抗HIV药物的研究进展_第1页
抗HIV药物的研究进展_第2页
抗HIV药物的研究进展_第3页
抗HIV药物的研究进展_第4页
抗HIV药物的研究进展_第5页
已阅读5页,还剩1页未读 继续免费阅读

下载本文档

版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领

文档简介

1、·综述·抗HIV药物的研究进展张秋荣,王彩凤,刘宏民*,郑甲信,王俊伟(郑州大学新药研究中心,郑州 450001)摘要:目的 综述了有关抗HIV药物的作用机制、结构特点及修饰等方面的研究现状。方法 以近20年国内外有代表性的论文为依据,进行分析、整理和归纳。结果与结论 5种酶抑制剂具有抗HIV病毒的活性,目前已有若干新化合物进入临床研究,具有良好开发前景。关键词:抗HIV药物;艾滋病;作用机制;酶抑制剂人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(Lentivirus),属于逆转录病毒,导致艾滋病(A

2、cquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)的发生1。艾滋病是人类至今难以控制的最严重的恶性传染病,引起了全世界的广泛关注,近年来对抗艾滋病药物的研究开发成为热点。依据HIV感染细胞的5个阶段特点,设计合成的抗HIV化学药物可划分为五类即:侵入/融合抑制剂、逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂和装配及释放抑制剂。目前有三十多种抗HIV药物上市,大体可分为:侵入抑制剂1种、融合抑制剂l种、核苷类逆转录酶抑制剂14种、非核苷类逆转录酶抑制剂4种、核苷和非核苷类逆转录酶抑制剂复合制剂1种、蛋白酶抑制剂11种和及整合酶抑制剂1种2。本文对已上市的药物的作用机制

3、和结构分类予以总结,并介绍了一些正在临床试验中的有望上市的新化学实体。1 侵入/融合抑制剂(Entry Inhibitors and Fusion Inhibitors) 1.1 作用机制该类药物是通过干扰HIV和细胞之间的连接或融合阻止HIV进入靶细胞,这种阻断方式包括两种:阻断HIV与靶细胞表面的受体连接;抑制HIV与靶细胞融合。1.2 已上市的药物Enfuvirtide商品名Fuzeon,由Roche/ Trimeris研制,2003年3月经FDA批准上市,它是第一个融合酶抑制剂。原名T20,是一个合成的36个氨基酸的多肽,它对gp41有很强的亲和力,二者结合干扰了gp41六聚体的生成,

4、阻止了病毒膜与细胞膜之间的融合,从而抑制HIV感染健康细胞3。Maraviroc(1)商品名为Selzentry,由Pfizer公司研制,2007年8月经FDA批准上市,属于侵入型抑制剂,通过阻断趋化因子受体5(CCR5)来阻止HIV侵入和感染免疫细胞4。1.3 临床试验中的药物先灵葆雅(Schering-Plough)公司研制的CCR5抑制剂Vicriviroc Maleate(2)已处于期临床研究阶段5。图1化合物12的结构式Fig1 Structure of compound 122 逆转录酶抑制剂( Reverse Transcriptase Inhibitors,RTIs) HIV是

5、逆转录病毒,其复制过程依赖逆转录酶,因而逆转录酶是HIV复制过程中必不可少的酶,研究此酶的抑制剂是开发抗HIV药物的有效途径。逆转录酶抑制剂按结构和作用机制可分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs) 和非核苷类逆转录酶抑制(NNRTIs) 两类。2.1 核苷类逆转录酶抑制剂 作用机制核苷类逆转录酶抑制剂是通过阻断病毒RNA的逆转录,使病毒失去复制模板而起作用。它们首先进入被感染的细胞,然后磷酸化,形成具有活性的三磷酸化合物。这些三磷酸化合物是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂,抑制逆转录酶活性,当插入生长的DNA链时,可导致病毒DNA合成受阻,从而抑制病毒复制6。2.1.2 已上市的药物核苷类

6、似物是应用最早的一类抗HIV药物 7。应用最广泛的抗艾滋病药物是1987年3被FDA批准上市Zidovudine (AZT)(3),随后Didanosine (ddI)(4),Zalcitabine (ddC)(5),Stavudine (d4T)(6),Lamivudine(3TC)(7)和Abcavir (ABC)(8)等同类药物相继上市。替诺福韦酯(Tenofovir DF)(9)是第二代核苷类逆转录酶抑制剂,它必须先经过体内活化过程,形成活性物质三磷酸核苷类似物后才能作用于生物靶点。Emtricitabine ( - ) FTC(10)也是一个新核苷类逆转录酶抑制剂,对HIV和HBV有

