11细胞及其介导的体液免疫应答1

1、1B细胞及其介导的体液免疫应答（细胞及其介导的体液免疫应答（1）张 伟 娟Department of ImmunologyShanghai Medical College, Fudan UniversityTel： 2一、B细胞的分化发育二、B细胞活化的调控机制B 细胞的抗原识别系统BCR 复合物B 细胞活化共受体复合物（coreceptor complex）其他辅助分子2. B 细胞抗原识别后的信号转导3. B 细胞激活后信号转导的负性调控机制4. B细胞亚群及功能 掌握5. B 细胞活化异常与免疫疾病主要内容主要内容掌握掌握3 掌握掌握BCR特点、细胞表面主要膜分子及其作用特点、细胞表面主

2、要膜分子及其作用 掌握掌握B细胞亚群及其生物学功能细胞亚群及其生物学功能 掌握初次体液免疫应答和再次体液免疫应答的规律掌握初次体液免疫应答和再次体液免疫应答的规律 熟悉熟悉B细胞分化发育过程细胞分化发育过程要求要求4B LymphocyteF得名于鸟类法氏囊（得名于鸟类法氏囊（Bursa of Fabricius）和哺乳）和哺乳动物骨髓（动物骨髓（Bone Marrow）。）。F人的人的B祖细胞最早出现在妊娠第祖细胞最早出现在妊娠第8周的胚肝中。周的胚肝中。F妊娠中期以后，妊娠中期以后，B祖细胞在骨髓中完成其发育。祖细胞在骨髓中完成其发育。6Martin Raff and Cooper col

3、laborated to identify precursor (pre)-B cells in murine fetal liver and marrow.Early production of intracellular IgM by B-lymphocyte precursors in mouse. Nature. 1976;259:224-226.Immunofluorescent studies of the development of pre-B cells, B lymphocytes and immunoglobulin isotype diversity in humans

4、. Eur J Immunol. 1977;7:804-810.Martin RaffMax Cooper7B-cell development in mice and humans has been extensively studied, and the functional rearrangement of the Ig loci is a sine qua non.This occurs via an error-prone process involving the combinatorial rearrangement of the V, D, and J gene segment

5、s in the H chain locus and the V and J gene segments in the L chain loci.Susumu Tonegawa was awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1987 for this discovery.Susumu Tonegawa（利根川進）Nobel Prize winner in 1987Cell. 1978;15:1-14.组合多样性链接多样性受体编辑体细胞高频突变89The discovery of the recombination activa

6、ting genes 1/2 (RAG-1/2) in the late 1980s by David Baltimore and colleagues provided the mechanistic explanation for the initial steps of DNA strand breakage in both Ig and T-cell receptor rearrangement.Cell. 1989;59:1035-1048.Science. 1990;248:1517-1523.David Baltimore1975 Recipient of Nobel Prize

7、 in Physiology or Medicine for their discoveries concerning the interaction between tumour viruses and the genetic material of the cell BCR and TCRHeavy Chain Gene FamilyGerm line gene organizationIntrons separate exons coding for H chain domainsHeavy chain genes， on chromosome 14; Vn=65, Dn=27PL V1

8、PLVnPL V2D2 D3D1DnCCC3C 2 C C 1C 1C 4 CJ2J3J5J1J4ECH1 CH2 CH3CH4，C 23J6V65-D30-J6-C9Light Chain Gene FamiliesGerm line gene organizationJ 1C 1EJ 2C 2EJ 3C 3EJ 4C 4EPLV1PLV nPLV 2Lambda light chain genes, on chromosome 22; n=30V70100-(J-C)4PLV1PLV nPLV 2J 2 J 3J 5C EJ 1J 4Kappa light chain genes, on

9、chromosome 2; n=40V85-J5-C2、免疫球蛋白基因重排（gene rearrangement）可变区基因重组的机制重组信号序列重组信号序列(recombination signal sequence, RSS)在在VH和和VL基因基因3端、端、J基因基因5端和端和D基因两端有高度保基因两端有高度保守的核苷酸序列，包括一个守的核苷酸序列，包括一个7核苷酸组成的七聚体核苷酸组成的七聚体(heptamer)和一个和一个9核苷酸组成的九聚体核苷酸组成的九聚体(nonamer)，两者间，两者间隔隔121或或231个核苷酸，称为个核苷酸，称为RSS只有间隔只有间隔12个碱基对和间隔个碱

