风湿病早期帕夫林实际应用价值

1、风湿病早期帕夫林实际应用价值内容概要1211956196119661987ARA标准标准罗马标准罗马标准纽约标准纽约标准ACR标准标准建立于共识基础上建立于共识基础上病例对照分析得到病例对照分析得到美国：敏感性美国：敏感性93%、特异性、特异性90%国内：敏感性国内：敏感性91%、特异性、特异性88%受累关节数受累关节数 (0-5) 1 中大关节中大关节0 2-10 中大关节中大关节1 1-3 小关节小关节2 4-10 小关节小关节3 10 至少一个为小关节至少一个为小关节5血清学抗体检测血清学抗体检测 (0-3) RF或抗或抗CCP均阴性均阴性0 RF或抗或抗CCP至少一项低滴度阳性至少一项

2、低滴度阳性2 RF或抗或抗CCP至少一项高滴度阳性至少一项高滴度阳性3滑膜炎持续时间滑膜炎持续时间 (0-1) 6周周0 6周周1急性期反应物急性期反应物 (0-1) CRP或或ESR均正常均正常 0 CRP或或ESR增高增高 16分或以上肯定RA诊断ACR/EULAR：新的：新的RA诊断标准诊断标准非非RARA未分化未分化关节炎关节炎非非RARA未分化未分化关节炎关节炎87标准标准新标准新标准收益收益风险风险87 标准标准收益收益风险风险新标准新标准早期治疗早期治疗减少致残减少致残过度治疗过度治疗患者风险患者风险医生风险医生风险p准确把握新分类（诊断）标准准确把握新分类（诊断）标准p早期治疗

3、的药物选择：适合早期应用的药物早期治疗的药物选择：适合早期应用的药物 具有更好安全性的药物具有更好安全性的药物帕夫林作用机理帕夫林作用机理1帕夫林临床文献汇总帕夫林临床文献汇总23帕夫林的安全性帕夫林的安全性3白芍总苷粉白芍总苷粉TGP胶囊胶囊帕夫林（白芍总苷）帕夫林（白芍总苷）-D-Glucopyranoside,5,6-(benzoyloxy) methyl .tdtrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobutacdpetalen-1a(2H)-yl,laR-(1a,2,3a,5a,5a,5b)- 芍药苷结构式l国家

4、西药II类新药，具有我国自主知识产权l著名药理学家徐叔云教授自主研发l2009年获得宁波市科技进步奖一等奖 l天然成分清楚：由芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷，苯甲酸芍药苷等5种单体组成。OOOHOHOHCH2OHCH3OHOHOCCOOCH3H帕夫林（白芍总苷）帕夫林（白芍总苷）调节免疫调节免疫功能紊乱功能紊乱 TGPT cellTh/Ts细胞比值细胞比值 Bcell巨噬细胞巨噬细胞TNF- IL-1 LTB4 活性氧类活性氧类 免疫调节免疫调节肝损伤小鼠肝损伤小鼠 免疫性关免疫性关节炎大鼠节炎大鼠 系统性红斑系统性红斑狼疮小鼠狼疮小鼠 Wei W et al, Int Immuno

5、phar, 2002,2005,2009梁君山，魏伟，等梁君山，魏伟，等. 中国药理学通报，中国药理学通报，1989,5:354-357 王兴旺，魏伟，等王兴旺，魏伟，等. 中国药理学通报，中国药理学通报，1990,6:363-366 周玲玲，魏周玲玲，魏 伟，等伟，等 .中国药理学通报，中国药理学通报，2002,18:175-177 已有机理研究已有机理研究帕夫林的作用机理概况帕夫林的作用机理概况抑制抗原递呈，阻断淋巴细胞的激活和进一步的增殖抑制抗原递呈，阻断淋巴细胞的激活和进一步的增殖抗原递呈抗原递呈靶组织靶组织MTXMTX、LEFLEFMTXMTX、LEFLEFTh1/Th2Th1/Th

6、2细胞细胞免疫免疫体液体液免疫免疫APCAPC浆细胞浆细胞B B细胞细胞T T细胞细胞淋巴母细胞淋巴母细胞自身反应性自身反应性T T细胞细胞自身抗体自身抗体抗原抗原炎症因子炎症因子TGPTGP上海市免疫研究所 李宁丽教授 国际标准化、规范、客观白芍总苷抑制抗原递呈的直接证据方法白芍总苷抑制抗原递呈的直接证据方法OVA免疫C57小鼠TGP或者对照制剂灌胃11天处死小鼠，取脾脏或骨髓分离纯化T细胞和DC细胞T细胞OVADC细胞因子3H-TdR掺入（cpm值）DC成熟、功能变化TGP处理小鼠T细胞增殖低、DC成熟少、功能低下。表明TGP能够抑制抗原递呈。OVA（卵清蛋白），（卵清蛋白），3H-TdR

