促认知药的评介与临床选择

1、促认知药的评介与临床选择    促认知药(cognitive enhancer)是指治疗痴呆患者认知功能损害症状的药物，用以改善痴呆患者认知功能或延缓认知功能的衰减。其主要作用机制为影响酶的活性及改善脑组织代谢，或改变痴呆的病理过程，或加强神经递质的合成和代谢以恢复大脑皮层功能及信息传递，或改善脑血流供应及脑细胞对氧、葡萄糖等的利用，从而减少致病因子对脑的损害，使受损脑组织的功能恢复。促认知药种类较多，常用的一些药物见表1。长期以来临床上用于治疗脑血管病的后遗症、脑外伤、CO中毒、脑缺氧等疾病，目前则主要用于老年期痴呆的治疗。1促认知药的种类1.1胆碱酯

2、酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitor，AchEI)中枢胆碱能系统与学习、记忆密切相关，乙酰胆碱是与学习记忆有密切关系的神经递质，胆碱能神经元的变性是造成痴呆的重要病理因素。胆碱能类药的促认知作用主要通过以下三条途径来实现：通过给予乙酰胆碱前体直接增加可利用的乙酰胆碱浓度；通过胆碱脂酶抑制剂以阻断乙酰胆碱降解，从而间接增加乙酰胆碱浓度；通过突触后受体激动剂激活突触后胆碱能受体。由于第一条途径的代表药氯化胆碱和卵磷脂疗效不够理想，而第三条途径的药物还在研发之中，故目前应用于临床的是AchEI。AchEI是目前阿尔采默病(Alzheimer disease，AD)最

3、主要的治疗药物，他克林、多奈派齐、艾斯能和加兰他敏是已被美国和欧洲批准用于轻中度AD治疗的药物。由于他克林对肝功能有损害，已被停用。临床研究已证实，AohEI不但能改善轻中度AD患者的认知功能，而且还能改善轻中度帕金森病和路易小体痴呆患者的认知功能，对痴呆患者伴发的行为和精神症状也有改善作用。目前临床上使用的AchEI有：1)多奈哌齐(安理申)，通过竞争和非竞争性混合机制抑制乙酰胆碱酯酶，从而提高脑内的细胞外乙酰胆碱浓度，疗效为剂量依赖性。起始剂量为2.55 mg/d，每日一次，睡前口服；48 wk增至10 mg/d，此为最大推荐剂量。服药后出现严重失眠的病人可改为晨服。2)重酒石酸卡巴拉汀(

4、艾斯能)，属氨基甲酸类，同时抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)和丁酰胆碱酯酶。该药对胆碱酯酶的作用为假性不可逆性，即虽然与不可逆性抑制剂一样同胆碱酯酶结合，但能够被胆碱酯酶所代谢。起始剂量是1.5 mg，每日2次。如果能够耐受，至少2 wk之后可以将剂量增加至3 mg，每日2次；同样，可以逐渐加量至4.5mg，每日2次；最大剂量6 nag，每日2次。3)石杉碱甲(哈伯因，双益平)，是从石杉科植物千层塔提取的一种生物碱。本药是选择性作用于脑部的可逆性AohEI，其作用特点对真性AchE有选择性抑制作用，容易通过血脑屏障进入脑部，并具有中枢及外周的治疗作用。口服

5、：0.10.2 mg，bid。4)加兰他敏，是石蒜科植物中所含的生物碱，为可逆性的胆碱酯酶抑制剂。口服剂量515 mg/次，一日3次。AehEI这类药物共同的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、体重降低、肌肉痛性痉挛、心动过缓、心脏传导阻滞、晕厥和疲乏。1.2谷氨酸受体调控剂谷氨酸能系统也与学习和记忆有关。动物试验显示，兴奋谷氨酸能递质系统可导致神经元兴奋性中毒死亡，形成类似AD病理的老年斑和神经纤维缠结。因此，阻断谷氨酸受体过度兴奋，对神经元具有保护作用。盐酸美金刚作为谷氨酸受体调控剂，是一种中度亲和性、非竞争性的N甲基D天门冬氨酸(NmethylDaspartate，NMDA)受体拮抗剂

6、，与NMDA受体上的环苯己哌啶结合位点结合。可对抗谷氨酸的兴奋性毒性，但不影响谷氨酸的正常生理功能。当谷氨酸以病理量释放时，美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时。其还可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递。美国FDA批准美金刚用于治疗中重度AD患者。美金剐第一周起始剂量为每日5 mg(半片，晨服)，第二周每日10 mg(每次半片，每日2次)，第三周每日15 mg(早上服1片，下午服半片)，第四周开始以后服用维持剂量每日20 mg(每次1片，每日2次)，每日最大剂量20 mg。不良反应有头晕、意识模糊、头痛和便秘，禁用于哮喘发作期、闭角型青光眼、病(态)窦(房结)综合征和左束支传导阻滞

7、患者。1.3抗氧化剂在衰老过程中，脑组织物质和能量代谢异常可导致大量自由基产生，而自由基可损害线粒体。研究发现线粒体损伤是导致AD的重要因素，这可能和线粒体参与细胞的能量代谢有关。在体外试验中还发现，淀粉样蛋白(amy-loid B，AB)可诱导培养的神经细胞生成过氧化氢，造成细胞损伤；沉积在AD病人脑中的AB通过对血管的氧化性损伤可导致神经元变性。抗氧化剂和自由基清除剂能保护神经细胞免受AB的神经毒作用。国际上用于AD治疗的这类药物主要有维生素E(Yit E)和司来吉兰(Selegiline)。就Vit E而言，国外治疗AD的剂量为2003000 IU/d，但其制造工艺不同于国内。司来吉兰是

8、一种选择性B型单胺氧化酶抑制剂，是一种具神经保护作用的抗氧化剂，长期服用可降低自由基和其它神经毒素的浓度。目前的临床研究仅发现这类药在减缓AD病人功能减退方面优于安慰剂，缺乏提高病人认知功能的证据。1.4抗炎药、雌激素和他汀类药物免疫反应和炎症在AD的神经元的破坏中可能起作用，通过对AD患者血清学、脑脊液和死后脑组织的系统检查发现存在大量特征性的免疫反应。因此提出了用抗炎药(包括非甾体类抗炎药物和糖皮质激素)治疗，以缓解AD组织破坏的进程或预防疾病的发生。雌激素对脑功能有较多的影响，尤其是认知功能，被认为与AD的病理机制有关。雌激素受体位于海马，海马与记忆有关，AD患者的海马是缩小的。雌激素能增加胆碱乙酰转移酶的释放，在动物试验中发现能增加CA。海马区的锥体细胞突触。其它可能的机制是可以降低AB的沉积和调节糖代谢及脑血流。流行病学调查发现雌激素可以保护病人不发生AD。但非甾体类抗炎药物、糖皮质激素和雌激素长期使用会出现较多的不良反应，有的甚至是严重的不良后果。因此，目前还不主张用于治疗痴呆病人。他汀类药物有调脂和抗炎等作用，能减少心脑血管事件，但缺乏治疗痴呆的临床证据。除胆固醇血症者外，不推荐使用他汀类药物治疗痴呆。1.5脑血管扩张剂这类药具松弛小动脉血管壁平滑肌作用，促使血管舒张和增加脑血流，提高脑皮质细胞的供血供氧。