经颅超声溶栓疗法研究进展

1、经颅超声溶栓疗法研究进展    缺血性脑血管疾病亦称缺血性脑卒中(ischemic stroke)或脑梗死(cerebralinfarction)，占脑卒中的85主要病因有动脉粥样硬化血栓形成(atherothrombosis，占50)，心源性栓塞(cardiceIIrbdism，占25)和微细血管硬化(microatheroma)或脂透明膜病(1ipohyalinosis)等因素所致的血管阻塞(占25)，其本质是血栓形成    抗血栓治疗包括抗血小板疗法，抗凝疗法和溶栓疗法，溶栓疗法通过静脉注射或介入方法给予溶栓药物，是临床上常用治

2、疗手段，利用超声波以溶解血栓或加强溶栓药物的作用，经过多年的研究，已取得可喜成果，可望成为脑血管疾患溶栓疗法中的新方法。让临床医生有更多的选择    1979年Stumpff等报告【1】，以频率2025kHz和强度高达20 w/cm2的超声，通过导线振动可使血块机械性溶解1989年Kudo报告【2】以犬股动脉血栓模型进行实验研究。经皮在血栓局部给予超声(200kHz)，同时注射重组组织型纤溶酶原活化素(rt-PA)，结果，股动脉恢复血液再灌注时间明显缩短，说明超声能穿透皮肤，增强rt-PA的溶栓作用    20世纪90年代以来，研究工

3、作者对超声的应用，从不同角度进行了探索，如超声如何溶解血栓?超声能否穿透颅骨？治疗性超声频率和强度该用多大才算合适?超声对人体组织有哪些危害等等本文拟就这些问题的研究进展进行综述1、超声溶栓机制    1990年Hong等【4】实验证实超声能使血块溶解作用机制除机械效应和空化作用外，还与纤溶作用有关，他们的实验结果表明超声加链激酶能使D二聚体增加816倍1998年。Akiyama等【5】实验证明，超声能使纤维蛋白分解产物-D二聚体增加，即可引起纤溶作用增强1990年。Rosenschein等【6】实验证实超声可以消除动脉粥样斑块和血栓，作用机制可能与超声的机械作用

4、和空化作用有关：1997年他们又认为超声能选择性溶解血栓中纤维蛋白【7】1993年Blinc等【8】认为超声有增强溶栓药物的作用，是由于超声的空化作用加速了溶栓药物传运2000年E-verbach等【9】实验证实超声溶栓机制与空化作用有关最新的研究报告中，Nedemann等(2002) 【11】实验证明，低频超声有溶栓作用，即非酶性溶栓作用(nonenz'ymatic thrombolysis)，亦有加强rt-PA的溶栓作用。他们认为超声与rt-PA是相加作用而不是协同作用。    超声波能溶解血块(血栓)的作用机制为何?尚未完全阐明，一直是学者们研究的焦

5、点，有的论点已经肯定，有的尚有争议可归纳为以下几点【3-11，23，24】：空化作用(cavitation)；微流作用(microstreamiIlg)；机械效应：热效应：声化学反应(sonochemicalreaction)；超声透入作用(sonophresis)；增强纤溶活性或增强纤溶药物效应：缩短血流再灌注时间和逆转酸中毒2、超声能穿透颅骨进入脑组织    以往的研究认为：超声不能穿透颅骨，若要进行脑部超声治疗，必须先摘除一片颅骨，使超声探头直接接触脑组织，超声才能进入脑组织，因此限制了治疗性超声对脑部疾病的应用近年来的研究否定了这一概念认为超声可穿透颅骨进

6、入脑组织    1998年，Hynynen等【12】以0.559MHz超声对动物(兔)进行的实验证实，超声能穿透完整的颅骨，他们认为经颅骨进行超声治疗是可行的。不需要摘除一片颅骨Akiyama等引利用尸检取下的人颞骨作实验。实验在去空气的水中进行，在距颞骨5.5cm处放置超声功率测量仪，测定超声穿透颞骨的情况，结果，证实低频超声能穿透颅骨，比高频超声增强4倍，增强链激酶溶栓作用，比单用链激酶者增加l 40。    2000年。SPcngos等【13】在流动式模型中以1 MHz、0.5 w/cm2超声进行实验，脉冲超声通过一块人颞骨，向

