中国协和医科大学药理学－药动学

1、2022/3/61药理学药理学 Pharmacology中国协和医科大学药理学系2022/3/622022/3/63 药物药物(drug) 预防、诊断及治疗疾病的化学物质 影响器官生理功能和/或细胞代谢的物质与毒物没有本质的区别2022/3/64药物药物中药神农本草经本草纲目（1892种）化学药 植物中分离、提取活性成分罂粟 吗啡麻黄 麻黄碱化学合成：全合成、半人工合成2022/3/65v研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的学科的学科作用，作用机制 (不良反应， 适应症)体内过程（吸收、分布、代谢、排泄） 血药浓度随时间变化过程2022/3

2、/66药理学药理学Pharmacology2022/3/67药物代谢动力学药物代谢动力学Pharmacokinetics研究内容：研究内容：v药物体内过程药物体内过程 机体对药物的处置机体对药物的处置 （disposition）吸收吸收(absorption)分布分布 (distribution)代谢代谢(metabolism)排泄排泄 (excretion)v体内药物浓度（血药浓度）动力学规律2022/3/68药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运FreeBound组织器官组织器官SYSTEMIC CIRCULATION游离型药游离型药结合型药结合型药吸收吸收排泄排泄生物转化生物转化代谢物代谢

3、物作用部位作用部位FreeBound2022/3/69药物代谢动力学药物代谢动力学 药物的转运药物的转运药物在体内的跨膜转运方式：药物在体内的跨膜转运方式： 滤过滤过(filtration，水溶性扩散，水溶性扩散) 简单扩散简单扩散(simple diffusion， 脂溶性扩散，被动扩散脂溶性扩散，被动扩散) 载体转运载体转运(carrier-mediated transport)主动转运主动转运易化扩散易化扩散2022/3/610药物代谢动力学药物代谢动力学 药物的转运药物的转运滤过滤过(filtration，水溶性扩散，水溶性扩散)特点： 借助于流体静压或渗透压 通过细胞膜的水性信道 极

4、性或非极性的水溶性物质 被动转运2022/3/611药物代谢动力学药物代谢动力学 药物的转运药物的转运简单扩散简单扩散(simple diffusion， 脂溶性扩散，被动扩散脂溶性扩散，被动扩散)特点： 绝大多数药物的转运方式 被动转运 非极性药物分子，脂溶性与一定的水溶性 通过速度与膜两侧药物浓度差和药物脂溶性成正比2022/3/612药物代谢动力学药物代谢动力学 药物的转运药物的转运载体转运载体转运(carrier-mediated transport)特点： 需与特殊的跨膜蛋白结合 具有选择性、饱和性、竞争性 方式：主动转运：需耗能易化扩散：不需耗能，被动转运2022/3/613药物代

5、谢动力学药物代谢动力学 药物的转运药物的转运药物在体内的跨膜转运方式： 被动转运(passive transport) 简单扩散(simple diffusion) 主动转运(active transport) 2022/3/614药物代谢动力学药物代谢动力学 药物的转运药物的转运2022/3/615药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学 药物的转运药物的转运药物的转运药物的转运药物的转运药物的转运2022/3/616体液pH对弱酸弱碱类药物简单扩散的影响药物代谢动力学药物代谢动力学 药物的转运药物的转运 简单扩散简单扩散pKapH10HAApKa

6、pHHAAlogHAAlogpHpKaHAAHKaAHHA 分分子子型型解解离离型型即即2022/3/617体液pH对弱碱类药物简单扩散的影响药物代谢动力学药物代谢动力学 药物的转运药物的转运 简单扩散简单扩散pH-pKa10分子型型解即BBHpHpKaBBHlogBBHlogpHpKaBHBlogpHpKaBHBHKaBHBH离2022/3/6182022/3/619膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物简单扩散达平衡时，膜两侧浓度比较：药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学 药物的转运药物的转运药物的转运药物的转运药物的转运药物的转运 简单扩散简单

7、扩散简单扩散简单扩散简单扩散简单扩散例：某弱酸性药物 pKa=5.4分子型 离子型 药物总量 （分子型+离子型）离子障离子障2022/3/620药物的体内过程（药物的体内过程（ADME）机体对药物的处置（机体对药物的处置（disposition）v吸收 absorptionv分布 distributionv代谢 metabolismv排泄 elimination药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学2022/3/621药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学药物代谢动力学 药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物

8、的体内过程药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收吸收吸收吸收吸收2022/3/622药物代谢动力学药物代谢动力学 药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收2022/3/623药物代谢动力学药物代谢动力学 药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收2022/3/6242022/3/625v舌下 sublingual (SL) = under tongue药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收吸收吸收吸收吸收2022/3/626迅速或连续准确进入体循环，无吸收过程，急重症治疗，一定危险性药物经注射部位的毛细血管吸收，吸收较快且完全，注射量有限，只适

9、用于水溶液药物药物吸收较皮下注射快（因肌内组织血管丰富），混悬液或油溶液（因其吸收缓慢，作用持久）2022/3/627上呼吸道 10 m以上微粒v 细支气管 210 m微粒v 肺泡吸收 小于2 m微粒v 可随呼气呼出小于0.5 m微粒（滴眼、滴鼻、喷喉、敷伤口、擦皮肤 ）2022/3/628药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收吸收吸收吸收吸收2022/3/629Topical: on the skin药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收吸收吸收吸收吸收2022/3/630Exam

