肺孤立性结节诊断和处理的实用算法

1、肺孤立性结节诊断和处理的实用算法第一部分：放射特点和影像处置方式Patel V.K, Naik.S. K ect.摘要：肺孤立性结节在胸部影像中常见，对临床医生诊断是一个重要的挑战。鉴别诊断广泛，从良性肉芽肿、感染到恶性疾病，评价肺孤立性结节的重要观点有定义、形态学特点、适宜的影像检查方法和对恶性病变的评价。形态学上鉴别实质性、亚实质性肺孤立性结节在进行随访和选择进一步处理是重要的。本文报道两个部分，第一部分，以认识肺孤立性结节特点、形态学表现和各种影像检查方法；在第二部分阐述判断恶性病变的可能性和肺孤立性结节推算法。缩写：ATS:美国胸腔协会；ERS:欧洲呼吸协会； FDG:18氟脱氧葡萄糖

2、；GGN:磨玻璃结节；IASLC:国际肺癌研究协会；NPV:阴性预测值；NSCLC:非小细胞肺癌；PPV:阳性预测值；SPN: 肺孤立性结节；SUV：标准摄取值;肺孤立性结节定义是直径3CM的阴影，其边缘至少2/3被肺实质围绕。意味着除外淋巴结、肺不张和阻塞性肺炎后遗症。然而，有时候单凭放射学表现，很难将肺实质内的淋巴结排除。胸片的肺孤立性结节发现率为0.09%7%。8个大样本CT筛查肺癌的回顾性研究，肺孤立性结节发现率为8%到51%，其中恶性疾病发生率1.1%到12%。肺孤立性结节病因学是一个很大的疾病谱；良性疾病如错构瘤，到致命性疾病如原位癌（表1）。因而，及时、适宜的检查方法确定肺孤立性

3、结节的病因是十分重要的，因为，早期肺癌外科切除是最大的治愈手段。同样，避免了对良性肺孤立性结节进行胸部手术，避免了对病人的损害。肺孤立性结节诊断的步骤在第二部分描述。表1：肺孤立性结节鉴别诊断感染结核瘤球形肺炎、机化性肺炎肺脓肿真菌：曲菌病、酵母菌病、隐球菌病、组织包浆菌病、球孢子菌病寄生虫：阿米巴病、包虫病、犬恶丝虫病麻疹诺卡氏菌病非典型分支杆菌肺病耶氏肺孢子菌肺炎脓毒性栓塞肿瘤 良性 错构瘤 软骨瘤 纤维瘤 脂肪瘤 神经瘤（神经鞘瘤、神经纤维瘤） 硬皮性血管瘤 浆细胞肉芽肿 子宫内膜异位症 恶性肿瘤 肺癌 原发性肺类癌 孤立转移瘤 畸胎瘤 平滑肌瘤血管性疾病 动静脉畸形 肺梗塞 肺动脉瘤

4、肺静脉曲张 血肿先天性疾病 支气管囊肿 肺隔离症 支气管闭锁伴粘液嵌塞炎症性疾病 类风湿性关节炎 肉芽肿性血管炎（韦格纳肉芽肿） 显微镜下多血管炎 结节病淋巴性疾病 肺或胸膜 淋巴瘤肺外疾病 皮下结节 乳头影 肋骨骨折 胸膜增厚、肿块或液体（假瘤，如包裹性积液）其他 圆形肺不张 脂质性肺炎 淀粉样变性 粘液嵌塞（粘液囊肿） 感染性肺大疱 肺瘢痕临床评估：肺孤立性结节不能由自身的临床症状提示存在，也不像黑色素瘤和乳腺肿块那样提示存在。尽管肺孤立性结节可能是潜在性的，但许多临床危险因素如高龄、吸烟与恶性肺孤立性结节高发生率相关，了解既往有关恶性肿瘤病史很关键，有关于恶性肿瘤病史的，大部分肺孤立性结

