤工艺步骤评估原则是否为关键工艺步骤1234原辅料核重否否是*否可选预混合否是是否可选制粒制湿颗粒是是是否是干燥是否是否是整粒是否否否否总混否是是否是压片是否是否是包衣是否是否是铝塑否否否是是备注（1）其中评估原则项下的“1、2、3、4”分别为“4.1.”项关键工艺步骤评估原则中的“1、2、3、4”。（2）表示该工艺步骤虽然符合其中一项，但也可以判定为非关键工艺步骤，对其不进行验证，只作为日常项目监测。4.

5、2.1.2.评估分析4.2.1.2.1. 原辅料核重虽然对产品的标示量会产生影响，但该过程主要通过电子秤的校准以及称量过程的双人复核来保证，故不将该工序列为关键工艺步骤，只作为日常项目监测。4.2.1.2.2. 预混合的目的是将制粒的原辅料（淀粉、微晶纤维素、加竣甲基淀粉钠、盐酸环丙沙星原粉）预混合，增加物料的均一性，由于后续还有制粒、整粒、总混等步骤，故在总混后取中间产品-颗粒进行混合均匀性检测，本步骤作为可选步骤，对其不进行验证。4.2.1.2.3. 制粒步骤包含制湿颗粒、干燥、整粒步骤，其中制粒为工艺过程重要步骤，其目的是改变物料粒径，直接影响后续的混合、压片工艺，对产品的片重差异、含量

6、均匀性均有影响。故将其定位关键工艺步骤。验证编号：02-GY-1605-F-01页号：共12页第4页4.2.1.2.4. 总混步骤是使物料混合均匀的关键步骤，对最终产品的含量均匀度、含量以及溶出度均有影响，直接影响最终产品质量，故将其定位关键工艺步骤。4.2.1.2.5. 压片步骤对产品质量影响较大，直接影响产品的片重差异、硬度、脆碎度以及溶出度等，故将其定位关键工艺步骤。4.2.1.2.6. 薄膜包衣步骤影响成品包衣外观等质量属性，也影响产品效期的水分及有关物质等检测项，故定位关键4.2.1.2.7. 铝塑包装对效期产品质量和稳定性有直接影响，故将其定位关键工艺步骤。4.2.1.3.评估结果

7、：盐酸环丙沙星片（0.25g）生产工艺步骤中制粒、总混、压片、包衣、铝塑包装为关键工艺步骤。w验证编号：02-GY-1605-F-01页号：共12页第5页4.2.2.关键质量属性及关键工艺参数:根据盐酸环内沙星片（0.25g）成品质量标准（编号:ZYYY-SMP06222）规定的质量标准,鱼骨图分析可以得出关键的质量属性和工艺参数，具体如下:干燥时间、温度热封温度混合时间、转速压总片衣混压片工艺参数：性状、片重差异/平均片重、硬度、溶出度、压片速度混粉物理特性最终影响项目：A、B、C、D原辅料核重制软才时间影响后续成品质量：C、D预混合时间影响成品质量:A、C、D、F影响后续成品质量：C、D、

8、F影响最终产品质量属性：C、D影响后续成品质量：C、E产品关键质量属性/控制影响成品最终质量：密封性影响产品效期内的稳定性、H生产工艺步骤所影响的成品关键顾里属性制湿颗粒外观、进风温度、出风温度影响成品质重:A、C、D、F成品关键质量属性：A:性状B:有关物质C:片重/重量差异D:含量/含量均匀度E:水分F:溶出度G:微生物H：贮藏验证编号：02-GY-1605-F-01页号：共12页第6页4.2.3.评估结果：通过上述评估，可以看出关键工艺步骤及其中间产品关键质量属性/控制参数所影响的成品关键质量属性，汇总如下：关键工艺步骤中间产品关键质量属性/控制参数所影响的成品关键质量属性盐酸环丙沙星片