10、ple: absorbed药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收吸收吸收吸收吸收2022/3/631Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）RouteIVSLTransdermal Onset . immediate. . 1-3 min . 40-60 min药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收吸收吸收吸收吸收2022/3/632药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程 分布分布分布分布分布分布2022/3/633与血浆蛋

11、白结合 D + P DP 竞争置换 结合型99% 游离型1% 结合型98% 游离型2%再分布：如硫喷妥钠 胞内外分布 pH7.4 pH7.0 2022/3/634药物的体内过程药物的体内过程 分布分布 生物膜屏障生物膜屏障2022/3/635药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程 分布分布分布分布分布分布 胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障胎盘屏障 2022/3/636药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程 代谢代谢代谢代谢代谢代谢药物在机体内发生化学变化的过程肝脏，肝外部位（肠、肾脏、大脑等）代

12、谢失活、代谢活化、毒性增加 相反应（第一步）： 氧化 还原 水解 极性增加 相反应（第二步）：结合反应 极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸2022/3/637药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程 代谢代谢代谢代谢代谢代谢2022/3/638v药酶诱导剂：药酶诱导剂： 如氯化烃杀虫剂（DDT类）、乙醇、巴比妥类催眠药、抗惊厥药、降血糖药、抗风湿药、肾上腺皮质激素、灰黄霉素、还有环境中的许多物质，包括食品添加剂在内，都是酶诱导剂v药酶抑制剂：药酶抑制剂： 药酶诱导需要时间来合成新酶，而对已经存在的酶的抑制作用却是立即出现的。抑制药酶的

13、药物（主要有茶碱、环孢素、华法林、特非那丁、西咪替丁、氯丙嗪、氯霉素、异烟肼及双香豆素），能加强和延长由这些酶所代谢的药物的作用2022/3/6392022/3/6402022/3/641药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程 排泄排泄排泄排泄排泄排泄药物的原形或代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的过程2022/3/642肾脏 Renal Systemvprimary site of drug eliminationvonly unbound drug can be filtered by glomerulivlipid soluble drugs

14、 are passively reabsorbed药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程 排泄排泄排泄排泄排泄排泄 肾排泄肾排泄肾排泄肾排泄肾排泄肾排泄2022/3/643v尿液 pH 对药物排泄的影响 acidic urine = valkaline drugs eliminated vacid drugs reabsorbedalkaline urine = - acid drugs eliminated - alkaline drugs absorbedvrenal disease/ decreased clearance affects d

15、rug dosage药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程 排泄排泄排泄排泄排泄排泄 肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄2022/3/644弱酸性的药物不易在弱酸性的尿液中排出弱酸性的药物不易在弱酸性的尿液中排出2022/3/645肠肝循环（hepatoenteral circulation)药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程 排泄排泄排泄排泄排泄排泄 胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄2022/3/646vbreast milkacidic = high concent

16、ration of alkaline drugs vlungsinhalation drugs main route of elimination 药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程 排泄排泄排泄排泄排泄排泄 其它排泄途径其它排泄途径其它排泄途径其它排泄途径其它排泄途径其它排泄途径2022/3/6472022/3/648ktCCkdtdCkCdtdCt002022/3/649ktCCt0lnlnkt0teCCkCdtdC1tkCCt303. 2loglog0kkttCCkt693. 02lnlnln2/102022/3/6502022/3/65

17、12022/3/6522022/3/653 2022/3/6542022/3/655ssssssssCCCC恒速静脉滴流时仅有稳态血浓度均值稳态血浓度谷值稳态血浓度峰值minmaxVdtDFCVdDFVdeDFCtk2/1ssssmax44. 1)5 . 01 ()1 (2/12022/3/6562022/3/657基本达到稳态浓度需要的时间：基本达到稳态浓度需要的时间：2/1/max)21(11)1 ()1 ()1 (tnnnnrrDFrrDFAA2022/3/6582022/3/659药代动力学一些重要参数半衰期（半衰期（Half-Life，t1/2) 一般指血浆半衰期 Give 100

18、mg of a drug 1 half-life . 50 2 half-lives 25 3 half-lives .12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 6 half-lives . 1.562022/3/660药代动力学一些重要参数药代动力学一些重要参数表观分布容积表观分布容积 （apparent volume of distribution，Vd)CXVdCX/则为分布达平衡时血浆浓度若体内药量为2022/3/661体重体重70kg70kg的个体体液组成的个体体液组成：总水：总水：42L：药物分子量小或疏水，药物分子量小或疏水，易于从细胞间隙进入组织间液也能跨易于从细胞间隙进入组织间液也能跨细胞膜进入细胞。其分布体积与总体细胞膜进入细胞。其分布体积与总体液之和相近液之和相近细胞内液细胞内液 28L：细胞外液：细胞外液：14L组织间液组织间液 10L：药物分子量小或亲水，药物分子量小或亲水，易于从细胞间隙进入组织间液易于从细胞间隙进入组织间液 但不能但不能跨细胞膜进入细胞。其分布体积与血跨细胞膜进入细胞。其分布体积与血浆和组织间