5、节被诊断为恶性肿瘤。有意义的是，肺恶性孤立性结节可能为或多为原发性肺癌，而不是肺外恶性病变转移。显然可排除肉瘤、黑色素瘤、睾丸癌（表2）。CT显示纵隔淋巴结肿大提示为新的原发性肺癌，而不是转移癌。间质性肺病，如特发性肺间质纤维化、石棉肺、硬皮症相关性肺癌发病率增加。例如，特发性肺间质纤维化肺癌发病率为9%-38%，老年男性吸烟者好发于下肺叶外围。最后，依据相应的临床背景，居住或旅行在真菌流行性地区，提示良性感染性肺孤立性结节。例如，在美国西南和墨西哥流行球孢子菌病，CT显示常为肺孤立性结节；隐球菌感染和组织胞浆菌病也可表现有肺孤立性结节。表2：肺外恶性肿瘤和单发与多发对转移肺孤立性结节比值肺外

6、恶性病变 单发与多发恶性结节转移瘤比值头颈部肿瘤 25:3膀胱、乳腺、宫颈、胆管、食管、卵巢 26:8前列腺或胃癌唾液腺、肾上腺、结肠、腮腺、肾、甲状腺、胸腺或子宫癌 13:16黑色素瘤、肉瘤、生殖细胞瘤 9:23放射学特点：CT扫描肺孤立性结节典型CT形态学特点有助于鉴别诊断良、恶性肺孤立性结节，建议CT薄层扫描，以连续扫描以10mm为宜，应有肺窗及纵隔窗，前者显示结节边缘，后者显示结节的实质性成分。应用低剂量（mAs80）扫描。生长速度：恶性实性肺孤立性结节容积倍增时间为20400天，大部分容积倍增时间100天。倍增时间400天，为生长缓慢，常为良性肺孤立性结节；容积倍增时间20天提示生长

7、非常快速，常为感染过程。认识到球体的容积为4r3/3非常重要，因为结节直径只有26%其容积增加一倍。换句话说，4mm结节容积倍增，其直径只增加至5mm,这种变化常太小以致CT扫描不能诊断。评价肺孤立性结节生长速度胸部CT三维容积测量比测量直径更准确，尤其1CM的结节。然而必须指出，即使是最精准方法追踪结节生长速度也是显然有争议的。尽管提倡多种容积分析方法，但一般只适用于8-10mm实质性病变，对于较小病变的资料极少获得。对于磨玻璃影和亚实质性结节生长速度评价尚不明确。这些病变应追踪评价肿块的容积和密度。时至今日，追踪病变最好方法仍没有取得共识。总之，一个实质性孤立结节的容积2年内稳定（倍增实时

8、间大于730天）应考虑为良性；这个规律有对于生长缓慢的肺腺癌例外，特别是纯磨玻璃结节，这将分别讨论。图3：肺孤立性结节边缘光滑。边缘光滑的肺孤立性结节提示良性病变，不过其中1/3病变为恶性。见图1结节增大插图简述。图4：肺孤立性结节边缘分叶提示不均匀生长，可能为恶性病变，PPV为80%，约25%良性病变，如错构瘤可有分叶边缘。见图1结节增大插图简述。图5：肺孤立性结节有棘突（放射冠征），高度提示恶性病变，PPV值88%94%。类脂性肺炎局限性肺不张、结核瘤、进行性块状纤维化可有棘突。见图1中扩大简易描述。图6：肺孤立性结节边缘参差不齐提示沿癌肿肺泡壁生长，见于鳞状屑状生长腺癌。见图1结节增大插

9、图简述。图7：多角边缘肺孤立性结节，常提示良性机理，见于纤维化、局灶性肺不张和肺泡浸润。见图1中扩大简易描述。图8：肺孤立性结节周围有晕征和磨玻璃影，见于曲霉菌病、卡波氏肉瘤、肉芽肿性血管韦格纳肉芽肿、转移性血管肉瘤，腺癌鳞屑样生长产生晕征。见图1结节增大插图简述。表3：肺孤立性结节边缘特点边缘 病因光滑 提示良性病变，然而，恶性病变达1/3分叶 不均衡生长，如错构瘤可能有分叶，恶性病变PPV为80%， 良性病变 达25%棘突 棘突边缘（放射冠征）高度怀疑恶性病变， PPV为88%94%。少数良性病变例外，如脂质性肺炎，局灶性肺不张、结核瘤、进行性块状纤维化锯齿 提示沿肺泡壁生长方式，鳞屑样腺

