参一胶囊辅助GP方案治疗进展期食管癌的随机对照试验

1、参一胶囊辅助GP方案治疗进展期食管癌的随机对照试验                         作者：黄景玉, 孙燕, 樊青霞, 张玉清【摘要】  背景：从中药人参中提制的参一胶囊已被证实具有抑制肿瘤血管生成的作用，对多种肿瘤具有作用，但关于参一胶囊对食管癌疗效的研究较少见。目的：观察参一胶囊辅助吉西他滨联合顺铂（gemcitabine plu

2、s cisplatin, GP）治疗进展期食管癌的疗效。设计、场所、对象和干预措施：将河南省肿瘤及河南中医学院第一附属医院收治的60例进展期食管癌住院患者随机分为治疗组和对照组各30例，治疗组采用参一胶囊联合GP方案治疗，对照组则单行GP方案化疗。主要结局指标：治疗后进行疗效评价，检测血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平，并评价毒副反应和生活质量，进行生存期随访。结果：治疗组和对照组总有效率比较，差异无统计学意义（P=0.297）；两组治疗后血清VEGF水平均低于治疗前，而治疗组治疗后VEGF水平又低于对照组治疗后（P=0

3、.002）；治疗组白细胞和血小板下降率，以及恶心呕吐发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P=0.045、0.036、0.037）；治疗组生活质量改善明显优于对照组，差异有统计学意义（P=0.028）；治疗组1年生存率高于对照组，差异有统计学意义（P=0.047）。结论：参一胶囊辅助GP方案是治疗进展期食管癌的一种新的安全有效的方法，有提高总有效率趋势，可抑制食管癌新生血管形成，减少化疗副反应，改善患者生活质量，提高患者生存率，优于单纯化疗。 【关键词】  参一胶囊; 化疗; 食管癌; 随机对照试验Objective: To observe the effects of Shenyi

4、 Capsule combined with gemcitabine plus cisplatin (GP) regimen in treatment of advanced esophageal cancer.Design, setting, participants and interventions: Sixty inpatients with advanced esophageal cancer from Henan Tumor Hospital, and the Fist Affiliated Hospital of Zhengzhou University were include

5、d and randomly divided into treatment group and control group. There were 30 cases in each group. Patients in the treatment group were treated with Shenyi Capsule combined with GP regimen, and patients in the control group were treated with GP regimen alone.Main outcome measures: The total response

6、rate was calculated. The level of vascular endothelial growth factor (VEGF), the chemotherapy side reaction and quality of life in the two groups were evaluated. The followup of survival time was conducted too.Results: There was no significant difference in total response rate between the two groups

7、 (P=0.264). The levels of VEGF in the two groups were decreased as compared with that before the treatment. After treatment, the VEGF level in the treatment group was lower than that in the control group (P=0.002). The decline rates of white blood cell and blood platelet, and the incidence rate of n

8、ausea and vomiting in the treatment group were lower than those in the control group, and there were significant differences between the two groups (P=0.045, P=0.036, P=0.037). The quality of life of the patients in the treatment group was better than that in the control group (P=0.028), and oneyear

9、 survival rate in the treatment group was higher than that in the control group (P=0.047).Conclusion: Shenyi Capsule combined with GP regimen is feasible and safe in treatment of advanced esophageal cancer, and the effects are better than chemotherapy alone. It can improve the total response rate, a

10、nd is effective in inhibiting new angiogenesis of esophageal cancer, reducing chemotherapy side reaction, and improving the patients quality of life and survival rates.Keywords: Shenyi Capsule; chemotherapy; esophageal cancer; randomized controlled trial参一胶囊的主要成分是从人参中提取的有效单体人参皂苷Rg3，已有实验研究证明它具有抗肿瘤新生血

11、管的作用，能抑制基质金属蛋白酶的表达，干扰内皮细胞与细胞基质的相互作用，阻止肿瘤血管网的形成，并能抑制肿瘤组织血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）表达。近年来，参一胶囊治疗肺癌、乳腺癌、肝癌的研究较多，而治疗食管癌的研究较少。为了进一步研究参一胶囊的功效，本课题组于2007年3月2008年3月采用参一胶囊辅助吉西他滨联合顺铂（gemcitabine plus cisplatin, GP）方案治疗晚期食管癌30例，与单纯GP化疗方案组30例对照，疗效确切。1  资料与方法1.2  研究方法1.3 

