wilson病的诊断治疗

1、以肝病就诊的以肝病就诊的Wilson病的诊断病的诊断 Wilson 病病 Wilson病（病（ WD） ：又名肝豆状核变性：又名肝豆状核变性 是少数可以治疗的遗传代谢性疾病之一是少数可以治疗的遗传代谢性疾病之一 常染色体隐性遗传，致病基因定位于常染色体隐性遗传，致病基因定位于13q14.3 ,由于由于ATP7B基因变异致肝细胞内铜沉积，并最基因变异致肝细胞内铜沉积，并最终溢出到肝外组织如脑、角膜、肾脏以及皮肤终溢出到肝外组织如脑、角膜、肾脏以及皮肤关节等部位关节等部位 细胞水平铜超载细胞水平铜超载,不可逆性损伤细胞骨架蛋白等不可逆性损伤细胞骨架蛋白等致使细胞凋亡，出现相应临床症状致使细胞凋亡，

2、出现相应临床症状 十二指肠十二指肠,空肠空肠Simplified scheme of copper distribution in the bodyPhysiol Rev 87: 10111046, 20072-3mg/dDMT1Ctr1白蛋白Model of the proposed pathway and proteinsrelevant to copper metabolism in the human hepatocyteAnnu. Rev. Neurosci. 2007. 30:31737血清游离铜增加24小时尿铜增加铜在全身各器官沉积血铜蓝蛋白降低各种临床表现临床表现（1） 肝脏损

3、害的症状： 食欲低下、腹胀、黄疸、腹水、下肢浮肿、出血、食道静脉曲张 神经系统以基底神经节损害体征为主： 舞蹈症、手足徐动症、小脑性共济失调，面部表情呆滞、瞬目减少、张口流涎、言语呐吃、吞咽困难临床表现（2） 精神症状：精神分裂症、记忆力衰退、智力下降、操作认知功能障碍； 眼：K-F环，葵花状白内障（少见）； 血液系统：血小板减少和白血球减少、自发性血管内溶血（15%）； 肾： 蛋白尿、糖尿、低血钾和肾小管酸中毒，肾功能不全 骨骼肌肉：关节痛、关节炎、骨质软化，佝偻病、肌肉无力及萎缩临床分期 期（肝铜蓄积期）：出生-5岁，无症状 期（肝铜释放期）：5-10岁 期（急性肝损害期）：肝功异常及症状

4、 期（脑铜蓄积期）：各种神经精神症状 （锥体外系为主） 期（终末期） 未合理治疗或治疗无缓解肝脏受累首发常见肝脏受累首发常见 50%-80%上海儿科医院上海儿科医院19902006年年WD就诊原因分析就诊原因分析就诊原因就诊原因例数例数n=97构成比（构成比（%）肝病肝病7274.2 无症状无症状23 有症状有症状49精神神经症状精神神经症状1515.5血尿血尿33.1急性溶血急性溶血33.1皮疹皮疹22.1关节痛关节痛11.0突眼、多汗突眼、多汗11.0中华肝脏病杂志，中华肝脏病杂志，2008男男60例；女例；女37例；年龄：例；年龄：3.217.9岁岁上海儿科医院上海儿科医院1990200

5、6年年WD临床表现分析临床表现分析临床表现临床表现例数例数(检查数检查数)构成比构成比(%)肝脏异常肝脏异常97100精神神经异常精神神经异常4445.4K-F环环+63（95）66.3铜蓝蛋白铜蓝蛋白 91（94）96.8铜蓝蛋白正常铜蓝蛋白正常3（94）3.224h尿铜定量尿铜定量100ug25(37)67.624h尿铜定量尿铜定量40ug36(37)97.3中华肝脏病杂志，中华肝脏病杂志，2008典型典型WD的诊断的诊断 典型典型三联症三联症：肝病、神经系统异常、：肝病、神经系统异常、K-F环阳性环阳性 实验室检查实验室检查：血清铜、铜蓝蛋白、：血清铜、铜蓝蛋白、24h尿铜、肝尿铜、肝功

6、能异常功能异常 B超超：散布不规则短棒及条索状强回声、脾大：散布不规则短棒及条索状强回声、脾大 神经电生理神经电生理：脑电图、多种诱发电位异常：脑电图、多种诱发电位异常 骨骨X线检查线检查：骨质疏松、退行性变、病理性骨折：骨质疏松、退行性变、病理性骨折 头颅头颅CT：脑室、脑沟扩大，脑实质密度改变：脑室、脑沟扩大，脑实质密度改变 头颅头颅MRI： 灰白质损害（灰白质损害（T1低信号，低信号，T2高信号）高信号）脑灰质、白质及局灶性萎缩脑灰质、白质及局灶性萎缩 基因基因序列检测序列检测头颅CT及MRI表现诊断的挑战诊断的挑战 无症状或疾病早期患者（无典型神经系统无症状或疾病早期患者（无典型神经系

