第十一章疾病产生的分子基础

1、2022-3-71第十一章第十一章 疾病产生的分子基础疾病产生的分子基础2022-3-72l人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心脑血管、高血压等发生和发展退行性疾病、心脑血管、高血压等发生和发展都涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能都涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能和相互作用异常。和相互作用异常。l疾病本质是蛋白质功能紊乱，是各种原因引起疾病本质是蛋白质功能紊乱，是各种原因引起蛋白质质和量的改变。蛋白质质和量的改变。2022-3-73l基因结构的改变；基因结构的改变；l受细胞调节因素或其它因素影响使基受细胞调节因素或其它因素影响

2、使基 因表达发生改变；因表达发生改变；l外来的致病基因；外来的致病基因；l蛋白质翻译后加工及降解发生变化。蛋白质翻译后加工及降解发生变化。疾病产生的分子机制疾病产生的分子机制2022-3-74第一节第一节 基因结构改变与疾病基因结构改变与疾病 一、基因突变一、基因突变 二、基因突变的遗传学效应二、基因突变的遗传学效应 三、结构基因变异导致的疾病三、结构基因变异导致的疾病 四、调控序列变异导致基因表达水平变化四、调控序列变异导致基因表达水平变化2022-3-75自发性自发性复制错误复制错误碱基脱落或部分脱落碱基脱落或部分脱落活性氧族活性氧族物理因素物理因素紫外线紫外线电离辐射电离辐射化学因化学因

3、素素烷化剂烷化剂碱基类似物碱基类似物修饰剂修饰剂DNADNA突变的原因突变的原因病原生物基因的整合病原生物基因的整合2022-3-76一、基因突变的类型1.点突变点突变是单个碱基的替换是单个碱基的替换2.缺失缺失是一个或多个核苷酸的丢失是一个或多个核苷酸的丢失3.插入插入是一个或多个核苷酸的增加是一个或多个核苷酸的增加4.倒位倒位是一段核苷酸序列染色体位置的改变是一段核苷酸序列染色体位置的改变5.基因突变还分为基因突变还分为配子突变配子突变与与体细胞突变体细胞突变6.动态突变动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递指串联重复拷贝数随世代的传递 而改变而改变2022-3-77脆性脆性X综合症综合症强

4、直性肌营养不良强直性肌营养不良 3 非翻译区非翻译区CTG拷贝拷贝 数过度增加；数过度增加；Huntington舞蹈病舞蹈病 编码区编码区CAG拷贝数过拷贝数过 度增加；度增加；Friedreich共济失调症共济失调症 内含子内含子CAA拷贝数过拷贝数过 度增加。度增加。CCG拷贝数过度增加拷贝数过度增加2022-3-78脆性X综合征 “CCG”重复发生在重复发生在FMR1（脆性（脆性X智力低下基智力低下基因因1）的）的5非翻译区，拷贝数不稳定。非翻译区，拷贝数不稳定。 850拷贝拷贝 (正常人正常人) 52200拷贝拷贝 (携带者携带者) 2001000拷贝拷贝 (患者患者)2022-3-7

5、9（一）遗传密码突变（一）遗传密码突变二、基因突变的遗传学效应二、基因突变的遗传学效应1. 错义突变错义突变 (missense mutation)2. 无义突变无义突变 (nonsense mutation)3. 同义突变同义突变 (consense mutation)4. 移码突变移码突变 (frame-shift mutation)2022-3-7101. 错义突变（错义突变（missense mutation）指）指DNA改变改变后后mRNA中相应密码子发生改变中相应密码子发生改变,编码另一种编码另一种氨基酸氨基酸,使蛋白质中的氨基酸发生改变。使蛋白质中的氨基酸发生改变。 有些错义突变

6、不影响蛋白质或酶的生物有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性活性,不表现出明显的表型效应。不表现出明显的表型效应。2022-3-7112. 无义突变无义突变 (nonsense mutation)l UUA( UUA(亮氨酸亮氨酸) UAA) UAAl UAC( UAC(酪氨酸酪氨酸) UAG) UAGUAG、UGA、UAA终止密码子终止密码子2022-3-7123. 同义突变同义突变(synonymous mutation)：密码子：密码子发生改变发生改变, 所编码的氨基酸不变。所编码的氨基酸不变。例如：例如：CUU CUC CUG 亮氨酸亮氨酸2022-3-7134. 移码突变移码突变CT

7、G ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser TG ACT CCT GAG GAG AAG TCT TGA CTC CTG AGG AGA AGT CT CT ACT CCT GAG GAG AAG TCTCTA CTC CTG AGG AGA AGT CT Leu Leu Leu Arg Arg Ser 插入或缺失带来的无义突变插入或缺失带来的无义突变 CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser2022-3-714（二）基因突变影响（二）基因突变影响 hnRNA