10、基对和间隔23个碱基对的个碱基对的RSS之间发生重之间发生重组，而间隔长度相等的组，而间隔长度相等的RSS之间不发生重组，这就是之间不发生重组，这就是12/23碱基对规律碱基对规律(12/23 base pair rule)，也叫做，也叫做1+2圈规律圈规律(1+2 turn rule)u 等位排斥（等位排斥（allelic exclusion）：）：u 是指是指B细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表达，先重排成功因，其中只有一条染色体上的基因得到表达，先重排成功的重链抑制另一条染色体上重链基因的重排。的重链抑制另一条染色

11、体上重链基因的重排。u 这样对遗传上是杂合子的个体来说，也同样保证了这样对遗传上是杂合子的个体来说，也同样保证了一个一个B细胞只表达一种轻链和一种重链，也即只表达一种特细胞只表达一种轻链和一种重链，也即只表达一种特异抗原受体。异抗原受体。u 同种型排斥（同种型排斥（isotype exclusion）：）：u 是指两种轻链是指两种轻链(和和链链)之间的排斥，之间的排斥， 链基因表链基因表达成功即抑制达成功即抑制链基因的表达。链基因的表达。等位排斥和同种异型排斥等位排斥和同种异型排斥组合多样性（combinatorial diversity）连接多样性（junctional diversity）

12、受体编辑 （receptor editing）体细胞高频突变（somatic hypermutation） 抗体多样性产生机制（1）胚系细胞所携带的遗传信息）胚系细胞所携带的遗传信息包括多副本的包括多副本的V基因、基因、D基因、基因、J基因及轻链重链基因及轻链重链等随机配对所形成的多样性等随机配对所形成的多样性以以IgH为例，按为例，按50个个VH基因、基因、30个个D基因、基因、6个个JH基因、基因、40个个V基因、基因、5个个J基因计算，固基因计算，固有多样性可达：有多样性可达：503064051.8106（2）接头处的变化所产生的多样性）接头处的变化所产生的多样性（junctional

13、diversity）这种变化不依赖于抗原，发生在这种变化不依赖于抗原，发生在CDR3，包括重组时编，包括重组时编码端核苷酸的删除、添加、码端核苷酸的删除、添加、P核苷酸和核苷酸和N区的形成等区的形成等有些是在原有遗传信息基础上的变化，如接头处不准有些是在原有遗传信息基础上的变化，如接头处不准确连接所造成的编码框架的变化、确连接所造成的编码框架的变化、D段阅读框架的变化、段阅读框架的变化、P核苷酸的形成等核苷酸的形成等有些与基因有些与基因DNA中携带的信息无关，如中携带的信息无关，如N区的形成区的形成估计估计CDR3的多样性可达的多样性可达1014（3）受体编辑 （receptor editin

14、g） 一些完成基因重排并成功表达BCR（mIgM）的B细胞识别自身抗原后未被克隆清除，而是发生RAG基因重新活化，导致轻链VJ再次重排，合成新的轻链，替代自身反应性轻链，从而使BCR获得新的特异性。 若受体编辑不成功，则该细胞凋亡。（4）体细胞高频突变）体细胞高频突变（somatic hypermutation）亲和力成熟过程中的体细胞突变仅发生于重组后的亲和力成熟过程中的体细胞突变仅发生于重组后的可变区基因及其可变区基因及其3端和端和5端端300个左右碱基以内，个左右碱基以内，而不见于恒定区，主要是点突变，也可能有插入和而不见于恒定区，主要是点突变，也可能有插入和缺失，相当于缺失，相当于“微

15、调微调”突变率比细胞中正常基因高突变率比细胞中正常基因高105倍倍发生在生发中心（发生在生发中心（germinal center）HV(D)J基因片段的组合VDJ组合多样性652761100040052003004120重链/轻链11000(200+120)3.5106不准确连接多样性增加100倍核苷酸插入多样性增加300倍多样性预期10101011IGH基因超突变突变频率是其它基因的百万倍以上抗体分子的多样性一、一、B细胞的分化发育细胞的分化发育23B细胞在中枢免疫器官中的分化发育过程中发生的主要事件：细胞在中枢免疫器官中的分化发育过程中发生的主要事件：1、功能性、功能性B细胞（抗原）受体（