10、癌。毛刺或多角 纤维化、肺泡侵润、肺泡塌陷。晕征 肺孤立性结节被磨玻璃样晕环环绕 ， “CT晕征”。因肿瘤细胞呈鳞屑样生长，如曲霉菌病、卡波氏肉瘤、肉芽肿性多血管炎、 转移性血管瘤、原位腺癌（既往称支气管肺泡癌）可产生晕征。 切迹 肺孤立性结节边缘切迹或陷凹表现可见于一些肿瘤性肺孤立性结节。切迹常见于明显侵袭的腺癌，预后不良。PPV：阳性预测值；见表2中简述。图1：肺孤立性结节，4mm小结节体积倍增经过一段时间，其直径仅增加15mm，CT扫描不能确切识别。但是，较大肿块的增大其直径CT扫描能很满意地观察到。大小：肺孤立性结节直径增加与恶性病变的可能性见图2。3CM病变可能为恶性；然而，较小结节

11、也不能完全除外恶性肿瘤。图2：肺孤立性结节恶性与大小相关。见图1结节增大插图简述。部位：观察到肺上叶孤立性结节大部分为恶性，这可能因为吸烟，肺上叶吸入的致癌物浓度较高。边缘/边界/界面特点：Furuya等将肺孤立性结节边缘分成七类：光滑、分叶、棘突、参差不齐、毛刺、多角，和晕征、切迹或凹陷。边缘类型和可能病因见表3和图3-8。钙化和密度减低：肺孤立性结节内特异性钙化征（弥漫性、中心性（牛眼征）、分层状、同心圆状、爆米花样）可提示为良性病变（图9-12）。然而，恶性病变没有钙化征被认为具有特异性（表4）。胸片识别肺孤立性结节中钙化征不大敏感，敏感性为50%，特异性87%。因而，推荐13mm层厚非

12、增强的CT扫描评价肺孤立性结节和其内钙化。结节密度值大于200Hu提示结节中存在钙化。表4：肺孤立性结节钙化钙化类型 病因分层和中心性 常为良性密集中心核 常为良性弥漫和实性 常为良性爆米花 错构瘤点状 恶性病变：瘢痕癌、典型和非典型类癌、大细胞神经内分泌癌、转移性结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、甲状腺癌、骨肿瘤偏心性 因恶性结节坏死或被临近肉芽肿包裹见表2简述。图9：肺窗和纵隔窗显示肺孤立性结节弥漫性钙化常提示良性病变。见图1结节增大插图简述。图10：肺孤立性结节中央性钙化常提示良性病变。应该指出，真正中央性钙化结节并不常见。见图1结节增大插图简述。图11层状钙化结节常提示良性病变。见图1结节增大插

13、图简述。图12：肺孤立性结节爆米花钙化；常提示良性病变，如错构瘤。见图1结节增大插图简述。脂肪：肺孤立性结节密度值在-400-120Hu显示为脂肪，在错构瘤中达60%（图13）。罕见脂肪密度疾病有脂质性肺炎和脂肪肉瘤肺转移（几乎总为实质性病灶），和肾细胞癌。图13：肺孤立性结节的有密度值-40-120Hu之间提示位脂肪，错构瘤中脂肪占60%以上，见图3插图简述。空洞：空洞可见于坏死性恶性肿瘤，如鳞状细胞癌，也可见于良性肺孤立性结节，如脓肿，感染性肉芽肿、血管炎、早期朗格汉斯组织细胞增生症和肺梗塞。空洞壁5mm提示良性疾病；空洞壁不规则和厚15mm见于恶性病变（图14）。孤立性结节中小透亮区见于