9、（0.25g）生产上2制粒制湿颗粒制软材时间片重/重量差异、含量/含量均匀度、溶出度干燥干燥时间、温度片重/重量差异、水分整粒筛网目数片重/重量差异、含量/含量均匀度总混混合时间、转速片重/重量差异、含量/含量均匀度压片片重差异、硬度、溶出度、压片速度性状、片重/重量差异、含量/含量均匀度、溶出度包衣外观、出风温度性状、片重/重量差异、含量/含量均匀度、溶出度铝塑包装热封温度产品效期的稳定性、贮藏所以盐酸环丙沙星片（0.25g）工艺根据上述表格中涉及到的关键质量属性，关键工艺步骤，关键工艺参数进行验证。5.验证围：离开以下围验证无效5.1. 盐酸环丙沙星片0.25g产品使用的所有原辅料均由审计

10、合格的供应商提供，且质量检验均符合公司标准。1.1.1. 依据片剂原辅料处理工序标准操作规程（编号：ZYYY-SOP02001）进行操作。1.1.2. 依据片剂制粒工序标准操作规程（编号：ZYYY-SOP02002）进行操作。1.1.3. 依据片剂压片工序标准操作规程（编号：ZYYY-SOP02003）进行操作。1.1.4. 依据片剂包衣工序标准操作规程（编号：ZYYY-SOP02004）进行操作。1.1.5. 依据已批准的铝塑包工序标准操作规程（编号：ZYYY-SOP02006）进行操作。1.1.6. 生产完成后按岗位清洁标准规程进行清洁。1.3. 依据取样、分样操作规程（编号：ZYYY-S

11、OP06002）进行取样。1.4. 按照微生物限度检查标准操作规程（编号：ZYYY-SOP06017）进行检测。1.5. 按照质量风险标准管理规程（编号：ZYYY-SMP06025）进行风险评估w1.6. 成品按照盐酸环丙沙星片0.25g检验标准操作规程（ZYYY-SOP06222）进行检测。6 .验证前提6.1. 在所有批次的生产过程中，没有工艺和设备的变更，环境控制符合规定。6.2. 生产过程中所有设备安装和运行确认的有效期均在验证的有效期之。（验证文件编号02-SB-1301-B-01）验证编号：02-GY-1605-F-01页号：共12页第7页6.3. 厂房空气净化系统均经过验证。（验

12、证名称：二车间片剂楼二层空气净化系统（60机组）回顾性验证编号：04-KT-009-01）净化环境符合生产要求6.4. 纯化水系统编号091004P001经过验证（确认）满足生产需求。（验证名称：二车间FSG0.5-2型纯化水制备系统再验证编号：04-CS-002-1）6.5. 生产过程中的仪器仪表经过校验且校验的有效期均在验证的有效期。6.6. 药品检验法与检验效果经过验证且在验证的有效期之。6.7. 与本次验证相关的人员经过培训且培训合格。（试卷、签到表见附件1）7 .相关生产设备与文件7.1. 相关文件文件名称文件编号存放地点片剂原辅料处理岗标准操作规程ZYYY-SOP02001制剂组片

13、剂制粒岗标准操作规程ZYYY-SOP02002片剂压片岗标准操作规程ZYYY-SOP02003铝塑包岗标准操作规程ZYYY-SOP02006原辅料岗清场标准操作规程ZYYY-SOP02041颗粒岗清场标准操作规程ZYYY-SOP02042压片岗清场标准操作规程ZYYY-SOP02043包衣岗清场标准操作规程ZYYY-SOP02044铝塑岗清场标准操作规程ZYYY-SOP02045原辅料岗设备维护、维修标准操作规程ZYYY-SOP02071颗粒岗设备维护、维修标准操作规程ZYYY-SOP02072压片岗设备、维护、维修标准操作规程ZYYY-SOP02073包衣岗设备、维护、维修标准操作规程ZYY

14、Y-SOP02074铝塑岗设备维护、维修标准操作规程ZYYY-SOP02075METTLERAE100与MEIILERAE200电子天平使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06042质量部LRH-150-II生化培养箱使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06043SHP-250B型生化培养箱使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06045YXQ-LS-50SII型全自动立式压力蒸汽灭菌器使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06046ZRS-8G型智能溶出试验仪使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06051RCZ-8A型智能溶出试验仪使用维护维修标准标准规程ZYYY-SOP06