16、细胞（抗原）受体（B cell receptor，BCR）的表达；的表达；2、自身免疫耐受的形成。、自身免疫耐受的形成。24B细胞中枢免疫耐受的形成：在骨髓中发育的未成熟的B细胞通过克隆清除、受体编辑和失能等机制形成了对自身抗原的中枢免疫耐受。骨髓造血微环境骨髓造血微环境骨髓基质中的细胞因子骨髓基质中的细胞因子骨髓基质中的粘附分子骨髓基质中的粘附分子是是B细胞发育的必要条件细胞发育的必要条件26B淋巴细胞的发育淋巴细胞的发育表达CD79a/CD79b27记忆细胞记忆细胞(Ig基因成熟基因成熟)浆细胞浆细胞造血干细胞造血干细胞 祖祖/前前B细胞细胞 成熟成熟B细胞细胞 B母细胞母细胞Ig基因处于

17、基因处于种系状态种系状态Ig重重/轻链轻链基因重组基因重组膜表面膜表面Ig阳性阳性Ig基因趋基因趋于成熟于成熟分泌分泌Ig骨髓骨髓骨髓骨髓骨髓、粘膜骨髓、粘膜外周淋外周淋巴细胞巴细胞生发中心生发中心抗原非依赖期 抗原依赖期28B-cell developmentCLP:common lymphoid progenitorSurrogate L chains (SLCs) is a heterodimer consisting of 5 and VpreB.SLCs with the H chain to form the so-called pre-BCR in murine and huma

18、n pre-B cells.体细胞高频突变抗体类别转换29一、B细胞的分化发育二、B细胞活化的调控机制B 细胞的抗原识别系统BCR 复合物B 细胞活化共受体复合物（coreceptor complex）其他辅助分子2. B 细胞抗原识别后的信号转导3. B 细胞激活后信号转导的负性调控机制4. B细胞亚群及功能 掌握5. B 细胞活化异常与免疫疾病主要内容主要内容掌握掌握30二、二、B 细胞的抗原识别系统细胞的抗原识别系统（B细胞表面分子）细胞表面分子）1.BCR2.Ig(CD79a)/Ig(CD79b)3.B细胞共受体4.协同刺激受体5.其他表面分子31 CR1ICAM-1LFA-1FcRB

19、 B淋巴细胞淋巴细胞CD45BCRFcRCRMHC-IICD40有丝分裂原受体有丝分裂原受体32Thomas F. TedderTuckerW. LeBienA graduate student (T.F.T.) with Max CooperA postdoctoral fellow (T.W.L.) with John Kersey.Charting the B-cell surface33Blood, 2008, 112:1570-158034Importantly, ritixumab is a chimeric CD20 mAb, which was the first mAb ap

20、proved by the Food and Drug Administration (FDA) for clinical use in cancer therapy (eg, follicular lymphoma).利妥昔单抗利妥昔单抗(Rituximab) 35B细胞抗原受体（BCR）是嵌入细胞膜类脂分子中的膜表面免疫球蛋白(mIg)，乃B细胞的特征性表面标志，也是B细胞特异性识别不同抗原表位的分子基础。B细胞抗原受体（BCR）复合物是由识别和结合抗原的膜表面免疫球蛋白(mIg)和传递抗原刺激信号的Ig(CD79a)/Ig(CD79b)异二聚体非共价结合组成。通常包括1个mIg分子与 2

21、个Ig/Ig异二聚体。B B细胞抗原受体复合物细胞抗原受体复合物3637能结合特异性能结合特异性Ag，结合位点是，结合位点是VH和和VL的高变区。的高变区。mIg的胞内段短仅的胞内段短仅3个氨基酸（个氨基酸（KVK/赖缬赖），不能转导赖缬赖），不能转导抗原刺激信号。抗原刺激信号。 其其IgH链分为亲水或疏水性链分为亲水或疏水性COOH-末端，有分泌型和膜末端，有分泌型和膜结合型；成熟结合型；成熟B细胞的细胞的BCR主要是主要是mIgM和和mIgD。mIg特点特点3839Ig(CD79a)/Ig(CD79b)结构特点：结构特点： I型跨膜蛋白型跨膜蛋白两者以二硫键连接为异源二聚体两者以二硫键连接