14、原位腺癌或鳞屑性腺癌（既往称为支气管肺泡癌）（图15、16）。这种影像被称为空泡状透光区也见于肺淋巴瘤、结节病、球形肺炎、机化性肺炎，有时因粘液填塞病变而呈现为肺孤立性结节空洞。图14：空洞见于恶性坏死性肺孤立性结节，如鳞状细胞癌也可见于良性肺孤立性结节如脓肿、感染性肉芽肿、血管炎、淋巴性间质性肺炎、早期朗格汉斯细胞组织增生症、肺梗塞。见图1结节增大插图简述。图15：肺泡征的肺孤立性结节见于原位腺癌（以前称为肺泡癌），肺淋巴瘤、结节病 、球形肺炎、机化性肺炎中看见。见图1结节增大插图简述。图16 ：A、鳞屑样和腺泡成分的鳞屑样腺癌。B、鳞屑样腺癌，大部分鳞屑样腺癌影像有腺泡侵润性的小癌灶。C、

15、侵袭性腺泡性腺癌呈间质增生反应。磨玻璃结节：肺结节为在CT表现为既非实质性，或非亚实质性的。实质性结节完全掩盖肺实质。亚实质性结节包含纯磨玻璃结节（图17）和部分实质性磨玻璃结节（图18），磨玻璃结节为局限性的肺密度增加结节可见到正常的肺结构气道、血管、和小叶间隔。磨玻璃结节是多发的，其与实质性磨玻璃结节是不同的，这不在本文讨论的范围。表5：国际肺癌研究协会、欧洲呼吸协会、美国胸科协会 腺癌亚型CT表现主要组织亚型 CT表现非粘液性 大多是纯磨玻璃结节和部分实性的结节实质性成分5mm原位癌微侵袭性腺癌鳞屑样（非粘液性） 大多是实性5mm部分实性结节或实性结节，磨玻璃结节少见乳头状 实性结节腺泡

16、状 实性结节微乳头状 不详实性 实性结节侵袭性粘液腺癌 实变、支气管气像；磨玻璃结节少见图17：肺孤立性结节内的磨玻璃影。磨玻璃影为肺密度增高的局灶结节中可见到正常肺实质性结构如气道、血管、和小叶间隔。见图1结节增大插图简述。图18：部分实质性肺孤立性结节。见图1结节增大插图简述。近来，国际肺癌研究协会、欧洲呼吸协会、美国胸科协会定义的亚实质性结节的组织学表现常为腺癌范围，包括非典型腺样增生、原位腺癌、微浸润性腺癌和鳞屑性腺癌（图16AC,17）。国际肺癌研究协会、欧洲呼吸协会、美国胸科协会的新肺腺癌CT分型见表5。CT显示较多实质性成分的磨玻璃结节与较强侵袭性病理学表现相关。尽管有此相关性，

17、但单凭放射学表现区分亚实质性结节的良恶性仍存在困难，因其生长缓慢及代谢活性低。临床上，即便是肺孤立性结节2年以上未增长或FDG-PET未显示活动性，其转变为恶性病变仍然可能性大。在一个CT筛查肺癌研究中，腺癌的容积倍增时间（非典型腺癌增生988±470天、支气管肺泡癌567±168天）比鳞状细胞癌（122±68天）更长。Tsuneuka等在FDG-PET影像发现，原位腺癌、微浸润性腺癌和鳞屑腺癌（国际肺癌研究协会、欧洲呼吸协会、美国胸腔协会的新分类），假阴性率分别为100%、80%、47%。侵袭性明显的腺癌，真阳性率为81.8%。Yap等也报道了类似的结果。因而，

18、亚实质性结节常为恶性，倍增时间2年，或PET扫描结果为阴性。现在，对磨玻璃结节的处理是有争议的。基于现在的文献和考虑的上述问题，本文在诊断步骤中提供一个可选择的方法诊断亚实质性结节。如按照Fleischer标准，这种方法对于低风险或高风险人群没有区别，因为腺癌常罹患于年青人和不吸烟人群。影像学特点： PET-CT影像PET与CT的联合影像学是一个相对新的多种联合技术，两种方式有同步和互补作用。CT影像阐述解剖细节，不能提供功能的信息，而FDG-PET影像显示肿瘤的变化和代谢功能。PET-CT与CT比较，肺孤立性结节的影像学特异性表现有助于鉴别良、恶性病变。恶性细胞代谢活跃比其他组织摄入葡萄糖多