7、很强的抑制作用,与许多抗艾滋病药物具有很好的协同作用。另外,还有Didanosine和Stavudine的缓释制剂以及复方制剂(AZT+3TC)、(ABC+AZT+3TC)、(ABC+3TC)、(TDF+FTC)。 结构特点NRTIs均为合成DNA的天然底物的衍生物,AZT及d4T为脱氧胸苷的类似物,ddC及3TC为脱氧胞苷的类似物,恩曲他滨为5-氟胞嘧啶硫杂脱氧核苷类似物,ddI及Tenofovir为脱氧腺苷的类似物。分子中含有碱基和类似五元环糖的结构,五元糖环没有3¢-位羟基;在糖环单元有不同的杂原子被引入,也有开环的糖类似物;构型与天然核苷相同,只有3TC与天然核苷构型相反,为

8、左旋体。 临床试验中的药物SPD-754 ( - )-dOTC;BCH-10652 (11),由Shire公司开发,为胞嘧啶类核苷逆转录酶抑制剂,于2004年初进入期临床研究8。Reverset(12)由Incyte Pharmaceu-ticals与Pharmasset公司联合研制,为氟胞嘧啶类似物,已进入期临床研究9。 图2化合物312的结构式Fig2 Structure of compound 3122.2 非核苷类逆转录酶抑制剂 作用机制非核苷类逆转录酶抑制剂不是HIV逆转录酶底物竞争抑制剂,而是通过与酶活性点附近的p66疏水区结合,并取代聚合酶结合位点的具有催化作用的天门冬氨酸残基,

9、而达到抑制HIV-1复制的作用10,11。2.2.2 已上市的药物目前临床上用于治疗HIV感染的此类抑制剂只有Nevirapine(13)、Efavirenz(14)、Delavir-dine(15)和Etravirine(16)。Etravirine是2008年1月经美国FDA批准上市的新一代非核苷类逆转录酶抑制剂,可用于其他抗HIV药物无效者的治疗,表现出疗效迅速而持久的特点。 临床试验中的药物Tibotec公司的Rilpivirine(TMC278)(17)是TMC120的氰乙烯基类似物,抗病毒活性远远高于Nevirapine,是Efavirenz的10-20倍,该化合物的期临床试验结果

10、也令人鼓舞,预计2009年上市12。DPC083(18)是一种高效的抗HIV-1化合物,目前正处于期临床试验,是Efavirenz的衍生物,但它比Efavirenz的抑制活性要强10-20倍。其原因是它与血液中蛋白的结合力较弱,药物在血液中有较高的浓度13。 图3化合物1318的结构式Fig Structure of compound 13182.3 NRTIs和NNRTIs的复方制剂1种Atripla是2006年7月12日经FDA快速审批通过批准上市的一种抗艾滋病的新复方制剂,其制剂处方由NNRTIs依非仑韦Efavirenz和NRTIsTruvada (替诺福韦酯和恩曲他滨) 组合而成,患

11、者只需每天服用一次,每次1片14。3 蛋白酶抑制剂(Protease inhibitors,PIs) 3.1 作用机制HIV的蛋白酶作用于HIV复制过程的后期环节,它可将病毒gag及pol基因编码的多蛋白水解成为功能蛋白及结构蛋白,促成子粒病毒的成熟。蛋白酶活性被抑制,子粒病毒不能成熟,从而抑制病毒的复制15,16。3.2 已上市的药物自1995年第一个蛋白酶抑制剂Saquinavir(19)上市以来,美国FDA相继批准了Indinavir(20)、Ritonavir(21)、Nelfinavir(22)、Amprenavir(23)以及Saquinavir的软胶囊制剂,2000年后又批准了L

12、opinavir(24)、Atazanavir(25)、Fosamprenavir(26)、Tipranavir(27)和Darunavir(28)。Darunavir于2006年6月被美国FDA批准上市,是第一个非肽类蛋白酶抑制剂,须与Ritonavir联合使用。3.3 临床试验中的药物由Vertex Pharmaceuticals公司研制的Brecanavir (GW640385)(29)已进入临床期研究阶段,显示良好的药理活性17,18,19。Merck公司生产的DMP-850(30)、DMP-851(31)属于非肤类环脲类蛋白酶抑制剂也已进人临床试验阶段20。图4化合物1931的结构式

13、Fig4 Structure of compound 19314. 整合酶抑制剂(Integrase inhibitors, PIs)到目前为止,已经报道的HIV-1整合酶抑制剂主要有以下几类:DNA结合剂、核苷酸类似物及寡核苷酸、硫酸酯化合物、多肽和羟基取代的芳香化合物等。4.1 作用机制整合酶是逆转录病毒基因表达和复制所必需的酶,在反转录之后,逆转录病毒的基因组整合入寄主细胞的染色体中,整合过程需病毒整合酶的参与以及病毒DNA末端结构的完整性。在HIV复制过程中,整合酶的功能是将病毒DNA整合入宿主细胞染色体中。该整合过程分两步,第一步称为3末端过程,即从病毒DNA 3末端剪掉两个核苷酸,