15、054Agilent1200型图效液相色谱仪使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06062MEIILERTOLEDOAL204电子天平使用维护维修标准操作规程ZYYY-SOP06071w验证编号：02-GY-1605-F-01页号：共12页第8页7.2.相关生产设操作间名称房间编号洁净级别设备名称编R设备型号材质数量生产能力设备确认编号粉碎室02-201D级万能粉碎机111001PO0730BIVBX不锈钢1200kg/h颗粒一室02-2014D级湿法制粒机120204P002HLBX220D不锈钢1220kg/hHLSG220D湿法制粒机、FG120立式沸腾干燥机、FL120立式沸腾干燥

16、机、FZ400锥混合机、GZPL40高速压片机设备确认02-SB-1301-F、B-01摇摆制粒机111029P041YK-160A不锈钢160kg/h立式沸腾床120203P002FG120不锈钢1200kg/h颗粒二室02-2015D级湿法制粒机120204P005HLSG22不锈钢1220kg/h摇摆制粒机111029P0020DYK-160B不锈钢160kg/h立式沸腾床120204P001FL120不锈钢1200kg/h总混室02-201D级锥混合机120202P015FZ400不锈钢11000L压片f902-202D级压片机120205P018PL40不锈钢114万片/h压片二室0

17、2-202aD级压片机120205P016PL40-CA不锈钢114万片/h铝塑包室302-2038D级铝塑包装机140102P008DPH130不锈钢123000板/h验证编号：02-GY-1605-F-01页号：共12页第10页ag房间号洁净级别设备名称设备编号规格型号材质仪器三室局效液相色谱仪060509L025LC1260/仪器三室局效液相色谱仪060509L02LC1260/天平室电子天平060704L013AE100/天平室电子天平060302L00AE200/成品检测一室：智能溶出试验仪060729L04ZRS-8L/成品检测一室智能溶出试验仪060729L04ZRS-8L/成品

18、检测一室智能溶出试验仪060725L041ZRS-8L/微生物室低速常温离心机P110429L100SC-3012/微生物室水浴恒温振荡器060829L00HZSH/微生物室不锈钢净化台111104L009SW-CJ-1FD/微生物室水平超净工作台111104Z007/8.可接受标准8.1. 盐酸环丙沙星片(0.25g)颗粒可接受的标准文件编码ZYYY-SMP062228.1.1. 外观：类白色至微黄色颗粒8.1.2. 干燥失重：3.06.0%8.1.3. 含量：90.0102.0%8.2. 成品质量标准(质量标准文件编码：ZYYY-SMP06222):执行中国药典2015年版二部998页项目

19、'标准法定标准控标准性状本品为白色或耍白色片或溥膜衣片，显白色至微黄色。除去包衣后同法定标准鉴别(1)HPLC:供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间T。同法定标准(2)应显氯化物的鉴别反应。同法定标准检查重量差异：±5%±4.5%启美物质：杂质A（262nm检测）按外标法以峰面积计算，不得过0.3%。杂质C（278nm检测）按校正后峰面积计算（乘以校正因子0.6）不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（0.5%）;杂质B、D和E（278nm检测）按校正后的峰面积计算（分别乘以校正因子0.7、1.4和6.7）,均不得大于对照溶液主峰面积（0.2%）;其他单

20、个杂质（278nm检测）峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.2%）,各杂质（278nm检测）校正后峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3.5倍（0.7%）。同法定标准溶出度：不低于标示量的80%不低于标示量的85%含盐酸坏丙沙星应为标示量的90.0%110.0%。91.5107.0%需氧菌总数：2000cfu/g;霉菌及酵母菌总数：200cfu/g;大肠埃希菌：不得检出/g。需氧菌总数：01600cfu/g;霉菌及酵母菌总数0160cfu/g；大肠埃希菌：不得检出/go广品编码批准文号国药准字H10910031包装规格0.25gX10片/板X1板/袋X30袋/中盒X40中盒/箱贮藏遮光，密封保

