人类肥胖病因的遗传学研究

1、人类肥胖病因的遗传学研究广东教育学院 04生物科学 25号 李宇凡肥胖是以脂质代谢紊乱为主要特征的一种慢性代谢性疾病。病因复杂、难以控制，给患者身心带来巨大痛苦。通过病因研究寻找有效治疗，一直是肥胖研究领域控制肥胖发生发展的一个重要战略思路。目前具有明确意义的结论虽还不多，但肥胖病因的遗传学研究已经成为人类肥胖研究领域中一个重要分支学科，并有着极大的活力和挑战意义。一、遗传因素成为人类肥胖病因的重要依据肥胖的家族聚集性特征是开始肥胖病因遗传学研究的一个重要原因。80年代末欧美国家开展一系列以家庭为单位的大规模流行病学调查。均证实肥胖人群中家族聚集性特征的存在其中有著名的伯明翰人群研究、Queb

2、ec家庭研究、加拿大家庭关联研究(Canadian fitness study)及挪威家庭调查等，研究者共同发现以下几个规律：1与非肥胖父母相比，肥胖父母所生子女中肥胖患者人数明显较多；2同一家庭中每个成员均有着极为相近的体质量指数(body inass index。BMI)；3父母与子女间BMI有着非常密切联系。这些观察结果虽不能排除共同家庭环境产生的可能影响，但也提示遗传因素在肥胖病因中的重要作用。在此基础上，人们进一步开展各种形式的双生子研究(twin studies)，并获得单卵双生子间BMI相关程度明显高于双卵双生子、体内脂肪总量与各部位皮褶厚度在单卵双生子间有显著相似性等结论_4

3、J。试图阐明遗传因素在肥胖各种表型中的决定作用但由于单卵双生子所获得环境因素较双卵双生子可能更相似，因此仍不能证实遗传因素在肥胖发生中的重要作用。研究者进一步进行养子研究(adoption studies)来评价基因与家庭环境因素在BMI中的作用。结果发现，养子BMI与养父、养母间仅儿童时期存在微弱的相关性，成人后则完全消失，但无论在儿童期还是成人后与生父、生母BMI之间却有着非常显著相关性u5 J，提示决定家庭成员BMI相似性的。二、遗传因素在肥胖发生发展中的作用模式在肥胖病因的遗传学研究中，遗传因素以何种形式发生作用eP,E胖遗传模式。一直是研究者争论的一个问题。由于除少数几种已知的人类遗

4、传性肥胖病外。肥胖在一般人群中的分布并不遵循盂德尔(Mendelian)遗传规律，因此肥胖应该不属于单基因遗传疾病范畴_6。遗传学家使用分离分析(segregation analyses)方法对肥胖各种表型在亲人间传递的方式已进行较为细致研究。至目前为止在一般人群中至少已经获得以下几种肥胖遗传模式：1脂肪相对模式指数(relativefatpattern index。RFPI)隐性遗传模式，RFPI=肩胛下皮褶厚度(肩胛下皮褶厚度+髂骨上皮褶厚度)；2BMI混合遗传模式，其中主基因隐性遗传占21，多基因遗传占34，并主要是由作用较小的多个基因作用所致；3BMI的单一隐性位点遗传与多基因位点遗传

5、模式。其中单一隐性位点遗传占35。多基因位点遗传占42，余23则不能用遗传因素作用来解释。上述研究虽然都有一个共同研究论点。即遗传因素在肥胖各种具体表型中的作用占4070，但各研究间的不一致性也非常明显。可能与以下几个因素密切相关：1人们并不清楚与肥胖病因有关的全部基因的确切数目；2各种因素的作用如食物的可获得性、体力活动强度、感染等，均有可能对肥胖相关基因产生明显影响；3肥胖表型选择与测量的不准确性；4研究人群选择间差异。其中，在肥胖表型选择方面目前较统一的观点是BMI指标经济、易测，较适合于大样本人群研究。但也有部分研究认为，BMI指标易受与肥胖无关的因素影响，应选择一些肥胖中间表型(in

6、termediary phenotypes)，如基础代谢率、呼吸商、胰岛素敏感性等更稳定的指标进行研究。三、肥胖病因遗传学中的基因研究在与肥胖病因有关的各种基因研究中，目前主要存在以下两种基因研究策略1候选基因研究策略(candidate geneapproach)，即人们根据某一基因所具有的生理学作用或在动物模型中的研究结论，首先推断其在肥胖发生过程中可能的作用，然后再行验证的一种研究方法。2基因组扫查策略(genome scanning approach)，与候选基因研究策略不同，该法在研究过程中并不事先臆想某一基因或某一染色体区域在肥胖发生中的可能作用，而是由研究者采用一系列未命名的多态

7、位点，以相对固定的分摩(cM)间距扫查全基因组，寻找与肥胖表型密切相关的定量性质位点(quantitative trait loci，简称QTLs)t 6J的一种研究方法。在使用以上两种策略进行肥胖基因连锁分析过程中，人们一般采用优先对数分值(1ogarithm ofthe odds，L()D)概念，来评价基因连锁程度。候选基因研究中，L0D值为3所对应的P约=00001，提示候选基因与肥胖表型间可能具有较强的连锁关系，而LOD值为23仅能说明基因与表型间可能存在微弱连锁关系。但基因组扫查研究中，LOD值要求则明显高于候选基因研究，由于必须在全基因组上完成多点连锁关系的测试，因此规定LOD值3

8、3才具有较强连锁关系，LOD值为1933仅提示基因与肥胖表型间可能存在连锁关系。其中Duggirala等发现一个位于染色体7q313区域obese基因附近的未命名标志(anonymousmarker)D'$514，与肢体各部位皮褶厚度总和问存在明显连锁关系，提示obese基因与肥胖病因密切相关。另一项研究则发现ll号染色体上UCP2(uncoupling protein 2)基因附近的未命名标志DllS911，与静息状态下能量消耗率存在较强连锁关系，提示UCP2基因在肥胖发生发展中可能也具重要作用。然而，在大多数肥胖候选基因连锁分析中，LOD值在3以上的现象并不多见。有报道，这可能是由于从动物实验中推知肥胖候选基因，在人类肥胖发生发展中仅具微弱作用的缘故 2。针对肥胖所开展的基因组扫查研究近年来也有深入进展7，8l，各种肥胖表型在染色体区域的定位使人们对肥胖的病因有更深刻理解见表2。Comuzzie等_2一项基因组扫查研究表明，2号与8号染色体上均存在与血清瘦素蛋白(1eptin)水平密切相关的QTLs位点，其LOD值分别达到43