22、为异源二聚体胞内均有胞内均有ITAM若表达缺陷，也不能诱导若表达缺陷，也不能诱导mIg的表达的表达功能：功能：1.转导抗原与转导抗原与BCR结合所产生的信号结合所产生的信号; 2.参与参与Ig从胞内向胞膜的转运。从胞内向胞膜的转运。BCR介导的介导的抗原内吞抗原内吞抗原加工和抗原加工和提呈（提呈（MHC II类分子提类分子提呈途径）呈途径）T细胞识细胞识别抗原别抗原TD-AgT细胞表位细胞表位B细胞表位细胞表位BCR识别抗原识别抗原41B细胞共受体复合物由B细胞表面CD19/CD21/CD81非共价相联形成。主要作用是增强BCR与抗原结合的稳定性并与CD79a/CD79b共同传递B细胞活化的第

23、一信号。CD19表达于除浆细胞之外B细胞谱系发育各个阶段和FDC，参与启动信号转导、生发中心生成和抗体亲和力成熟等。 CD21主要表达于成熟B 细胞和FDC，为C3d受体；也是B细胞上的EB病毒受体。作用：结合补体裂解片段、促进B细胞增殖（可溶性CD23分子作为配体）、FDC通过CD21固定和浓缩抗原、EB病毒通过CD21感染B细胞CD81和B淋巴细胞的增殖相关。B细胞共受体细胞共受体4243CD19作为作为B细胞的标志进行分析和细胞的标志进行分析和B细胞分选细胞分选通过结合抗原补体复合结构中的C3裂解片段C3d、C3dg，共受体复合物与BCR交联成簇，CD19胞质区酪氨酸磷酸化，进一步招募和

24、结合Src家族如Lyn，以及PI3K等多种激酶，放大抗原刺激BCR信号,增强B细胞对抗原刺激的敏感性451.CD40：表达于成熟B细胞,配体为CD40L表达于活化的T细胞， CD40-CD40L相互作用给予B细胞活化第二信号，对B细胞分化和抗体产生以及类别转换有重要作用。2. CD80和CD86：静息B细胞不表达或低表达,活化B细胞表达增强。相应受体是T细胞表面的CD28分子,二者结合相互作用可产生协同剌激信号(T细胞活化第二信号),使T细胞激活 。3.其他黏附分子：ICAM-1（CD54）、LFA-1(CD11/CD18)，与相应配体结合后参与细胞间的接触，具有协调刺激作用。其他辅助分子其他

25、辅助分子其他辅助分子其他辅助分子4. CD45：又名白细胞共同抗原。CD45磷酸酶通过作用于Src PTK C端调节区505位磷酸化的酪氨酸残基脱磷酸化，解除Src PTK的抑制状态，调控Src PTK 活性5. 丝裂原的膜结合分子：美洲商陆(PWM)对T细胞和B细胞均有致有丝分裂作用；脂多糖(LPS)可与B细胞上的LPS受体结合，刺激B细胞的活化、增殖和分化，是常用的小鼠B细胞丝裂原。6. CD20：在B细胞的增殖分化中起调节作用。是B细胞特异性标志，是治疗性单抗识别的靶分子。477.CD22：特异性表达于B细胞，其胞内段含有ITIM模体，是B细胞的抑制性受体，能负调节CD19/CD21/C

26、D81共受体。8.CD32(FcR) ：FcRB亚型能负反馈调节B细胞活化和抗体分泌。其他表面分子其他表面分子489.补体受体（CR）：多数B细胞表面表达CR1和CR2(即CD35和CD21)。10.细胞因子受体：B细胞表面表达IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-7R及IFN-R等多种细胞因子受体。细胞因子通过与B细胞表面相应受体结合而参与或调节B细胞活化、增殖和分化。11. MHC：B细胞可表达MHC-类和MHC-类分子。MHC-类分子可与Th细胞表面CD4结合，增强B细胞与Th细胞间的黏附作用，并参与抗原递呈和淋巴细胞激活。50B B细胞活化的双信号细胞活化的

