化疗相关性呕吐CINV防治

1、化疗相关性呕吐CINV防治胃肠道反应胃肠道反应骨髓抑制骨髓抑制心、肺毒性心、肺毒性肝、肾功能损害肝、肾功能损害神经毒性神经毒性泌尿生殖系统毒性泌尿生殖系统毒性皮肤粘膜损害皮肤粘膜损害过敏及其它的不良反应过敏及其它的不良反应 症状 严重程度呕吐1恶心2脱发3顾虑将要进行的化疗4在门诊接受治疗 5不得不接受注射6呼吸短促7持续疲劳8失眠9影响家庭/伴侣10影响工作/家务11焦虑/紧张12抑郁13体重下降13癌症患者对化、放疗的癌症患者对化、放疗的担忧担忧恶心、呕吐恶心、呕吐最令癌症患者恐惧的经历最令癌症患者恐惧的经历全世界每年至少有全世界每年至少有2828万癌症患者需接受抗呕吐治疗！万癌症患者需接

2、受抗呕吐治疗！导致：导致： 代谢失衡代谢失衡 体能下降体能下降 营养耗竭营养耗竭 创口愈合延迟创口愈合延迟 严重时停止治疗严重时停止治疗化疗药物：化疗方案的致吐潜能、剂量、使用方式、使用途径、输注速度患者因素：年龄、性别、酒精摄入、晕动病、焦虑、活动水平、体力状况、化疗前食物摄取、化疗前睡眠质量、妊娠期严重呕吐、既往化疗的呕吐控制、对严重不良反应的担忧、同病室患者经历恶心和呕吐其他相关因素：药物、前庭机能障碍、脑转移、电解质失衡、尿毒症化疗药的致吐机理及分类化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类止吐药物的分类抗癌药恶心抗癌药恶心/ /呕吐防治的基石：呕吐防治的基石：-HT3-HT3受体拮抗剂受体

3、拮抗剂 NK1 NK1（物质）受体拮抗剂（物质）受体拮抗剂 Aprepitant Aprepitant特殊类型恶心呕吐的处理特殊类型恶心呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理预期性呕吐的处理爆发性呕吐的处理爆发性呕吐的处理DDPDDP多天方案的止吐多天方案的止吐NCCNNCCN止吐指南止吐指南 化疗放疗化疗放疗肠细胞受损伤肠细胞受损伤5HT释放释放肝门静脉肝门静脉(5HT3受体受体) 迷走神经迷走神经(5HT3受体受体) CTZ呕吐中枢呕吐中枢呕吐呕吐外外周周中中枢枢致吐性刺激呕吐中枢 胃肠道兴奋腹部，呼吸肌肉启动呕吐膈肌收缩膈肌收缩肋间肌收缩肋间肌收缩胃收

4、缩胃收缩腹腔内压增加腹腔内压增加胸腔内压增加胸腔内压增加胃内压增加胃内压增加腹肌收缩腹肌收缩张口张口张声门张声门胃内容物喷出胃内容物喷出化疗相关呕吐类型化疗相关呕吐类型 急性呕吐急性呕吐 化疗后化疗后24h内发生内发生 延迟性呕吐延迟性呕吐 化疗后化疗后24h or 更长时间更长时间 预期性呕吐预期性呕吐 曾有曾有CINV经历、化疗前发生经历、化疗前发生爆发性呕吐爆发性呕吐 预防处理后发生预防处理后发生 难治性呕吐难治性呕吐 CINV预防解救失败预防解救失败预期性呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐急性呕吐Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐 Delayed化疗化疗24 hours具有中

5、高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续应至少持续3天天CINV类型类型Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐化疗导致的恶心呕吐2004年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立确立4个致吐风险等级个致吐风险等级先后被先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用致吐风险等级致吐风险等级患者呕吐发生风险患者呕吐发生风险HIGH (高度致吐风险高度致吐风险)90%MODERATE (中度致吐风险中度致吐风险)30-90%LOW (轻度致吐风险轻度致吐风险)10- 30%MIN

6、IMAL (轻微致吐风险轻微致吐风险)90%蒽环类+环磷酰(AC/EC)，顺铂 50 mg/m2，多柔比星 60 mg/m2 ，表柔比星 90 mg/m2，环磷酰胺 1500 mg/m2， 异环磷酰胺 10 g/m2 ，达卡巴嗪，氮芥，卡莫司汀 250 mg/m2，链佐星中致吐性：30%- 90%顺铂 300mg/m2，,三氧化二砷，卡铂, 阿糖胞苷1g/m2，环磷酰胺 1.5g/m2，更生霉素，异环磷酰胺 10g/m2， 伊立替康，卡莫司汀 250 mg/m2，多柔比星 60 mg/m2 ，表柔比星 90 mg/m2低致吐性：10%-30%紫杉醇,多西紫杉醇,米托蒽醌，托泊替康，足叶乙甙，甲

