胰岛素抵抗在原发性高血压发病机制中的作用

1、胰岛素抵抗在原发性高血压发病机制中的作用         11-02-28 11:26:00     作者：李德才，雷辉，何晓玉    编辑：studa20【关键词】  原发性高血压;胰岛素抵抗(IR);高胰岛素血症原发性高血压是以血压升高为主要临床表现伴有或不伴有多种心血管危险因素的综合征，简称高血压。高血压是多种心脑血管疾病的重要病因和危险因素，其病因复杂，目前认为主要是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。高血压的发病机制

2、至今还没有完整统一的认识，主要集中在以下几个环节1：(1)交感神经系统活性亢进;(2)肾性水钠潴留;(3)肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)激活;(4)细胞膜离子转运异常;(5)胰岛素抵抗等其他因素。本文主要就胰岛素抵抗在原发性高血压发病机制中的作用进行概述。自1988年Reaven首次提出胰岛素抵抗综合征或代谢综合征以来，许多研究表明IR与高血压病密切相关，血压增高的严重程度与IR的程度呈正相关2。有研究表明原发性高血压患者血浆胰岛素水平显著高于对照组，继发性高血压患者无IR现象，这表明IR可能为高血压发病原因3。胰岛素的生物学效应很多，目前所指IR是胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面受损，

3、血循环胰岛素产生的生物学效应低于预计正常水平，此时机体为了尽可能地将葡萄糖维持在正常水平而代偿性地分泌过多的胰岛素，导致高胰岛素血症，从而导致血压升高4。但血胰岛素水平不仅取决于靶组织对葡萄糖的代谢，还受胰岛细胞分泌胰岛素量的影响，当细胞功能严重受损时，血胰岛素水平与IR并不平行。IR的发生机制尚未明确，有研究认为与外周组织局部血流量减少有关，主要在骨骼肌部位;亦有认为是由于胰岛素结构或胰岛素的受体有异常，因胰岛素水平即使达相当高的水平，但仍然不能控制，通常用少量胰岛素即能控制的高血糖水平。由于肾小管的作用使胰岛素清除率下降以及脂肪组织对胰岛素的敏感性下降这些因素都是产生IR的环节。胰岛素作用

4、的主要靶器官是肝脏、脂肪和肌肉组织。一些研究表明，高血压的IR主要发生在肌肉和脂肪组织及肾脏，而不是肝脏5。高血压患者型纤维减少，B型纤维增多，使末梢组织对胰岛素的敏感性下降。然而IR通过何种途径影响血压仍不十分清楚，大致可通过以下机制引起血压升高6：(1)增加肾小管对钠的重吸收：胰岛素发挥作用是通过使其受体自身磷酸化，然后活化细胞内的许多酶，包括Na+-K+-ATP酶，该作用主要发生在肾脏的近曲小管和远曲小管的上皮细胞7。Na+-K+-ATP酶将K+泵入细胞内，将Na+泵出细胞外，维持细胞内外钠钾离子的稳定， Na+-K+ -ATP酶活性的升高可使Na+在血浆中潴留，血浆Na+浓度升高，可使

5、血浆渗透压增高，造成血容量增加，引起血压升高。(2)促进细胞内钙的潴留：胰岛素可影响许多跨膜离子交换系统，包括Na+-K+-ATP酶、Na+-2H+对向转运和Na+-Ca2+交换系统。通过调节这些系统，可使细胞内Ca2+浓度升高。胰岛素与受体结合后，受体改变构象需要钙磷离子的协同，因此造成Ca2+的细胞内流，血管平滑肌细胞内Ca2+水平升高，可使平滑肌收缩，从而使外周阻力增加，血压升高。(3)对交感神经系统的作用8：胰岛素可引起交感神经活化，使一系列物质磷酸化和去磷酸化，这一系列物质包括cAMP依赖型蛋白激酶、胰岛素受体酪氨酸激酶和丙酮酸激酶等，而酪氨酸羟化酶可在胰岛素的影响下发生磷酸化修饰，