8、剪剪接接 基因突变发生在基因突变发生在 hnRNA 一级结构上一级结构上特定的剪接位点，形成新的剪接位点或使特定的剪接位点，形成新的剪接位点或使正常剪接位点消失，导致正常剪接位点消失，导致 hnRNA 剪接错剪接错误，产生异常的误，产生异常的 mRNA，最终产生异常的，最终产生异常的蛋白表达产物，导致疾病发生。蛋白表达产物，导致疾病发生。2022-3-715真核生物基因的剪接位点：真核生物基因的剪接位点： 由内含子的由内含子的55端端“GT”GT”和和33端端“AG”AG”，及内含子和外显子内的其它调控元件共同决定。及内含子和外显子内的其它调控元件共同决定。EXON1INTRON1EXON2E

9、XON1EXON2EXON1INTRON1EXON2hnRNASplicing ?是是否否2022-3-716CFTR proteinMSD1MSD2Pre-mRNAATGTGACOOHNH2Plasmatic membraneNormal splicingAberrant splicingmRNACFTRExonsCFTR exon9 aberrant splicing2022-3-717三、结构基因变异导致的疾病 结构基因变异导致蛋白质的一级结构改结构基因变异导致蛋白质的一级结构改变，进而改变蛋白质的理化性质。变，进而改变蛋白质的理化性质。2022-3-7181. 血红蛋白病血红蛋白病 (

10、hemoglobinopathy) （一）蛋白质结构变化引起的疾病（一）蛋白质结构变化引起的疾病 是一组由于血红蛋白是一组由于血红蛋白(Hb)遗传缺陷引起的疾病。遗传缺陷引起的疾病。l异常血红蛋白病：珠蛋异常血红蛋白病：珠蛋白肽链结构异常；白肽链结构异常；l地中海贫血：珠蛋白肽地中海贫血：珠蛋白肽链合成障碍。链合成障碍。2022-3-719镰刀形细胞贫血症镰刀形细胞贫血症2022-3-7202. 2. 家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症一种常染色体显性遗传疾病，其特征为低密度一种常染色体显性遗传疾病，其特征为低密度脂蛋白（脂蛋白（LDL）-胆固醇水平明显升高，可出现黄色胆固醇水平明显升高，可

11、出现黄色瘤和动脉硬化症。瘤和动脉硬化症。 病因：肝脏表面特异性的病因：肝脏表面特异性的LDL-受体数目减少或受体数目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆固醇的清除能力胆固醇的清除能力下降，进而引起血循环中下降，进而引起血循环中LDL-胆固醇水平升高。胆固醇水平升高。2022-3-7211.配体结合配体结合 结构域结构域2.EGF前体前体 结构域结构域3.含糖基含糖基 结构域结构域4.跨膜结构域跨膜结构域5.胞液结构域胞液结构域LDL LDL 受体受体ABNH2 Cys1 2 3 4 5 6 7CCOOH2022-3-722（二二）蛋白质合成量变化引起的疾病）蛋白质合

12、成量变化引起的疾病2022-3-723 珠蛋白基因的表达在时空上受到珠蛋白基因的表达在时空上受到遗传因素精确调控遗传因素精确调控, 表现为以下特点：表现为以下特点：l 组织特异性组织特异性l 发育阶段特异性发育阶段特异性l 协同性协同性2022-3-724-地贫基因缺失类型地贫基因缺失类型2022-3-725珠蛋白基因突变抑制珠蛋白基因突变抑制珠蛋白合成，引起珠蛋白合成，引起-地贫地贫l第第17位赖氨酸密码子位赖氨酸密码子AAG (Lys) TAG,发生无义突变发生无义突变,引引起起0地贫地贫;l珠蛋白基因的编码顺序内插入或缺失珠蛋白基因的编码顺序内插入或缺失1、或个、或个核苷酸核苷酸,会使突

13、变点以后的读码框遭到破坏会使突变点以后的读码框遭到破坏,往往造成往往造成-珠蛋珠蛋白肽链合成提前终止，而引起白肽链合成提前终止，而引起0地贫。地贫。2022-3-726四、调控序列变异导致基因表达水平变化四、调控序列变异导致基因表达水平变化 顺式作用元件的基因突变，会降低顺式作用元件的基因突变，会降低珠蛋白基因的转珠蛋白基因的转录录, ,使使珠蛋白合成减少珠蛋白合成减少, ,引起引起+ +- -地贫。地贫。TATA盒盒：-32（CA)、-30(TC)、-29(AG)、-28(AG)。CAAT盒盒：-101、-92、-88、-87、-86等位点的点突变。等位点的点突变。CAATTATACAP P

14、olyA 尾尾1 30 31 104 105 14653 IVS IVSIS2022-3-727l启动子和外显子启动子和外显子1之间大于之间大于10kb的缺失的缺失;l另一种是启动子和外显子另一种是启动子和外显子1之间大于之间大于6kb的缺失。的缺失。两种突变都使两种突变都使LDL受体基因的表达能力完全丧失。受体基因的表达能力完全丧失。LDL受体启动子变异受体启动子变异2022-3-728 一些内含子的变异也会影响蛋白质的一些内含子的变异也会影响蛋白质的合成合成, ,使体内相应蛋白质含量减少或缺失。使体内相应蛋白质含量减少或缺失。 ApoB100 基因内含子第一个碱基会发基因内含子第一个碱基会