12、统计学方法  采用SPSS 16.0软件统计，计量资料用t检验，计数资料用2检验，等级数据组间比较采用秩和检验，患者生存率分析用KaplanMeier法，组间比较用Longrank法。2  结果2.1  基线水平  两组患者均未接受过化疗或末次化疗结束6个月，化疗前血常规、肝肾功能、心电图基本正常，两组治疗前Karnofsky评分均60，均有可测量的病灶，预计生存时间3个月。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P0.05），见表1。两组均无中途退出和失访病例，受试者流程图见图1。2.2  近期客观疗效  两组经过2个周期治疗后，治疗组

13、完全缓解0例，部分缓解15例（50），病情稳定者9例（30），病情进展者6例（20），总有效率为50（15/30）；对照组完全缓解0例，部分缓解11例（36.7），病情稳定者10例（33.3），病情进展者9例（30），总有效率为36.7（11/30）。治疗组与对照组总有效率比较，差异无统计学意义（秩和检验，2=1.117，P=0.264）。2.3  血清VEGF变化  两组治疗前血清VEGF差异无统计学意义（P=0.320），治疗组治疗前、后VEGF水平分别为（339.63±31.06）ng/L和（250.47±35.84）ng/L，对照组治疗前、后VE

14、GF水平分别为（330.97±35.77）ng/L和（222.90±30.00）ng/L。两组治疗后血清VEGF水平均低于治疗前（P=0.000），治疗组治疗后VEGF水平又低于对照组治疗后，差异有统计学意义（P=0.002）。说明参一胶囊具有抑制食管癌血清VEGF的作用，提示参一胶囊具有抑制食管癌新生血管形成的作用。表1  两组临床资料（略）Table 1  Clinical data in the two groups图1  受试者流程图（略）Figure 1  Flow diagram of this randomized tr

15、ial2.4  毒副反应  两组毒副反应主要是血小板减少、白细胞下降和胃肠道反应，且多为度，度反应少见，未见度反应。治疗组骨髓抑制及胃肠道反应情况较轻，白细胞、血小板减少及胃肠道反应发生率分别为16.67（5/30）、13.33（4/30）和6.67（2/30），而对照组分别为40.00（12/30）、36.67（11/30）和26.67（7/30），两组比较，差异均有统计学意义（2=4.022、P=0.045，2=4.356、P=0.036，2=4.320、P=0.037）。治疗组肝肾功能损伤、脱发、便秘发生率分别为10.00（3/30）、3.33（1/30）、10.00

16、（3/30），对照组分别为6.67（4/30）、10.00（3/30）、16.67（5/30），两组比较，差异均无统计学意义（2=0.162、P=0.688，2=1.071、P=0.301，2=0.577、P=0.447）。1         2.5  生活质量  以前后Karnofsky评分和体质量变化来综合评价患者的生活质量。治疗组治疗后Karnofsky评分改善10例、稳定16例、下降4例，改善率为33.33（10/30）；对照组治疗后Karnofsky评分改善3例、稳定17例、下降10例

17、，改善率为10（3/30）。治疗组和对照组Karnofsky评分改善率比较，差异有统计学意义（秩和检验，2=2.479、P=0.013）。治疗组治疗后体质量增加8例、稳定15例、下降7例，增加率为26.7（8/30）；对照组治疗后体质量增加2例、稳定16例、下降12例，增加率为6.67（2/30）。治疗组与对照组体质量增加率比较，差异有统计学意义（秩和检验，2=2.017、P=0.044)。2.6  生存率  随访日期截至2009年3月，观察患者312个月，随访率为100。治疗组和对照组3个月生存率分别为93.3（28/30）和90（27/30），6个月生存率分别为83.3