7、盛有人血栓的聚乙烯管道发射，整个实验系统置于0.05 M Tris，0.1 M NaCI，0.005MEDTA缓冲液中，温度37，压力40cm H2O，超声发生器距离血栓40mm。结果超声能加速再灌注，缩短管道再通时间，30min内，rt-PA加超声者再通率为90l00，而单用rt-PA者只有30作者指出。超声能穿透颅骨，增强rt-PA的溶栓作用，有助于急性脑卒中的溶栓治疗。    2002年。Ishlbashi等【22】报告，以家兔股动脉血栓形成作为动物模型进行研究，观察超声能否增加血管再通后血流以凝血酶使股动脉形成稳定的血栓以后，静脉注射rt-PA，再通过一片

8、颞骨向血栓部位照射超声(490kHz，0.13 w/cm2，n=9，结果，血管再通率66.7，单用tPA组(n=12)为16.7，加用超声的血管再通率明显高于对照组(P=0.03)。表明低频低强度超声能穿透颅骨，使血管再通，血流增加。3、关于超声频率和强度    文献报道：有溶栓作用的超声频率是20kHz7.5 MHz，而产生负声压(negative acoustic pressure)和空化作用的超声频率范围是20200kHz早年的研究报告，超声频率都在500kHz以上，但其穿透性很小。产热却很高，因此难以应用于临床近年来的研究认为。低频超声因其组织吸收超声的热

9、效应小、能较好地穿透骨与组织。有利于超声外用经颅骨进行溶栓治疗    1993年HarPaz等【14】实验证实，0.5MHz、8 w/cm2的超声持续波有增强rt-PA诱导的溶栓作用和加速再灌注的作用。    1994年Clsson等【3】实验证实，超声能使血栓所致的血管阻塞实验模型的再灌注时间缩短：l MHz(1 w/cm2)超声缩短49，170kHz(0.5 w/cm2)缩短65，表明超声增强溶栓作用，低频低强度超声明显高于高频高强度超声。   1998年suchkova等【15】报告，超声频率40kHz的溶栓

10、作用比1MHz大。同时产热少而穿透性好2000年，该作者【18】以超声40kHz 、0.75 w/cm2一对家兔股动脉血栓模型进行实验，结果，加用超声显示其明显改善血流再灌注和逆转酸中毒的作用；而骨表面因热效应温度升高<2，不足以引起不良的临床后果，对血管内皮的影响也是可逆的再次证明低频低强度超声增强溶栓效果大而副作用小。颞骨时低频超声(33.3kHz)减弱最小：加用超声的溶栓作用明显强于单用rt-PA，作者认为低额超声能经颅骨照射，可望增强中风患者溶栓疗法的效果    2000年。Dhond等【18】以20KHz、36 w/cm2的超声照射生理盐水中的新鲜

11、人血凝块6min，结果，血栓溶解率：生理盐水：18.5±4：单用超声：22.2±5：单用链激酶：219±4；链激酶加超声：32.2±8从而证实，低频超声有明显的溶栓作用。单用超声的效果强于单用链缴酶，也表明超声能增强链激酶的溶栓作用。目前。为减少超声治疗所致的不良反应，有关研究多采用低频和低强度超声。2002年，Nedelmann等【11】观察低频(20kHz)超声持续波在不同强度(0.151.2 w/cm2)和不同作用时间(5 min、10 min、20 min)对新形成的人血血块的溶栓作用，同时观察并用rt-PA时对溶栓作用的影响，实验在流动式模型中

12、进行，该模型置于去空气的37磷酸钠缓冲液中，超声探头与血块的距离为3cm不论超声作用时间长短，血块在各组实验中留置的时间为20min结果，与对照组相比，单用超声组的溶栓作用明显增强，0.15 w/cm2，10min时，增强作用有统计学意义(P=002)。血块失重与超声强度和作用时间有明显的相关关系1.2 w/cm2时1 0个血块中有8个在1 0min内完全溶解与单用rt-PA或超声相比，超声并用rt-PA者溶栓作用增强最显著(P=00001)，对新鲜血栓的作用更强作者认为单用低频超声不加溶栓药物即可产生溶栓作用；本研究未发现在流动装置中温度升高。只在停止流动时，血栓在20kHz 0.5 w/c