27、双信号IFN-g , IL-4, IL-5第第2 2信号信号ThCD40 CD40LMHC-II/抗原肽抗原肽 / TCRCD4B第第1 1信号信号活性封闭活性封闭没有没有Th细胞的帮助细胞的帮助第第1 1信号信号BCD40 CD40LCD40 CD40L51ICAM-1LFA-1B7CD28MHCI类分子TCRCD40gp39ICAM-1LFA-1CD4CD3SlgIgIg细胞因子活化信号活化信号B细胞活化抗原加工、提呈(CD40L)B细胞T细胞活化信号活化信号Th活化IgaIgbB细胞通过表面分子与细胞通过表面分子与Th细胞的相互作用细胞的相互作用MHCII类分子B细胞和T细胞抗原识别结构

28、的主要成分的比较53一、B细胞的分化发育二、B细胞活化的调控机制B 细胞的抗原识别系统BCR 复合物B 细胞活化共受体复合物（coreceptor complex）其他辅助分子2. B 细胞抗原识别后的信号转导3. B 细胞激活后信号转导的负性调控机制4. B细胞亚群及功能 掌握5. B 细胞活化异常与免疫疾病主要内容主要内容掌握掌握三、三、B 细胞抗原识别后的信号转导细胞抗原识别后的信号转导l 抗原结合导致受体交联成簇，启动抗原结合导致受体交联成簇，启动B细胞的跨膜转导细胞的跨膜转导l 参与参与B细胞激活后跨膜信号转导的细胞激活后跨膜信号转导的Src PTK家族成员家族成员LYN、FYN、B

29、LK、LCKl B 细胞激活后的胞内信号转导途径细胞激活后的胞内信号转导途径 磷脂酰肌醇途径、磷脂酰肌醇途径、PI3K 激活激活PKC 途径以及途径以及Ras- MAPK 途径途径Trends in Immunology 31 (2010) 205211200 to 500 AngstromsTD-AgTI-Ag蛋白质抗原蛋白质抗原多糖、糖脂、核酸抗原多糖、糖脂、核酸抗原B 细胞激活后的胞内信细胞激活后的胞内信号转导号转导: 磷脂酰肌醇途磷脂酰肌醇途径、径、PI3K 激活激活PKC 途途径以及径以及Ras- MAPK 途途径径参与参与B细胞激活后跨膜细胞激活后跨膜信号转导的信号转导的Src P

30、TK家家族成员主要包括族成员主要包括LYN、FYN、BLK、LCKl CD22 分子介导的负性调控分子介导的负性调控l FcRIIb 受体介导的负性调控受体介导的负性调控l B 10 B 细胞介导的负性调控细胞介导的负性调控四、四、B B 细胞激活后信号转导的负性调控机制细胞激活后信号转导的负性调控机制CD22胞质区ITIM，可结合带有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1；SHP-1能够作用于邻近的信号转导复合物上的pY脱磷酸化，是B细胞活化中的抑制性受体 BCR BCR FcRII-B FcRII-B ITIM ITIM 阻断 B 细胞活化信号转导 阻断 B 细胞活化信号转导 抗链抗体和

31、抗原抗体复合物通过交联BCR和FcRII-B抑制B细胞增殖抗 BCR (mIgM) 的IgG 抗体 抗原抗体复合物抗抗BCR独特型抗体（抗抗体，独特型抗体（抗抗体，IgG）或抗原抗体复合物通过交联）或抗原抗体复合物通过交联BCR和和FcRII-B分子抑制分子抑制B细胞增殖；细胞增殖；产生抗抗体的前提必须是产生抗抗体的前提必须是BCR或相应抗体分子大量出现（超过免疫或相应抗体分子大量出现（超过免疫系统感知阈值、以特定独特型为表位的自身抗原，产生相应的抗系统感知阈值、以特定独特型为表位的自身抗原，产生相应的抗BCR抗体），这只能是抗体），这只能是B细胞充分激活的结果细胞充分激活的结果B细胞表面的细

