选择性毒蕈碱样胆碱受体激动剂和拮抗剂的研究进展

1、选择性毒蕈碱样胆碱受体激动剂和拮抗剂的研究进展         08-06-07 16:36:00     作者：祝世发 景富春 周颖    编辑：studa20【关键词】  M受体关键词：M受体；激动剂和拮抗剂毒蕈碱样胆碱受体(简称M受体)广泛地分布于中枢和周围神经组织、心脏、平滑肌及腺体等，参与机体多种重要的生理功能。在中枢神经系统，M受体可能传递神经元的兴奋或抑制冲动，包括大脑的各种功能如唤醒、注意、情绪反应和运动功能调

2、节，特别是调节较高级认知活动如学习和记忆;在周围神经系统，M受体通过与不同的鸟核苷酸调节蛋白(简称G蛋白)偶联，引起一系列生理生化效应，如血管平滑肌舒张、心率减慢、心肌收缩力减弱、胃肠道和膀胱平滑肌收缩加强、腺苷酸环化酶活性改变、肌酸磷脂系统激活及离子通道的开放或关闭等。上述作用可表现为兴奋(如胃肠道平滑肌收缩)或抑制(如血管平滑肌舒张)，这可能与各组织器官的特点及其具有的M受体亚型的不同有关。以往临床应用的M受体激动剂或拮抗剂，都有不同程度的不良反应。近年来，在M受体亚型选择性激动剂和拮抗剂方面的研究进展，为M受体亚型的分类和开发不良反应较小的药物提供了广阔的前景。1 M受体亚型的分类从分子

3、生物学角度，胆碱能M受体基因编码5种受体蛋白质，分别表示为ml，m2，m3，m4和m5亚型。目前根据国际药理学联合会命名法，公认药理学上至少有4种亚型存在，即M1，M2，M3和M4，并且m1m4与M1M4相对应通过原位杂交分析，m5基因表达的蛋白质分布局限于脑中独立区域，外周组织表达甚少，尚未找到在药理学上与之对应的亚型。互补DNA编码胆碱受体的表达，已使确定单个胆碱受体亚型的药理学特性更趋简单化。目前虽然在实验室可获得一些克隆化受体亚型，但每种M受体亚型的药理作用仍不甚清楚，主要因为许多组织和细胞群能够表达M受体亚型的异质性蛋白，M受体亚型特性列于表11。表1 胆碱能受体各亚型的特性药理分型

4、（略）                                                 

5、60;                                                 

6、60;                                             由于缺少选择性胆碱能M4受体拮抗剂，将M4与M1或M2受体区别开

7、来仍很困难。所以M4受体的生理功能常被忽视。在家兔血管，调节去甲肾上腺素(NE)释放的突触前膜受体，可以是M4受体，而不是以往许多实验中假定的M2受体。而且，在豚鼠气管上的胆碱能自身受体可能是M4而不是以往认为的M2受体。而且，近来提出豚鼠膀胱上也是M4受体。上述发现对突触前膜M2受体的特性及其分类的正确性提出质疑。M受体介导的功能反应方面的作用，可通过测定几种重要拮抗剂的亲和力来决定(如表1所示)，而不用M受体激动剂。因为激动剂以亲和力为基础，不能以大小次序区分M受体亚型。药物受体理论表明，激动剂的效能取决于一些组织因素，如受体密度、G蛋白密度及偶联的刺激反应的效应。以上因素在组织间、细胞群

8、随激动剂效能改变而变化，如McnA343，一般作为M1选择性激动剂，发挥作用时可能作用于储备的优势受体上。因此，对其反应并不能提供M:受体激活的确切证据。的确，有研究显示，在CHO细胞群中，MCNA343可作为功能选择性M4受体激动剂。实验证明，确定M受体亚型分类的更好工具是M受体拮抗剂。特别值得提出的是加拉明(gallamine)，它能变构性调节胆碱能M2受体的功能。这种特性使得确定其亲和力和阐明亚型选择性更为复杂。胆碱能M1受体一般认为可通过对哌仑西平(pirenzepine，PZ)和4DAMP有更高的亲和力，而对methoctramine或himbacine的亲和力较低来确定;胆碱能M2

9、受体对triPitramine，methoctramine或himbacine显示有高度亲和力，对PZ、4DAMP和PFHHSID亲和力较低;胆碱能M3受体对4DAMP、PFHHSID有高度亲和力，对PZ、methoctramine，himbacine的亲和力较低。胆碱能M4受体的区分仍较困难，因为Pz、methoctracine对这种亚型都有高度亲和力。Himbacine和PFHHSID同样的高度亲和力可用于区别M1和M2受体亚型。近来，已发现一些拮抗剂对M4受体的分类具有潜在应用价值有报道，(S)dimethinPene虽有组胺H1受体拮抗剂活性，但对M2受体选择性高于M1、M3和M4受体

10、。与其它选择性M2受体拮抗剂比较，triPitramine对M2的选择性也高于对M4受体。TriPitramine在功能上区分M2和M4受体表明M4受体介导离体豚鼠肺实质肌条收缩，如果上述论点成立，则与放射配基结合实验显示的M4受体在家兔肺实质中占优势的论点相符合。因而，离体豚鼠肺实质收缩可作为一种简易的生物鉴定M4受体的方法。另据报道2，一种来自Drendroaspis  angusticeps毒液的毒素，对M1、M4受体的亲和力很高，而与M2、M3受体的结合很少。这种配墓可能是目前确定的最具选择性的M受体拮抗剂。Zorn等研究表明，在转染的细胞系，氯氮平(c lozapine)对

11、人体M4受体是1完全激动剂，对M1、M2和M3受体是拮抗剂;另外这种选择性可由于细胞受体表达水平的改变而变化，氯氮平可能成为一种新的精确定义M4亚型的配基。m5基因产物的药理学特性似乎不同于其它M亚型受体。近来，在SAg昆虫细胞系杆状病毒感染系统中，Guo等已证明，异丙嗪对m5受休有47倍的选择性，在哺乳类表达系统中尚未见有关研究报道。综上所述，从药理学角度阐明胆碱能M受体亚型时，应当与分子生物学上M受体亚型DNA序列一致。目前可应用单一的或联用二种以上的M受体拮抗剂来阐明M受体亚型，但仍未发现内在活性及选择性很高的M受体激动剂，以协助阐明M受体亚型的功能。2 选择性胆碱能M受体激动剂研究表明，在不同的组织或器官中，某些M受体激动剂通过与占优势的某一种M受体亚型作用，产生激活或抑制效应。例如，匹罗卡品的类似物SDZENS 163，在大鼠颈上神经节为Ml受体激动剂;在豚鼠回肠为部分M3受体激动剂;在豚鼠心房则为M3受体拮抗剂;此外，尚能介导离体犬隐静脉收缩反应，表现为完全性M受体拮抗剂特性。筛选新型选择性胆碱能M1受体激动剂主要依赖于组织细胞中与生物鉴定