19、。此机理是PET的影像学基础。注射同源性氟脱氧葡萄糖被正电子发射同位素氟激发后产生氟脱氧葡萄糖（FDG）。CT仅显示肺孤立性结节解剖形态，FDG-PET本质上揭示其病理生理。结节的代谢活性由标准摄取量（SUV）量化，高SUV显示因为代谢活性高，摄取较多FDG，提示为恶性病变（图19）。图19：PET-CT扫描显示摄取了FDG的肺孤立性结节。恶性细胞代谢活性高比其他组织摄入的葡萄糖多。见图1中扩大简易描述。增长率：目前，在CT上，结节的CT三维容积测量可精确的评价直径8mm肺孤立性结节的增长情况，此法适宜于分析肿瘤活动变化，肿瘤活动性也可通过PET摄取量来评价，不过PET-CT受到当时时间的限制

20、。仅有几个研究应用PET-CT评价肿瘤放疗的疗效，尚无资料支持以系列PET扫描来评价结节大小。大小：PET扫描仅被推荐用于直径810mm结节，因为更小结节的敏感性低，1cm结节和磨玻璃结节有假阴性率高。SUV特征：结节代谢活性可用SUV量化， SUV高提示恶性疾病。因肿瘤代谢活性高增加了FDG摄入。SUV扫描中位值的临界值2.5有很好的敏感性和特异性。PET扫描PET-CT扫描研究评价了许多不同的方法。一种方法是检测SUV水平，另一种方法是用视觉分析进行肿瘤恶性分级。这应由核医学医生应用评级系统对胸部SUV和正常FDG摄入进行比较。这两种方法都可以接受，但对于大部分病例，测量SUV值不能提高确

21、诊，未能超过简单视觉分析。对于困难病例的结节，延时观察其代谢状态有助于鉴别诊断。资料提示两个时间点FDG-PET扫描可提高评价肺结节诊断的敏感性和特异性，尤其是小到中等大结节，2小时后结节仍保持着高比值活性。然而，目前这还不被推荐应用，因为资料缺乏，不同的研究意见不一。值得注意的是，个体差异、摄入FDG的时间、血清葡萄糖水平、部分容积效应可明显影响SUV水平，鉴于这些情况，PET-CT可能为假阳性和阴性，诊断需要综合考虑。影像学方法的诊断准确性胸片：胸片不推荐用于肺癌筛查，因诊断肺孤立性结节的敏感性很低，即使是经验丰富放射学家，以胸片诊断也有大量肺孤立性结节被漏诊，尤其是被骨遮盖的上肺野和肺周

22、围部分。胸片显示肺孤立性结节形态学特征的分辨率差，如果胸片可见看到肺孤立性结节；如果胸片不能确定2年以上的结节的稳定性，结节通过薄层CT扫描可以更好显示其形态。CT扫描：诊断肺孤立性结节，CT比胸片敏感，因前者消除了肺组织结构重叠。在本文前提到一旦在CT上见到肺孤立性结节可作为线索来判断其性质，即根据形态学表现研究为良性及恶性。早期，热衷于CT动态增强扫描影像，随着PET扫描出现，它成为次要的诊断方法。在CT扫描评价可能为恶性疾病的病例中，实质性肺孤立性结节（临床分期T1N0M0或I期肺癌）仍有5%21%病例外科手术标本发现淋巴结受累，肺门及纵隔受累的淋巴结这提示肺孤立性结节良恶性的一个重要线

23、索；但在CT上常被漏掉。实际上，荟萃分析，CT影像对肺癌有纵隔病变病人进行分期的准确性，敏感性仅51%64%，特异性为 74%86%。特别是多个专门观察T1期肺癌的研究发现有敏感性低，27%41%。胸部CT影像并不能判断肺恶性孤立性结节远处转移可能性，这尽管很少见，但仍不应被忽视。有些中心的研究，应用CT对比增强。结节显示不增强则提示良性疾病。然而，正如本文下一部分将提到，PET-CT扫描可阐明结节的解剖和功能，已取代了用对比增强CT扫描来确定良恶性。应该指出，2010年11月全国肺癌筛选试验报道，仅20%少数死于肺癌以低剂量螺旋CT扫描与胸片的筛选进行了比较，因而，很有可能将来有更多的肺孤立