14、暴露出末端为CA 的羟基(CAOH23) ;第二步是一对由逆转录酶转录的病毒DNA插入宿主DNA,即链转移过程;然后,病毒DNA和宿主DNA通过结合修复完成整个整合过程21。4.2 已上市的药物Raltegravir(32)商品名isentress,由默克公司研制,2007年10月经FDA批准上市,它是通过抑制HIV整合酶来实现药理作用22。 4.3 临床试验中的药物Gilead公司的另一种整合酶抑制剂Elvitegravir(33)的研发比Raltegravir晚18个月,已计划进入期临床研究阶段。体外试验表明,它与RT和PR抑制剂有协同作用23,24。 图5化合物3233的结构式Fig5

15、Structure of compound 32335 展望随着免疫病毒学和酶学等领域的迅速发展以及计算机辅助药物设计软件的应用,有利于医药工作者深入了解HIV病毒自身结构以及病毒感染宿主细胞的各个环节,从而有针对性地设计合成高效低毒的抗HIV病毒药物。相信不久的将来,理想的抗病毒药物必将不断涌现。REFERENCES 1 ZHENG B F. Leukemia Virus, Human Immunodeficiency Virus and OncogeneM. Vo 1. Shanghai:Shanghai Medical University Press, 1996:65 - 81.2 G

16、UO Z M, CHEN H S. HIV-1 Integrase:The new target for AIDS treatmentJ. Foreign Med Sci (Virology Lemol)(国外医学-病毒学分册), 2001, 8(2):43-48.3 KILBYJ M. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20, a peptide inhibitor of gp41 Mediated virus entry J . Nat Med, 1998, 4(11):1302-1307.4 http :/ /

17、www. fda. gov/ cder/ foi/ label/ 2007/ 080637lbl. Pdf.5 JULIE M S, CECIL T, SERENA X, et al. Discovery and Characterization of Vicriviroc (SCH 417690), a CCR5 Antagonist with potent Activity against Human Immunodeficiency Virus Type 1 J. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005, 49(12): 4911- 491

18、9.6 HARRIS M, MONTANER J SG. Clinical uses of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors J . Rev Med Virol, 2000, 10 :217 - 229.8 BETHELL R , ADAMS J, DEMUYS J, et al. The 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections: Pharmacologicalevaluation of a dual deoxycytidine analogue 3T

19、C and SPD-754 C . San Francisco: 2004, 12: 8-11.9 COHEN C, KATLAMA C, MURPHY R, et al. 3rd International society Conference on HIV Pathogenesis and Treatment: Antiretroviral activity and tolerability of reverset (D-D4FC), a new fluorocytidine nucleoside analong,when used in combination therapy in tr

20、eatment experienced patients : results of Phaseb Study RYT-203. C. Brazil: Rio de Janeiro, 2005,7: 24-27.10 SORBERA L A, SERRADELL N, ROSA, et al. Rilpivirine : Reverse transcriptase inhibitor: Anti-HIV agent J. Drugs of the Future, 2007, 32(12):1046-1052. 11 ESNOUF R M, REN J, ROSS C, et al. Mechan

21、ism of inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by non-nucleoside inhibitors J. Struct Biol ,1995, 2:303-309.12 DE C E, FIELD H J. Current antiviral agents FactFile (2nd edition): retroviruses and hepadnavirusesJ. Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 2008, 19(2): 75-105.13 LI Y X. Recent develop

22、ments of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsJ. Jingxi Huagong Zhongjianti , 2006, 36(3):1-6. 14 http :/ / www. fda. gov/ cder/ foi/ label/ 2006/ 021937lbl. Pdf.15 ARUKSAKUNWONG O, PROMSRI S, WITTAYANARAKUL K, et al. Current development on HIV-1 protease inhibitors J. Current Computer-Aid

23、ed Drug Design, 2007, 3(3):201-213.16 HARMDY MR, GARNAL S, NAWAL AK, et al. HIV protease inhibitors: peptidornimetic drugs and future perspectivesJ. Current Medicinal Chemistry, 2002, 9(21): 1905-1922.17 MILLER, JOHN F. Discovery of brecanavir: A next generation HIV protease inhibitor J. Medicinal C

24、hemistry, 2007, 8:19-23. 18 Y SUNILA R, SUSAN L F, MAGGIE T A, et al. Safety and Pharmacokinetics of Brecanavir, a Novel Human Immunodeficiency Virus Type 1 Protease Inhibitor, following Repeat Administration with and without Ritonavir in Healthy Adult SubjectsJ. Antimicrobial Agents and Chemotherap

25、y, 2007, 51(4):1202-1208.19 ANDREW S, WIESLAW M. K, JOHN F M, et al. Discovery of Next Generation Inhibitors of HIV Protease J. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5:1589-1607.20 ROBERT F K III, MONA P, ROBERT E W, et al. Synthesis, Antiviral Activity and Pharmacokinetics of P1/P1 Substitut

温馨提示

  • 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
  • 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
  • 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
  • 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
  • 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
  • 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
  • 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。

评论

0/150

提交评论