7、氨蝶呤，丝裂霉素，阿糖胞苷100mg/ m2 ，氟尿嘧啶,西妥昔单抗（C225，Cetuximab)，吉西他宾，曲妥珠单抗（herceptin），丝裂霉素，米托蒽醌，甲氨喋呤250mg/ m2 很低致吐性：10%博来霉素,马利兰，氟达拉宾，长春花碱，长春新碱，去甲长春花碱，贝伐单抗（avastin, bevacizumab)，门冬酰氨酶，甲氨喋呤90%甲基苄肼，六甲嘧胺中致吐性：30%- 90%环磷酰胺，足叶乙甙，替莫唑胺，去甲长春花碱，格列卫低致吐性：10%-30%卡培他宾，氟达拉宾很低致吐性：10%瘤可宁，羟基尿，米尔法兰，巯鸟嘌呤，吉非替尼(gefitinib, irresa），厄罗替尼

8、（erlotinib, tarceva)化疗药的致吐机理及分类化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类止吐药物的分类抗癌药恶心抗癌药恶心/ /呕吐防治的基石：呕吐防治的基石：-HT3-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 NK1 NK1（物质）受体拮抗剂（物质）受体拮抗剂 Aprepitant Aprepitant特殊类型恶心呕吐的处理特殊类型恶心呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDPDDP多天方案的止吐多天方案的止吐NCCNNCCN止吐指南止吐指南 多巴胺多巴胺组胺组胺乙酰胆碱乙酰胆碱阿片类物质：阿片类物质：、受体受

9、体5-HT5-HTP P物质：物质：NK1NK1神经递质与呕吐类型神经递质与呕吐类型5HT 急性急性CINV、RINVP物质物质急性、延迟性急性、延迟性CINV炎症因子炎症因子延迟性延迟性CINV多巴胺多巴胺急性急性CINV 、阿片类、阿片类通过阻断导致呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：通过阻断导致呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：多巴胺受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺 丁酰苯类：氟哌啶 丁酰苯替代物：多潘立酮 吩噻嗪类：氯丙嗪HTHT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂皮质类固醇皮质类固醇苯二氮卓类苯二氮卓类抗胆碱能药和抗组胺药抗胆碱能药和抗组胺药NK-1NK-1（P P物

10、质）受体拮抗剂物质）受体拮抗剂H2H2阻止剂阻止剂/ /质子泵抑制剂质子泵抑制剂化疗药的致吐机理及分类化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类止吐药物的分类抗癌药恶心抗癌药恶心/ /呕吐防治的基石：呕吐防治的基石：-HT3-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 NK1 NK1（物质）受体拮抗剂（物质）受体拮抗剂 Aprepitant Aprepitant特殊类型恶心呕吐的处理特殊类型恶心呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDPDDP多天方案的止吐多天方案的止吐NCCNNCCN止吐指南止吐指南 5-HT3受体拮抗剂的作用位

11、点肠细胞受损伤肠细胞受损伤化疗放疗化疗放疗5HT释放释放（5HT3受体）迷走神经受体）迷走神经肝门静脉肝门静脉化学感受区（化学感受区（ CTZ 5HT3受体）受体）呕吐中枢呕吐中枢呕吐呕吐X中中枢枢外外周周化疗药物化疗药物及代谢产及代谢产物物精神、感觉因素临床常用的临床常用的5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂: : 第一代第一代5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 昂丹司琼昂丹司琼 格拉司琼格拉司琼 托烷司琼托烷司琼 多拉司琼多拉司琼 第二代受体拮抗剂第二代受体拮抗剂 alonosetronalonosetron，帕洛诺司琼，帕洛诺司琼英文名半衰期（h)5-HT3受体亲和力常用静脉剂

12、量常用口服剂量Ondansetron恩丹西酮 48.074mg/支, 8-12mg, 0.15mg/kg, 一日最大不超过32mg4mg/片; 16-24mg/日Granisetron格拉司琼 8.98.423mg/支,1-3mg,0.01mg/kg1mg/片; 1-2mg/日Tropisetron托烷司琼 88.815mg/支;5 mg/mg/日日5mg/片; 5mg/日Ramosetron雷莫司琼 90.3mg/0.3mg/支支;0.3mg/;0.3mg/日日0.1mg/片;0.1mg/日Azasetron阿扎司琼 910mg/支; 10 mg/mg/日日Dolasetron多拉司琼7.5