13、m2超声中暴露10min，温度才升高1.7当脑血流灌注时，可认为是附加的冷却效应，体内的温度升高是不明显的。    2002年，Suchkova等【19】通过动物实验证明，溶栓效果最好而产热副反应最小的超声频率是，27100kHz(声强为I w/cm2同时穿透性较好，作者认为超声溶栓用于临床是有用的。4、超声治疗的不良反应4.1  热效应所致组织损伤：超声的热效应与其频率大小成正比，即频率越高产热越多但由于应用低频、低强度超声，产热量低，加上局部恢复血流后的降温作用，不必担心这一副反应的危害性【11】4.2  溶解的血块碎片所致的不良后果199

14、3年Drobinski等【20】以19kHz超声通过导线照射试管中的血凝块，其中8个为无细胞性凝块，8个为全血凝块，凝块年龄为1、3、7和15d，两组凝块中4个接受链激酶加超声处理，4个单用超声，结果，全部凝块均在6min以内(3min 15 SeC±1 min 35 see)溶解，96的裂块直径<10m。1以下的裂块直径>100m；大的裂块只见于细胞性血凝块中，都是易碎的HarPaz等【14】在实验中，未发现肉眼可见到的碎片，光学显微镜检查，亦未发现凝块碎片、红细胞堆积块和纤维蛋白碎片4.3经皮外用超声对皮肤和软组织的损伤  1998年Luo等【21】以动物模

15、型观察超声的溶栓作用和不良反应新西兰白兔15只，以电刺激使骼股动脉形成血栓，静脉注射链激酶(20000Ukg)，再给予超声照射超声发生器附有制冷装置，频率37kHz，声强可达160w距血栓部位4cm，每次照射15min：对照组不用超声超声照射1 5min后，若阻塞的血管未通。即再给照射，连续应用4个15 min为止结果，皮肤温度保持在2533，局部皮肤欺组织和动脉血管的组织学切片检查未见损伤征象无肌酸激酶、乳酸脱氢酶增加和红细胞、血小板减少表明无肌肉组织损伤和溶血经反复血管造影检查，未发现远端血管栓溶征象，表明无血块溶解碎片所致的不良后果Ishibashi等【22】的动物实验发现，超声照射再通

16、的血管壁无损伤，血栓周围肌肉的温度升高<35、 临床应用前景与展望已有的研究成果令人鼓舞，无论是实验室或是动物模型研究；均已证明超声应用安全而有效，超声溶栓疗法的可行性是无可置疑的。    I 999年Gaul【23】认为：超声溶栓疗法可在以下几个方面应用：体外应用超声可支持药物溶栓疗法；血管内应用超声可增强药物溶栓作用；血管内应用超声可溶解血管内血凝块；血管内应用超声可清除动脉壁硬化斑块，使管壁光滑。促进再通    Alcxandrov等【23】。2000年报告以rt-PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中患者50例，其中大脑中动脉阻塞

17、30例颈内动脉阻塞11例，基底动脉阻塞3例，多个动脉阻塞7例治疗在经颅Doppler超声(TCD、频率：2MHz仪监护进行，rt-PA静脉注射后45±20min的结果是血管完全再通者12例(30)，部分再通者16例(40)；早期迅速恢复者2024h的病情好转，按NIHSS计分1 0分者40(未用TCD单用rt-PA者为27，给安慰剂者为12%)4分者62.5。作者认为疗效是显著的，疗效的取得与超声使rt-PA更多地接触血块表面促进其溶解有关2002年Alexandrov【25】报告，I期临床试验的结果是，近端大脑中动脉阻塞者，完全再通率为36，早期迅速恢复者为24，认为rt-PA与超声有协同作用值得进一步研究    此外，心血管疾病采用超声治疗，不论是血管内用或经皮外用，已取得成