6、间接促使其活化。酪氨酸羟化酶是去甲肾上腺素合成过程中的限速酶，因而胰岛素水平的升高可使血中去甲肾上腺素水平升高，去甲肾上腺素作用于血管、心脏、肾脏，导致血压升高。(4)对肾素-血管紧张素系统的影响：交感-肾上腺系统和肾素-血管紧张素系统之间具有重要的双向性联系，交感-肾上腺系统活动增加直接刺激肾脏近球细胞，促进肾素分泌，继而引起血管紧张素的增加，而后者又可引起去甲肾上腺素的释放增加和血管收缩。(5)对利尿激素的影响：在胰岛素对血压的调节中，利钠激素起到了很重要的作用。利钠激素的作用及活性与肾小球的滤过压呈负相关，滤过压增加，则利钠激素活性下降得越明显。胰岛素可通过影响交感神经系统，增加肾脏滤过

7、压及血流，同时降低心房压，使利钠激素生成减少，降解增加，导致血压上升。(6)胰岛素的致动脉硬化作用9：血管平滑肌存在胰岛素受体，小量胰岛素即能引起血管平滑肌细胞的增生，胰岛素产生增生效应的受体与代谢作用的受体不同，在IR时，其代谢作用丧失，而增生作用仍然存在。胰岛素促进胆固醇的合成及促进低密度脂蛋白与血管平滑肌细胞膜的结合，刺激低密度脂蛋白而抑制高密度脂蛋白与成纤维细胞的结合，促进动脉粥样硬化的形成，从而使血压升高。胰岛素还可抑制PI-3激酶活性并抑制NO合成酶表达，刺激主动脉内皮细胞合成与分泌内皮素。尽管所有的抗高血压药物都能降低血压，但高血压伴IR的治疗绝不能只注意血压而忽视药物对血脂、血

8、糖及胰岛素水平的影响。抗高血压药物对IR的影响主要有以下几个方面10：(1)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)：目前多数文献推荐ACEI用于高血压病合并糖尿病的治疗11。无论是从IR角度还是心血管危险因素考虑，ACEI都是最理想的选择，对糖尿病或非糖尿病高血压，伴有或不伴有微蛋白尿，ACEI均能降低IR，减少微蛋白尿，降低心脏事件发生。(2)血管紧张素受体拮抗剂(ARB) 12：这类药与ACEI一样阻断AT作用，不过前者阻断在受体部位。因此理论上ARB药与ACEI有更大的优势且副作用小。抑制Ang的作用较ACEI更完全。 (3)受体阻滞剂13：大多数报道受体阻滞剂能改善IR，降压药中枢2受体激

9、动剂可乐定可预防果糖诱导的IR。1受体阻滞剂哌唑嗪亦可改善胰岛素敏感性，减轻IR，且能降低血浆甘油三酯水平和增高高密度脂蛋白水平。(4)受体阻滞剂 ：受体阻滞剂可掩盖低血糖反应，还可致周围血管收缩，使已有周围血管病患者产生血管痉挛或加重间歇跛行。如无其他适应证，如合并心绞痛或心肌梗死，一般受体阻滞剂不首选用于治疗合并糖尿病的高血压病人。理论上2受体阻滞可使胰岛素分泌减少产生高血糖，另外还可减少肌肉及肝脏的糖原分解，干扰低血糖的识别与恢复，在高血压合并糖尿病患者中应慎重。而对于选择性1受体阻滞药，小剂量使用是可行的。(5)钙离子拮抗剂14：多数学者认为钙离子拮抗剂对IR、糖代谢和脂肪代谢的影响为中性。有观点认为短效制剂因能迅速扩张血管引起反射性交感神经兴奋，大量释放儿茶酚胺而导致胰岛素敏感性下降，而长效缓释型钙拮抗剂具有胰岛素增敏