32、胞表面的FcgRII-B60调节性B细胞（regulatory B cell，Breg） 近年来在人和小鼠体内均确定存在一群具有免疫抑制功能的Breg，其表面表达CD19、IgM、CD5，高表达CD24和CD1d且分泌IL-10。Breg表达BCR和B细胞激活因子（BAFF）受体，可通过产生IL-10、IL-35和TGF-，抑制病理性Th细胞亚群、其他炎性淋巴细胞和巨噬细胞等的激活，并可诱导CD4+CD25-T细胞分化为Foxp3+Treg和Tr1调节细胞。B 10 B 细胞介导的负性调控细胞介导的负性调控61五、五、B细胞亚群及功能细胞亚群及功能1.B-1细胞2.B-2细胞3.B-1细胞与B

33、-2细胞的异同4.其它B细胞亚群（自学）62B细胞亚群63 根据B细胞是否表达CD5分子，可分为CD5+B1细胞和CD5-B2细胞两个亚群。 大部分B细胞自胎肝干细胞发育分化为表达CD5的B1细胞。 B细胞从骨髓前体细胞发育分化为不表达CD5的B2细胞。有两个主要的B细胞亚群是从B2细胞前体分化而来，即滤泡B细胞（Fo-B）和边缘区 B细胞（Mz-B），其中Fo-B细胞是循环淋巴细胞，Mz-B细胞则主要定居于脾脏的边缘区，在人的淋巴结中也能发现该细胞。64分布分布: 分布于胸腔、腹腔和肠壁固有层中分布于胸腔、腹腔和肠壁固有层中表面标志表面标志: CD5+、mIgM+、抗原识别谱：针对抗原识别谱

34、：针对TI抗原抗原应答特点应答特点: 不需要不需要Th细胞辅助，产生细胞辅助，产生IgM类低亲和力类低亲和力抗体、不发生抗体类别转换、无免疫记忆抗体、不发生抗体类别转换、无免疫记忆B-1细胞亚群细胞亚群根据是否表达CD5把B细胞分为B-1和B-2两群细胞65 分布分布: : 体内出现较晚，定位于淋巴器官体内出现较晚，定位于淋巴器官 表面标志表面标志: CD5-: CD5-、mIgM+mIgM+、 mIgD+ mIgD+ 抗原识别谱：广，主要识别抗原识别谱：广，主要识别TDTD抗原抗原 应答特点应答特点: : 1) 1)直接识别抗原决定基，需要直接识别抗原决定基，需要ThTh的辅助。的辅助。 2

35、) 2)可产生高亲和力抗体（可产生高亲和力抗体（IgGIgG、IgAIgA、IgE)IgE) 3) 3)有抗体类型转换、免疫记忆和再次应答有抗体类型转换、免疫记忆和再次应答B-2细胞亚群细胞亚群66TI与与TD抗原抗原6768性质性质B-1细胞细胞B-2细胞细胞CD5CD23 产生时间产生时间胎儿期胎儿期出生后出生后更新方式更新方式自我更新自我更新骨髓产生骨髓产生自发性自发性Ig产生产生高高低低分泌的分泌的Ig类型类型IgM为主为主IgG为主为主体细胞突变频率体细胞突变频率低低/无无高高T细胞依赖细胞依赖亲和力成熟亲和力成熟免疫记忆免疫记忆 少少/无无 有有B-1细胞与细胞与B-2细胞的异同细

36、胞的异同69B淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能 产生抗体产生抗体 提呈抗原提呈抗原 免疫调节免疫调节70Multifunctional attributes of B cellsBlood, 2008, 112:1570-1580.711. 产生抗体介导体液免疫应答 介导特异性体液免疫应答, 中和、调理、ADCC、参与补体的溶细胞或溶菌作用、参与I型超敏反应。2. 提呈可溶性抗原 B细胞通过BCR结合可溶性抗原，经加工后以抗原肽-MHC分子复合物形式提呈给T细胞。3. 免疫调节 B细胞通过与其他细胞接触及产生细胞因子参与免疫调节、炎症反应及造血过程。B细胞的主要生物学功能细胞的主要生物学功能（一）