21、存。有效期36个月8.5.批与批产品之间的主要指标均稳定，确定围颗粒岗总混岗压片岗包衣岗包岗制软材时间时间转速显示压力压片转速出风温度成型温度热封温度w3-4分钟20分钟14r/分1318KN8-10万片/小时3045120150c2002209.持续性验证:验证编号：02-GY-1605-F-01页号：共12页第11页9.1. 计划及进度:9.1.1. 第一阶段：根据已批准的SOP和SMP进行盐酸环内沙星片(0.25g)的生产，生产期间由车间工艺人员对2016年全年连续生产的产品进行数据的积累。组长、工艺人员和QA人员进行生产现场参数的监督。9.1.2. 第二阶段：根据4.2.3.项下中间产

22、品关键质量属性/控制参数，汇总盐酸环丙沙星片(0.25g)生产各项关键参数，进行趋势分析。1.1 数据统计：根据4.2.3.项下关键参数汇总，见附表1。11报告:1.2 确认的概述：1.3 数据统计：1.4 趋势分析图1.4.1 颗粒岗趋势分析图1颗粒含量趋势分析图1412L10j8L642-0I.一,01234批歌制图人：日期：评价：图2颗粒干燥失重趋势分析图14r12_10-8r6_4-2-001234批歌制图人：日期：评价：11.3.2 压片岗趋势分析图3素片溶出度趋势分析图验证编号：02-GY-1605-F-01页号：共12页第12页日期:制图人:评价：11.3.3 .成品检测数据趋势

23、分析11.3.4 势分析图1412%10-in842L0|.01234北欣制图人：日期：评价：11.4 偏差及异常情况：在盐酸环内沙星片（0.25g）制粒、压片关键岗位验证的验证过程中，应格按照本案进行，操作标准按照现行工艺规程、岗位操作规程、岗位清场操作规程、取样、分样操作规程、检验标准规程和质量标准进行生产，若出现个别检测项目不符合标准时，按照以下程序处理：11.4.1. 分析可能由于取样、检验等因素造成的影响，按照OOS进行调查则重新进行取样化验，重新取样化验的项目指标应检验合格后才视为合格。11.4.2. 若由于设备或环境系统运行面的原因，使验证失败，上报设备动力部门，并重新进行验证。

24、11.4.3. 若是验证案导致验证失败，则根据化验结果提供的线索进行分析，重新修正验证案。必要时，修改岗位操作规程和工艺规程。11.4.4. 验证过程中出现偏差，按照偏差管理规程（编号：ZYYY-SMP06017）进行处理，并对产生的偏差进行调查，并进行质量风险评估。11.4.5. 验证过程中的异常情况及处理过程均应记录在案。11.5 结论11.6 建议11.7 .变更11.7.1. 软件有无变更11.7.2. .硬件有无变更11.8 再验证期验证（确认）案口报告口审核表编号：ZYYY-SMP06009-7题目：盐酸环丙沙星片（0.25g）持续性工艺验证案申请部门二车间年月日起草人生效日期：年

25、月日文件编号：02-GY-1605-F-01页数共页审核部门意见申请部门签名：年月日生J制ia部签名：年月日设备动力部签名：年月日质量部QA签名：年月日质量部签名：年月日主管经理签名：年月日w附表1关键参数统计表批号颗粒岗干燥整粒总混压片包衣包制软材时间干燥时间干燥温度筛网目数混合时间转速硬度溶出度显示压力压片速度出风温度成型温度热封温度1601014min20min65C14目20min14r/分9.69-12.77KN97.80%17.2-17.9KN10万片/小时37C150c220C1601024min20min65C14目20min14r/分9.20-12.70KN98.90%14.

26、5-16.8KN10万片/小时37C150c220C1602014min20min65C14目20min14r/分9.20-12.50KN96.30%15.2-16.8KN10万片/小时36C140c220C1602024min20min65C14目20min14r/分9.30-12.85KN93.50%16.2-16.8KN10万片/小时36C140c220C1604014min20min65C14目20min14r/分10.05-12.80KN93.40%13.3-13.9KN10万片/小时34C140c220C1604024min20min65C14目20min14r/分11.02-12.80KN96.20%15.2-15.8KN10万片/小时34C150c220C1604034min20min65C14目20min14r/分9.26-12.80KN99.00%15.2-15.9KN10万片/小时34C150c220C1604044min20min65C14目20min14r/分9.46-12.80KN96.00%15.2-15.8KN10万片/小时34C150c220C1605014min20min65C14目20min14r/分9.37-12.81KN96.8