13、7.620mg/ml;12.5mg/0.5ml;1.8mg/kg or 100mg50,100mg/片;100mg/日PalonosetronPalonosetron帕洛诺司琼帕洛诺司琼0.25mg/5ml, 3ug/kg or 0.25mg/5ml, 3ug/kg or 0.25mg0.25mg第一代受体拮抗剂特点第一代受体拮抗剂特点与与5-HT35-HT3受体的亲和力相似受体的亲和力相似, ,半衰期均半衰期均970mg/m2,90% 70mg/m2,90% 以上的患者同时联合以上的患者同时联合ADMADM和和CTXCTX为主的其它化疗药物为主的其它化疗药物随机接受以下的止吐方案：随机接受以

14、下的止吐方案： A A组组(n=516)(n=516)： 昂丹司琼昂丹司琼 32mg, d1, 32mg, d1,（对照组）（对照组） 地塞米松地塞米松 20mg, iv,d1, 20mg, iv,d1, 8mg, po,bid, d2-4 8mg, po,bid, d2-4 B B组组(n=522)(n=522)： Aprepitant 125mg, po,d1 Aprepitant 125mg, po,d1（ Aprepitant Aprepitant组）组） 80mg,d2-4 80mg,d2-4 昂丹司琼昂丹司琼 32mg, d1, 32mg, d1, 地塞米松地塞米松 12mg, i

15、v,d1, 12mg, iv,d1, 8 mg, po,qd, d2-4 8 mg, po,qd, d2-4 结果：对顺铂引起的恶心结果：对顺铂引起的恶心/ /呕吐的完全控制率呕吐的完全控制率n结论结论: : 加用加用AprepitantAprepitant后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐 控制率（分别提高和）控制率（分别提高和） Cancer. 2005 Aug 15;104(4):864-8Cancer. 2005 Aug 15;104(4):864-8 Ondansetron +dexamisonOndansetron +dexamison(n

16、=516)(n=516)Ondansetron +dexamison+ Ondansetron +dexamison+ Aprepitant(n=522)Aprepitant(n=522)急性呕吐急性呕吐49%49%71%71%迟发性呕吐迟发性呕吐32%32%67%67%5 5天内的总天内的总CRCR率率46%46%61%61% AprepitantAprepitant对比地塞米松预防乳腺癌蒽环联合环磷对比地塞米松预防乳腺癌蒽环联合环磷酰胺化疗引起的延迟性恶心酰胺化疗引起的延迟性恶心/ /呕吐呕吐 1 1个随机个随机双盲双盲试验试验比较地塞米松单药与比较地塞米松单药与AprepitantApr

17、epitant单药治疗疗效和毒性反应单药治疗疗效和毒性反应化疗前：第化疗前：第1 1天天551551个患者均接受：帕洛诺司琼个患者均接受：帕洛诺司琼 0.25mg0.25mg，iv,D1 iv,D1 地塞米松地塞米松 20mg20mg，iv,D1 iv,D1 AprepitantAprepitant 125mg 125mg ，D1D1 第第2-32-3天天:273:273个患者个患者 地塞米松地塞米松 4mg4mg，iv, Bid iv, Bid 278 278个患者个患者 AprepitantAprepitant 80mg 80mg，p.op.o，QdQd主要终点为化疗后第主要终点为化疗后第

18、2-52-5天患者完全缓解。天患者完全缓解。 化疗后：第化疗后：第1 1天地塞米松和天地塞米松和AprepitantAprepitant的完全缓解率为的完全缓解率为87.6%87.6%和和84.9%84.9%（p0.05)p0.05)，第，第2-52-5天的完全缓解率相同均为天的完全缓解率相同均为79.5%n结论结论: :地塞米松单药与地塞米松单药与AprepitantAprepitant单药治疗疗效和毒性反应相当单药治疗疗效和毒性反应相当 JCO.2013. December 9；51：4547;化疗药的致吐机理及分类化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类止吐药物的分类抗癌药恶心抗癌药恶心/

19、/呕吐防治的基石：呕吐防治的基石：-HT3-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 NK1 NK1（物质）受体拮抗剂（物质）受体拮抗剂 Aprepitant Aprepitant特殊类型恶心呕吐的处理特殊类型恶心呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理预期性呕吐的处理爆发性呕吐的处理爆发性呕吐的处理处理多日化疗方案的止吐原则处理多日化疗方案的止吐原则NCCNNCCN止吐指南止吐指南 迟发性呕吐处理的几点共识迟发性呕吐处理的几点共识高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3 3天天第一代第一代5-HT35-HT3受体拮抗剂单药对顺铂引

20、起的迟发性反应无明显疗效受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性反应无明显疗效第二代第二代-HT3-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂palonosetronpalonosetron对中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐对中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐有效有效地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效, , 完全控制率完全控制率45%45%左右左右 地塞米松地塞米松+5-HT3+5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 单一单一5-HT35-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 格拉司琼或昂丹司琼格拉司琼或昂丹司琼+ +地塞米松地塞米松地塞米松单药地塞米松单药Aprepitant+Aprepitant+地塞米