37、中和作用（一）中和作用中和毒素（细菌外毒素、昆虫和蛇毒素）中和毒素（细菌外毒素、昆虫和蛇毒素） 中和抗体中和抗体中和病原体中和病原体 高亲和力高亲和力IgG IgG 与病毒、细菌表面蛋白结合，阻止入侵细胞。与病毒、细菌表面蛋白结合，阻止入侵细胞。（二）免疫调理作用（二）免疫调理作用IgGIgG、IgA IgA 的的 Fab Fab 段与病原体结合，其段与病原体结合，其FcFc段与吞噬细段与吞噬细 胞表面胞表面FcR FcR 结合，从而促进吞噬细胞吞噬病原体。结合，从而促进吞噬细胞吞噬病原体。 抗体的调理作用抗体的调理作用 （三）激活补体（三）激活补体IgG 的Fab 段与抗原结合，Fc 段与N

38、K 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞的 FcRIII 结合，介导效应细胞杀伤携带特异性抗原的靶细胞，此为ADCC作用。（四）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（四）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCCADCC） IgG 和IgM 与抗原结合形成免疫复合物，通过经典途径，激活补体系统，发挥杀菌、溶菌作用。 C3b结合病原体，与吞噬细胞表面C3bR结合，促进吞噬。抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCCADCC） （五）分泌型（五）分泌型IgAIgA的局部抗感染作用的局部抗感染作用 型超敏反应由IgE介导，、型超敏反应由IgG、IgM介导。某些自身免疫病损伤与、型超敏反应

39、有关。 （六）抗体的病理损伤（六）抗体的病理损伤抗黏附素的分泌型IgA抗体，位于呼吸道、消化道和生殖道黏膜表面，可阻止细菌、病毒和其他病原体入侵。l 免疫缺陷免疫缺陷l 超敏反应超敏反应l 自身免疫性疾病自身免疫性疾病l 促肿瘤生长促肿瘤生长六、六、B B 细胞活化异常与免疫疾病细胞活化异常与免疫疾病Abnormalities in B-cell development: immunodeficienciesB-cell abnormalities: leukemia and lymphomasAbnormalities in B-cell regulation: autoimmunity（一

40、）（一） Abnormalities in B-cell developmentThe importance of genes encoding the pre-BCR and downstream signaling molecules has been demonstrated in gene-targeted mice and patients with primary immunodeficiencies.Perhaps the best studied is the Bruton tyrosine kinase (BTK) gene mutated in X-linked agamm

41、aglobulinemia (XLA).Btk plays a central role in signaling downstream of pre-BCR and BCR activation, primarily by promoting calcium flux.All XLApatients have a block at the pro-B to large pre-B-cell transition in marrow, and a substantial reduction in the percentage of normal peripheral blood B cells

42、.Abnormalities in B-cell development and XLAHuman B-cell malignancies（二）（二） B-cell abnormalitiesMolecular crosstalk between malignant B cells, exemplified for CLL B cells, and the microenvironment.A series of checkpoints normally controls B-cell selection, both centrally in the marrow and in the per

43、ipheral lymphoid tissues; in the latter a second screening process for reactivity with peripheral self-antigens results in apoptosis, receptor editing, or anergy.However, disruption of the delicate balance between activating and inhibitory signals that regulate normal B-cell activation and longevity

44、 can predispose to pathogenic autoantibody production and autoimmunity.（三）（三）Abnormalities in B-cell regulation1. B cells in HIV infection and diseaseAlthough a close correlation between autoantibody production and systemic autoimmune disease is universally acknowledged, the precise contributions of

45、 autoantibodies and their autoantigen targets to disease pathogenesis remain to be elucidated in many human syndromes.B cells may contribute to autoimmune pathogenesis by presentation of autoantigen to T cells, or through production of proinflammatory cytokines2. Role of B cells in autoimmune diseas

46、esB cells regulate immune responses and immune system developmentB cells, autoantibodies, and T cells interact to drive many autoimmune diseasesAutoantibodies contribute to SLE pathogenesisThe relative contributions of B cells to autoimmunity vary depending on the disease (A) and the stage of disease progression (B).一、初次应答（一、初次应答（primary immune responseprimary immune response）：病原体初次侵）：病原体初次侵入机体所引发的应答。入机体所引发的应答。二、二次应答（回忆应答）二、二次应答（回忆应答） （secondary immune responsesecondary immune response）：）：初次应答的晚期，再次遭遇相同抗原刺激，记忆性淋巴细胞可初次应答的晚期，再次遭遇相同抗原