7、(胸腺嘧啶）胸腺嘧啶）TGP抑制抗原递呈的直接证据结果抑制抗原递呈的直接证据结果p TGP抑制小鼠抑制小鼠T细胞对细胞对OVA刺激的特异性增殖反应刺激的特异性增殖反应p TGP抑制小鼠抑制小鼠T细胞非特细胞非特异性增殖反应异性增殖反应TGP抑制抗原递呈细胞因子抑制抗原递呈细胞因子p TGP/小鼠小鼠T细胞与细胞与OVA共孵育上清细胞因子格局共孵育上清细胞因子格局与已有药理学研究结果一致与已有药理学研究结果一致TGP抑制抗原递呈的直接证据结果抑制抗原递呈的直接证据结果p TGP抑制骨髓抑制骨髓DC刺激刺激T细胞增殖细胞增殖p TGP抑制骨髓抑制骨髓DC成熟分化成熟分化 TGP阻断抗原递呈阻断抗原

8、递呈固有免疫吞固有免疫吞噬消化病原体噬消化病原体抗原递呈抗原递呈APC-DC通过通过APCAPC启动获启动获得性免疫得性免疫上游上游治本治本T细胞细胞B细胞细胞中游中游直接杀伤直接杀伤细胞细胞因子因子获得性免疫和免疫效应获得性免疫和免疫效应下游（治标）下游（治标）p早期干预早期干预从免疫源头抑制瀑布样级从免疫源头抑制瀑布样级联反应联反应 （ cascadecascade ）延缓病程进）延缓病程进展。展。p协同作用协同作用靶点不同，联合用药靶点不同，联合用药 全程干预；全程干预；p安全性安全性非细胞毒药物、提高依从性。非细胞毒药物、提高依从性。p广泛性广泛性适应多种自身免疫疾病；适应多种自身免疫

9、疾病；p减少复发减少复发关闭关闭“闸门闸门” 、长期缓解。、长期缓解。帕夫林临床文献汇总帕夫林临床文献汇总2帕夫林作用机理帕夫林作用机理13帕夫林的安全性帕夫林的安全性3lCNKI上检索帕夫林相关文献l检索词：帕夫林、白芍总苷、白芍总甙、芍药苷、芍药甙l筛选风湿病临床应用文献l汇总分析l帕夫林相关文献1767篇药学研究基础研究临床研究l风湿病临床应用：139篇 其他 23PSA1UCTD1肺间质病变肺间质病变1综述综述13USPA2ReA1LN2纤维肌痛纤维肌痛1血小板减少血小板减少1NASIDDMARDTGPNDglucocorticoidGHerbal DrugsP帕夫林风湿免疫性疾病的基

10、础用药lTGP适用于风湿疾病的各个时期，尤其是早期更能体现TGP的价值；风湿疾病的早期：早期风湿疾病的早期：早期RARA、SSSS无脏器损伤、无脏器损伤、未分化结缔组织病、未分化脊柱关节病；未分化结缔组织病、未分化脊柱关节病；风湿疾病的早期：单独应用帕夫林风湿疾病的早期：单独应用帕夫林TGPTGP作用机制：抗原递呈作用机制：抗原递呈白芍总苷对未分化结缔组织病高球蛋白白芍总苷对未分化结缔组织病高球蛋白血症影响的临床研究血症影响的临床研究南京医科大学第一附属医院风湿免疫科南京医科大学第一附属医院风湿免疫科中华风湿病学杂志 2005年1月第9卷第1期 观察结果观察结果治疗组：治疗组：TGP+胸腺肽胸

11、腺肽+HCQ对照组：胸腺肽对照组：胸腺肽+HCQ:与治疗前与治疗前 相比相比:与对照组与对照组 相比相比 观察结果观察结果治疗组：治疗组：TGP+胸腺肽胸腺肽+HCQ对照组：胸腺肽对照组：胸腺肽+HCQ:与治疗前与治疗前 相比相比:与对照组与对照组 相比相比u两组均可以使IgG、IgA下降，与对照组比较治疗组 IgG在治疗后3个月，IgA在治疗后2个月下降幅度更为明显（）u 治疗后3个月治疗组能降低类风湿因子滴度。 观察结论观察结论白芍总苷治疗未分化脊柱关节病白芍总苷治疗未分化脊柱关节病疗效及其机制探讨疗效及其机制探讨蚌埠医学院附属医院风湿免疫科蚌埠医学院附属医院风湿免疫科中国中医药信息杂志中