21、松提高疗效地塞米松提高疗效, ,完全控制率完全控制率在具体情况下可采用地塞米松在具体情况下可采用地塞米松+ +胃复安或苯海拉明胃复安或苯海拉明15-60%预期性呕吐的发生率关键在于预防关键在于预防预期性呕吐的预防预期性呕吐的预防各类止吐药疗效均不理想各类止吐药疗效均不理想关键在于预防：在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少爆发性呕吐关键在于预防：在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少爆发性呕吐 的发生的发生行为干预疗法：行为干预疗法： 放松放松/ /系统脱敏疗法系统脱敏疗法 催眠催眠/ /诱导联想诱导联想 音乐音乐 针灸针灸抗焦虑和镇静抗焦虑和镇静 Alprazolam Alprazola

22、m（阿普唑仑）：（阿普唑仑）：0.5-2 mg 0.5-2 mg 口服，口服，tid tid ，从治疗前一天晚，从治疗前一天晚 上开始上开始 Lorazepam Lorazepam（氯普唑仑）：（氯普唑仑）：0.5-2 mg 0.5-2 mg 口服，治疗前一天晚上和治疗当口服，治疗前一天晚上和治疗当 天早上天早上爆发性呕吐的治疗爆发性呕吐的治疗预防比治疗更重要预防比治疗更重要根据病人的需要给予解救治疗根据病人的需要给予解救治疗 与化疗前不同类型的止吐药物，可以联合用药。如化疗前已用与化疗前不同类型的止吐药物，可以联合用药。如化疗前已用5-HT35-HT3受体拮抗剂，则可选用胃受体拮抗剂，则可选

23、用胃复安、苯海拉明、氟派啶醇、地塞米松、复安、苯海拉明、氟派啶醇、地塞米松、奥氮平和和氯普唑仑等和氯普唑仑等一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合保证足够的液体供应，并检查血电解质是否紊乱同时尽可能及时纠正。保证足够的液体供应，并检查血电解质是否紊乱同时尽可能及时纠正。注意各种非化疗相关性催吐因素的存在，如脑转移、电解质紊乱、肿瘤侵犯至肠道注意各种非化疗相关性催吐因素的存在，如脑转移、电解质紊乱、肿瘤侵犯至肠道或其它胃肠道异常、其它合并症或其它胃肠道异常、其它合并症强调按预期的时间点给药，而不是按需（强调按预期的时间点给药，而不是按需（）给药）给药下一

24、周期化疗前应重新调整止吐方案下一周期化疗前应重新调整止吐方案处理多日化疗的止吐原则处理多日化疗的止吐原则推荐的总原则如下：推荐的总原则如下：第一次使用具有中高度催吐反应者，每天化疗前都应给予第一次使用具有中高度催吐反应者，每天化疗前都应给予5-HT35-HT3受体拮抗剂。受体拮抗剂。对具有中高度催吐反应的化疗，每天应给予对具有中高度催吐反应的化疗，每天应给予DXM 1DXM 1次次; ; 对有可能引起严重延迟性呕吐反应者，化疗结束后予对有可能引起严重延迟性呕吐反应者，化疗结束后予2-32-3天的天的DXMDXM。 化疗中已有皮质类固醇激素时就可不再使用化疗中已有皮质类固醇激素时就可不再使用DX

25、M DXM 对持续对持续3 3天的化疗，化疗前给予帕洛诺司琼，可以代替每天给予的天的化疗，化疗前给予帕洛诺司琼，可以代替每天给予的5-HT35-HT3受体拮受体拮抗剂。抗剂。阿瑞吡坦推荐用于具有高度致吐或延迟性呕吐风险的多日化疗阿瑞吡坦推荐用于具有高度致吐或延迟性呕吐风险的多日化疗, ,可以和可以和5-HT35-HT3受体拮抗剂、地受体拮抗剂、地塞米松合用。塞米松合用。NCCNNCCN止吐指南止吐指南高致吐风险静脉化疗高致吐风险静脉化疗预防呕吐预防呕吐n化疗开始前Aprepitant 125mg d1 80mg d2-3DXM 12mg d1 8mg d2-45-HT3受体拮抗剂 Granisetron Ondansetron Dolasetron Palonosetron Lorazepam(氯羟安定/罗拉西泮）0.5-2mg q6h d1-4d1化疗前 DXM 12mg 5-HT3受体拮抗剂 氯羟安定/罗拉西泮 部分Aprepitantd2-4 DXM 8mg or 5-HT3受体