18、（25/30）和70（21/30），12个月生存率分别为66.7（20/30）和36.7（11/30），其中两组12个月生存率比较，差异有统计学意义（P=0.039），而两组3个月和6个月的生存率比较，差异无统计学意义（P=0.634，P=0.141）。3  讨论    食管癌是恶性程度高，且易发生远处转移的恶性肿瘤。本病早期首选手术治疗，但术后也易复发转移，给治疗和延长生存期增加了困难。对于进展晚期食管癌，化疗是改善其症状和延长生命的主要手段，但目前尚无统一标准的化疗方案。无论哪种方案，其化疗的毒副作用，尤其是复治患者存在严重的迟发性和蓄积性骨髓抑制，

19、会造成患者对化疗的耐受性和依存性较低，因而疗效欠佳，而配合中医药治疗则可达到较好疗效。    GP方案是治疗晚期非小细胞肺癌的一线化疗方案，但近年来也有报道该方案用于治疗食管癌有一定疗效。Kroep等5以GP方案治疗已转移或复发食管癌，患者耐受性好，中位生存期7.3个月；Urba等6用吉西他滨和顺铂治疗进展期食管癌取得了4145的疗效，中位生存期9.8个月，毒副反应以骨髓抑制为主，认为该方案对进展期食管癌有效。    参一胶囊是经国家食品药品监督管理局批准上市的第一个中药肿瘤新生血管抑制剂。参一胶囊能够培元固本、补益气血，通常与化疗联

20、合应用治疗多种肿瘤，有助于提高疗效和防治转移，并可改善患者的气虚症状7。药理研究证明人参总皂苷Rg3的疗效优于人参，主要表现在抑制新生血管生成的作用方面8, 9。实验研究表明人参总皂苷Rg3对于多种高转移性肿瘤的浸润生长具有抑制作用，能阻断肿瘤细胞对纤维黏连蛋白的结合，破坏肿瘤细胞在血管壁的着床，抑制肿瘤内皮细胞的增殖和新生血管的形成，从而抑制肿瘤的肺、肝转移；同时它还可调节免疫功能，对化疗具有增效减毒作用7, 10。    本研究采用参一胶囊辅助GP方案治疗进展期食管癌，结果显示，治疗组近期疗效高于对照组，但两者差异无统计学意义；治疗组在抑制VEGF，保护骨髓，

21、减少消化道不良反应，提高患者生活质量的作用方面明显优于对照组，差异有统计学意义；随访观察12个月，两组3个月、半年生存率比较，差异无统计学意义，而治疗组1年生存率高于对照组，差异有统计学意义（P=0.039）。    参一胶囊辅助GP方案治疗进展期食管癌，有提高化疗的总有效率的趋势，能降低食管癌患者血清VEGF水平，减少化疗副反应，改善患者生活质量，并能提高患者生存率，延长患者生存期，提高患者耐受性及依从性，但其长期疗效及生存期有待扩大样本研究。【】  1 Sun Y, Shi YK. Manual of medical oncology. Beijin

22、g: Peoples Medical Publishing House. 2007: 467469. Chinese.孙燕, 石远凯. 临床肿瘤内科手册. 北京: 人民卫生出版社. 2007: 467469.2 Sun Y. Medical oncology. Beijing: Peoples Medical Publishing House. 2003: 994. Chinese.孙燕. 内科肿瘤学. 北京: 人民卫生出版社. 2003: 994.3 Lin JJ, Zeng YJ, Ma ZL. Clinical significance of serum vascular endothe

23、lial growth factor in lung carcinoma. You Jiang Yi Xue. 2005; 33(2): 116117. Chinese with abstract in English.林家进, 曾雅静, 马泽粦. 肺癌患者血清血管内皮细胞生长因子水平检测的临床意义. 右江医学. 2005; 33(2): 116117.4 Zhou JC. Practical medical oncology. Beijing: Peoples Medical Publishing House. 2003: 3335. Chinese.周际昌. 实用肿瘤内. 北京: 人民卫生

24、出版社. 2003: 3335.5 Kroep JR, Pinedo HM, Ginccone G, Van Bochove A, Peters GJ, Van Groeningen CJ. Phase study of cisplatin preceding gemcitabine in patients with advanced oesophageal cancer. Ann Oncol. 2004; 15(2): 230235.6 Urba SG, Chansky K, Vanveldhuien PJ, Pluenneke RE, Benedetti JK, Macdonald JS, Abbruzzese JL; Southwest Oncology Group Study. Gemcitabine and cisplatin for patients with metastatic or recurrent es