12、国中医药信息杂志 20102010年年1 1月第月第1717卷第卷第1 1期期lTGP组: 每次口服，每日3次，疗程3个月lSASP组: 口服SASP，第1周每次，每日3次； 第2周每次，每日3次； 第3周每次，每日3次； 总疗程3个月l两组均同时应用NSAIDlTGP治疗uSpA的疗效与SASP相近lTGP引起胃肠道外的不良反应较少，安全性优于SASPlTGP对活动期uSpA患者血清中IL-6、IL-10、TNF-水平的异常升高有一定的调控作用，可能是其产生疗效的机制之一lTGP对TNF-水平异常升高的调控作用可能强于SASP 白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗类风

13、湿关节炎的的Meta 分析分析商玮、郭郡浩、蔡辉南京军区南京总医院现代中西医结合杂志现代中西医结合杂志2010 Feb , 19 (6)：653-656纳入文献纳入文献总有效率总有效率1、4 篇文献提示在治疗后篇文献提示在治疗后12周时白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗的实验周时白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗的实验组的总有效率高于对照组（见图组的总有效率高于对照组（见图1）。）。2、2 篇文献提示治疗篇文献提示治疗24 周后总有效率无差异（见图周后总有效率无差异（见图2）。）。不良反应不良反应1、所有文献均描述了不良反应、所有文献均描述了不良反应,2、实验组的肝功能异常的发生率明显小于对照组、实验组的肝功能异

14、常的发生率明显小于对照组,且差异有统计学且差异有统计学意义意义, P = 0. 01 （见图（见图3） 。3、各组治疗后出现白细胞下降的病例数无显著性差异（见图、各组治疗后出现白细胞下降的病例数无显著性差异（见图4） 。结结 论论一、白芍总苷联合甲氨蝶呤在总有效率方面一、白芍总苷联合甲氨蝶呤在总有效率方面,较以较以甲氨蝶呤为主的传统甲氨蝶呤为主的传统DMARDs 治疗已表现一定的治疗已表现一定的优势优势,尤其在短期疗效方面尤其在短期疗效方面,可能起效更早。可能起效更早。二、白芍总苷联合甲氨蝶呤应用明显减少了传统二、白芍总苷联合甲氨蝶呤应用明显减少了传统DMARDs 治疗的毒副作用治疗的毒副作用

15、,尤其可以减少治疗后肝尤其可以减少治疗后肝功能异常的发生。功能异常的发生。3帕夫林的安全性帕夫林的安全性3帕夫林十年应用临床文献汇总帕夫林十年应用临床文献汇总2帕夫林作用机理帕夫林作用机理1帕夫林临床文献汇总帕夫林临床文献汇总2帕夫林作用机理帕夫林作用机理1l 朗生关爱俱乐部病人：随机抽取会员1000例健康教育为中心健康教育为中心围绕患者、协助医生围绕患者、协助医生普及风湿疾病知识普及风湿疾病知识树立健康，阳光的学界形象树立健康，阳光的学界形象l经过训练的客服人员询问l填写统一制订的调查l调查目的1、了解患者服用帕夫林后出现稀软便的概率、程度及缓解方式。、了解患者服用帕夫林后出现稀软便的概率、

16、程度及缓解方式。2、副作用对患者的影响。、副作用对患者的影响。TGP安全性分析安全性分析研究方法研究方法不良反应不良反应p 轻微腹泻、腹痛轻微腹泻、腹痛p 逐年下降逐年下降 TGP安全性分析安全性分析程程 度度大便改变：大便改变：504例例p362例为例为1-2次次/日软日软便，不影响正常生活便，不影响正常生活p114例为轻度腹泻：例为轻度腹泻：3-4次次/日稀便，或者伴日稀便，或者伴有腹疼有腹疼p28例为重度腹泻：例为重度腹泻：5次次/日以上或水样便日以上或水样便TGP安全性分析安全性分析无变化无变化496(49.6%)便次改变便次改变362(36.2%)轻度腹泻轻度腹泻114(11.4%)重度腹泻重度腹泻28(2.8%)处处 理理p出现大便性状改变的人群中出现大便性状改变的人群中94.4%的患者反馈是的患者反馈是 可以耐受的；可以耐受的；u半数以上出现稀便的患者不需特殊处理，坚半数以上出现稀便的患者不需特殊处理，坚持用药会逐渐缓解。持用药会