24、性结节被诊断出，对其诊断处理重要的是不断增强对临床和放射学的指导。FDG-PET/PET-CT扫描FDG-PET扫描鉴别1cm的良、恶性结节的确诊率高。12个研究的624例荟萃分析显示敏感性为96%，特异性为79%，确诊率为91%。Could等评价了13个研究，结节810mm的450例敏感性为94.2%，特异性为83.3%。又一17个研究的综述，对于810mm结节的敏感性为80100%，特异性为40100%，总敏感性和特异性分别为87%和83%。随后，在344例的前瞻性研究中，发现PET和CT影像诊断恶性结节的敏感性近似（91.7%VS 95.6%，特异性，PET优于CT（82.7%VS 40

25、.6%）。此研究显示，PET扫描的可信度优于CT，此研究的结节平均大小为16mm。回顾性观察100例，其中40例为恶性肺孤立性结节，CT、PET、PET-CT扫描的敏感性分别为82%、88%、82%；特异性分别为66%、71%、77%。PET-CT影像比单用CT和单用PET扫描有显著好的特异性，其阳性预期值（PPV）为72%，阴性预期值（NPV）为90%。PET-CT影像高的特异性归因于PET扫描避免了摄取假阳性，CT扫描病理基础的形态学显示良性钙化。回顾性分析119例，其中79例为恶性肺孤立性结节，PET-CT扫描的敏感性、特异性、确诊率分别为96%、88%、93%，其确诊率高于CT增强扫描

26、。PET-CT扫描的NPV为92%，以致作者结论PET-CT扫描阴性，肺孤立性结节可以安全的长时间随访。其他的几个观察PET-CT扫描也显示了相似高敏感性和确诊率。值得注意，这些研究发现SUV视觉分析比半定量分析有更好确诊率，换句话说，PET摄取扫描考虑为恶性病变的敏感性好于特定SUV临界值外。除了FDG-PET可准确的诊断肺孤立性结节，还可提供纵隔淋巴结转移的线索。44个研究肺癌2865例的荟萃分析，PET扫描诊断纵隔转移的敏感性和特异性分别为74%和85%，比CT扫描的准确性高。184例回顾性分析了临床分期为T1非小细胞癌，23例（12%）病理分期为N2，PET-CT扫描诊断肺癌N2敏感性

27、为48%、特异性为95%、准确性89%。另外临床分期为T1期非小细胞癌150例的前瞻性研究，PET-CT扫描诊断纵隔淋巴结累及的敏感性、特异性、PPV、NPV、准确性分别为47%、100%、100%、87%、88%，敏感性低归因于不能早期识别转移或显微镜下转移。尽管需要更多研究来评价PET-CT扫描对T1期非小细胞癌的作用。但是，对于恶性肺孤立性结节，特异性和准确性高的有助于评价肺孤立性结节。纵隔病变未有摄入FDG并不能除外恶性的可能，若发现有摄取应作为恶性病变的线索。了解PET扫描缺点是重要的。诊断直径810mm的肺孤立性结节敏感性低，这可能因为肿瘤的代谢活跃细胞太小以致PET扫描不能识别，所以应避免应用于这样的结节；如前所述，代谢活性低的肿瘤（如原位癌、类癌）可以产生假阴性。在筛查时，发现的肺孤立性结节的恶性疾病的高危人群，有许多假阴性结果。尽管1cm肺孤立性结节和磨玻璃结节有一定比例假阴性，但是FDG-PET扫描仍是最适宜评价及预测恶性疾病的方法，高度预示肺癌可能的肺孤立性结节病人，如果FDG-PET扫描阴性应行外科活检。有意义的是，即使外科根治性手术延迟238天，恶性肺孤立性结节且FDG-PET扫描假阴性病人预后较好。因而，FDG-PET扫描阴性病人，行系列影像复查随访至少2年，甚至诊断的良性