核苷酸代谢自主学习重点难点讲解甲

1、核苷酸代谢自主学习重点难点讲解甲（1）掌握核苷酸合成原料及从头合成途径的主要中间过程。（2）掌握核苷酸抗代谢物的作用及嘌呤核苷酸分解的终产物。（3）熟悉各类核苷酸的相互转变，核苷酸合成过程的反馈调节。2一、核酸的消化与吸收一、核酸的消化与吸收3食物核蛋白蛋白质核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶糖代谢补救合成分解代谢核苷酸不属于营养必需物质核苷酸不属于营养必需物质l作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料l体内能量的利用形式体内能量的利用形式 (ATP (ATP 、GTP)GTP)l参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节 (cAMP(cAMP、cGMP)cGM

2、P)l组成辅酶（组成辅酶（NADNAD+ +等）等）l活化中间代谢物（活化中间代谢物（SAMSAM）4二、核苷酸的生物学功能S腺苷甲硫氨酸(SAM)5l嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP167593428IMP6 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。n 从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis)n 补救合成途径补救合成途径(salvage pathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。7（一）嘌呤核苷酸的从头合成n 哺乳动物合成部位哺乳动物合成部位 从头合成途径除某些细菌外

3、，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。 肝是主要合成器官，其次是小肠粘膜和胸腺；而脑、骨髓则很难进行此途径。n 亚细胞定位：细胞质亚细胞定位：细胞质8n 嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸（一碳单位）甘氨酸（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）N10-甲酰FH4竹竿（甘）立中央，谷子地上长，竹竿（甘）立中央，谷子地上长，CO2天上飘，假仙天上飘，假仙（甲酰）在两旁。（甲酰）在两旁。N5，N10-甲炔FH49R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸

4、核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶关键酶10IMP生成总反应过程生成总反应过程腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶嘌呤核苷酸循环12AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶 主要器官是肝，其次为小肠黏膜和胸腺，亚细胞定位主要器官是肝，其次为小肠黏膜和胸腺，亚细胞定位为胞液。为胞液。嘌呤核苷酸是在嘌呤核苷酸是在5-磷酸核糖分子上逐步合成的。磷酸核糖分子上逐步合成的。原料：磷酸核糖、原料：磷酸核糖、Gln、Asp、Gly、一碳单位、一碳单位、CO2先合成先合成 IMP再合成再合成AMP 或或GMP。 IMP的

5、合成需的合成需5个个ATP，6个高能磷酸键。个高能磷酸键。AMP 或或GMP的合成又需的合成又需1个个ATP。1314R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+调节方式：底物促进、产物抑制和交叉调节n 从头合成途径的调节15（二）补救合成途径(salvage pathway)-次要AMP游离的嘌呤或嘌呤核苷嘌呤核苷酸A 腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（ HGPRT) 腺苷激酶嘌呤核苷嘌呤核苷酸16腺嘌呤

6、+ PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPin 合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP17利用体内游离的嘌呤，由PRPP提供磷酸核糖经过简单的反应，或嘌呤核苷经激酶催化磷酸化反应，合成嘌呤核苷酸的过程。补救合成途径定义 补救合成节省能量和一些氨基酸。补救合成节省能量和一些氨基酸。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补 救救合成。合成。18如HGPRT缺乏时，表现为自毁容貌综合征或称Lesch-Nyhan综合征，该疾病为遗传代谢性疾病。 19IMPAMP腺

7、苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+ NADP+NH320在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）d NMPd NTPNMPNTP21（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6- 6-巯基嘌呤巯基嘌呤6- 6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8- 8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨蝶呤甲氨蝶呤等甲氨蝶呤等机理：竞争性抑制机理：竞争性抑制22次黄嘌呤 (H)6-巯基嘌呤 (6-MP) 抗代谢物的结构谷氨酰胺（Gln）氮杂丝氨酸23

8、抗代谢物的结构叶酸叶酸甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）24甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）=甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=6-MP6-MP6-MPAMPPRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX94578326-MP25种类种类作用机理作用机理作用作用嘌呤类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等1.6M

9、P1.6MP磷酸核糖化磷酸核糖化2.2.竞争性抑制竞争性抑制HGPRTHGPRT3.3.抑制（反馈）抑制（反馈）PRPPPRPP酰胺转移酶酰胺转移酶1.1.抑制抑制IMPIMP转变为转变为AMPAMP及及GMPGMP2.2.阻止补救合成途径阻止补救合成途径3.3.阻断从头合成途径阻断从头合成途径氨基酸类似物氮杂丝氨酸等与谷氨酰胺相似与谷氨酰胺相似, ,在在合成过程中合成过程中, ,作为底作为底物参加反应物参加反应, ,干扰嘌呤环中干扰嘌呤环中N9N9及及N3N3的合成；抑制的合成；抑制IMPIMP转变转变为为GMPGMP。从而抑制嘌呤。从而抑制嘌呤核苷酸的合成核苷酸的合成叶酸类似物氨蝶呤甲氨蝶

10、呤等竞争性抑制二氢叶酸还原酶四氢叶酸生成障碍，四氢叶酸生成障碍，故嘌呤环中故嘌呤环中C8C8及及C2C2得得不到供应不到供应, ,从而抑制嘌从而抑制嘌呤核苷酸的合成呤核苷酸的合成26核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖27嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶血尿酸正常：（26mg%）当8mg %时，尿酸盐在关节等沉积，导致痛风症。28n 痛风症的治疗机制次黄嘌呤别嘌呤醇鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇2930(一)嘧啶核苷酸的从头合成n 合成部位主要是肝

11、细胞胞液n 定义利用5-磷酸核糖、氨基酸、 CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。 3132n 嘧啶合成的元素来源天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺COCO2 25- 5-磷酸核糖磷酸核糖UMPUMP氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸CMPCMPdTMPdTMP嘧啶核苷酸是先合成嘧啶环，再与5-磷酸核糖分子连接从头合成：先合成UMP再合成CMP或dTMP33n 合成过程 尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺 + HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸34CPS-ICPS-II肝肝细细胞胞线线粒粒体体中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有

12、细细胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺无无分分布布氮氮源源变变构构激激活活剂剂功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成CPS-ICPS-II肝肝细细胞胞线线粒粒体体中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有细细胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺无无分分布布氮氮源源变变构构激激活活剂剂功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶 I、II 的的区区别别36 胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi37 dTMP的生成TMP合酶N5, N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH

13、+H+dUMPdTMPUMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPNH338ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酰天冬氨酸氨基甲酰天冬氨酸UTPCTP嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPPATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖- -氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶39从头合成从头合成总结总结 dAMP dGMPdATPdGTPGDPADPGTPATPdADP dGDP5-P-RPRPPIMPGMPAMPCMPCDPdTDPdTTPUMPCO2+GlnH2N-CO-POMPUDPUTPCTPdTMPdUDPdCDPdUTPdCTPdCMPdUMP40嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶、胸腺嘧啶、乳清酸、胞嘧啶尿嘧啶、胸腺嘧啶、乳清酸、胞嘧啶尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶UMP +ADP脱氧胸苷 + ATP胸苷激酶dTMP +ADP与肿瘤恶性程度有关41n嘧啶类似物竞争性抑制竞争性抑制FdUMPdTMP合成合成RNA结构结构抑制胸苷酸合酶的活性FUTP破坏RN