15、发生生GGT T突变突变, ,会影响会影响ApoB100 mRNA 正常正常剪切。剪切。2022-3-729第二节第二节 细胞间信号异常与疾病细胞间信号异常与疾病 人体各细胞间通过激素、神经递质、旁人体各细胞间通过激素、神经递质、旁分泌信号等保持细胞间的联系，调节彼此的分泌信号等保持细胞间的联系，调节彼此的代谢。基因表达也受到细胞间信号的调控。代谢。基因表达也受到细胞间信号的调控。2022-3-730AFP 接受异常细胞增殖信号成为肝癌发生的接受异常细胞增殖信号成为肝癌发生的重要因素重要因素l胚胎发育过程中胚胎发育过程中, AFP增强子激活增强子激活,而沉寂子处于抑制状而沉寂子处于抑制状态。态

16、。l胎儿出生后胎儿出生后, AFP沉寂子处于活化状态沉寂子处于活化状态,阻碍增强子的启阻碍增强子的启动效应。动效应。l异常细胞增殖信号作用异常细胞增殖信号作用, c-myc、c-fos、c-jun等癌基因等癌基因表达异常增加表达异常增加,其表达产物与其表达产物与 AFP基因顺式作用元件结合基因顺式作用元件结合,激活激活AFP基因表达。基因表达。2022-3-731粉尘刺激粉尘刺激 肺支气管上皮、肺泡巨噬细胞活化肺支气管上皮、肺泡巨噬细胞活化 分泌分泌TGF-1 刺激成纤维细胞刺激成纤维细胞 促细胞分裂和促细胞分裂和ECM蛋白基因表达蛋白基因表达 ECM 增加增加 矽肺发生矽肺发生由于长期吸入大

17、量含游离二氧化硅粉尘可引由于长期吸入大量含游离二氧化硅粉尘可引起以肺纤维化为主要病变的疾病起以肺纤维化为主要病变的疾病2022-3-732第三节 细胞内因素导致基因 表达异常引起疾病l异常的细胞内信号异常的细胞内信号 持续高血糖引起的糖尿病心肌病持续高血糖引起的糖尿病心肌病 高血糖高血糖 DAG PKC激活激活 ACE活化活化 Ang 心肌重塑、心肌肥大。心肌重塑、心肌肥大。2022-3-733lDNA甲基化异常甲基化异常 hCG5 转录起始区低甲基化转录起始区低甲基化非滋养非滋养层细胞层细胞hCG与受体结合与受体结合激活激活cAMP信信号转导途径号转导途径 恶性肿瘤发生恶性肿瘤发生2022-

18、3-734 白化病白化病 Albinism 第四节第四节 翻译后加工运输障碍与疾病翻译后加工运输障碍与疾病2022-3-735酪氨酸酶与酪氨酸酶与型泛发性白化病型泛发性白化病l 酪氨酸酶催化结构域点突变可以使酪氨酸酶酪氨酸酶催化结构域点突变可以使酪氨酸酶活性降低甚至消失活性降低甚至消失, ,黑色素合成减少或不能合成黑色素合成减少或不能合成, ,导致导致型泛发性白化病型泛发性白化病; ;l 酪氨酸酶催化结构域以外的点突变导致色素酪氨酸酶催化结构域以外的点突变导致色素缺失缺失, ,蛋白质不能正确折叠，不能从内质网输出蛋白质不能正确折叠，不能从内质网输出而滞留在内质网而滞留在内质网, ,无法完成其成

19、熟及运输过程。无法完成其成熟及运输过程。2022-3-736蛋白转运异常蛋白转运异常酪氨酸酶酪氨酸酶P蛋白蛋白高尔基体高尔基体 黑色素体黑色素体P蛋白基因突变蛋白基因突变黑色素合成障碍黑色素合成障碍引起引起型泛发性型泛发性白化病白化病内质网内质网酪氨酸酶与酪氨酸酶与型型泛发性白化病泛发性白化病2022-3-737蛋白质降解途径蛋白质降解途径 l 溶酶体途径：降解细胞吞入的蛋白质溶酶体途径：降解细胞吞入的蛋白质l 泛素泛素-蛋白酶体途径：降解胞内泛素化的蛋白质蛋白酶体途径：降解胞内泛素化的蛋白质 泛素泛素(ubiquitin, Ub) E1(特异性泛素激活酶特异性泛素激活酶) E2(泛素结合酶泛素结合酶), E3(泛素连接酶泛素连接酶) 蛋白酶体蛋白酶体(proteasome) 第五节 蛋白质降解异常与疾病2022-3-738泛素泛素蛋白酶体途径蛋白酶体途径2022-3-739 泛素泛素- -蛋白酶体系统活性被异常抑制或激活均蛋白酶体系统活性被异常抑制或激活均可导致机体紊乱。可导致机体紊乱