7、统表现、不伴角膜表现、不伴角膜K-F环）环） 部分血清铜蓝蛋白正常者部分血清铜蓝蛋白正常者 婴幼儿婴幼儿 急性肝功能衰竭时急性肝功能衰竭时以肝病症状首发表现以肝病症状首发表现-诊断指标诊断指标 铜代谢指标铜代谢指标 血清铜代谢指标：铜蓝蛋白、血清铜、血清非血清铜代谢指标：铜蓝蛋白、血清铜、血清非结合铜、同位素铜结合试验结合铜、同位素铜结合试验 尿液铜代谢指标：尿液铜代谢指标：24h尿铜定量、青霉胺激发尿铜定量、青霉胺激发24h尿铜、晨尿铜锌比值尿铜、晨尿铜锌比值 肝铜检测：肝铜定量、病理铜染色肝铜检测：肝铜定量、病理铜染色 基因检测：基因检测：ATP7B基因突变基因突变重要铜代谢指标重要铜代谢

8、指标-铜蓝蛋白铜蓝蛋白 主要有肝脏合成的急性相蛋白主要有肝脏合成的急性相蛋白 正常值的年龄区别正常值的年龄区别 6月以内的小婴儿生理量很低月以内的小婴儿生理量很低0.2g/L 6月龄之后快速上升月龄之后快速上升 23岁小孩往往比成人水平高，大约岁小孩往往比成人水平高，大约0.3-0.5g/L WD患者一般以患者一般以0.2g/L为诊断标准为诊断标准 Cp0.05g/L是诊断的是诊断的强阳强阳性指标性指标 Chloe M. Mak等以其他铜代谢指标等以其他铜代谢指标 结合基因检测，对比浊法铜蓝蛋白结合基因检测，对比浊法铜蓝蛋白 诊断价值重新评估诊断价值重新评估 Cp取值取值0.14作为诊断指标作

9、为诊断指标更合理更合理 重要铜代谢指标重要铜代谢指标-铜蓝蛋白铜蓝蛋白 轻度下降需结合其他指标轻度下降需结合其他指标 铜蓝蛋白下降铜蓝蛋白下降 各种原因所致的严重肝病，严重营养不良，肠道、肾各种原因所致的严重肝病，严重营养不良，肠道、肾 脏蛋白丢失脏蛋白丢失 Menkes 病（病（X连锁）连锁） 3号染色体异常的铜蓝蛋白缺陷病号染色体异常的铜蓝蛋白缺陷病 Cp正常不排除正常不排除WD 铜蓝蛋白增高铜蓝蛋白增高 急性炎症相急性炎症相 以及高雌激素血症等以及高雌激素血症等重要铜代谢指标重要铜代谢指标-血清铜血清铜 血清中的铜血清中的铜90%存在于铜存在于铜蓝蛋白中，故一般蓝蛋白中，故一般WD患患者

10、的血铜由于循环中铜蓝者的血铜由于循环中铜蓝蛋白的下降而下降，使蛋白的下降而下降，使Cp下降的因素都可以致血铜下降的因素都可以致血铜下降下降 血铜血铜12umol/L有意义有意义 血铜间接反应血铜间接反应Cp，意义与，意义与Cp类似，而又受非铜蓝蛋类似，而又受非铜蓝蛋白结合的铜水平的影响，白结合的铜水平的影响，故一般不作为诊断指标故一般不作为诊断指标WD组（百分比）组（百分比）其他肝病组（百其他肝病组（百分比）分比）Cp 25/34(73.5%)5/46(10.9%)血清铜血清铜 25/34(73.5%)4/43(9.3%)Hepatology,2007,47:270-276重要铜代谢指标重要铜

11、代谢指标-血清铜血清铜 WD患者伴有急性肝衰竭时患者伴有急性肝衰竭时 肝细胞大量坏死肝细胞大量坏死组织中铜释放组织中铜释放 血中非血中非铜蓝蛋白结合的铜水平铜蓝蛋白结合的铜水平 同期铜蓝蛋白的合成同期铜蓝蛋白的合成 血铜水平可以正常甚至血铜水平可以正常甚至高于正常高于正常 Jassica D. Korman等学者在等学者在急性肝衰竭急性肝衰竭患者中就用患者中就用血清铜检测血清铜检测WD组和其他原因肝组和其他原因肝衰竭者，发现两者存在显著性差异衰竭者，发现两者存在显著性差异(前者前者 )Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174重要铜代谢指标重要铜代谢指标-离子铜离

12、子铜 非铜蓝蛋白结合的铜（离子铜）水平升高被推荐非铜蓝蛋白结合的铜（离子铜）水平升高被推荐为诊断指标为诊断指标 该指标尚无直接测定方法该指标尚无直接测定方法 一般采用血铜一般采用血铜-铜蓝蛋白所得值为该值铜蓝蛋白所得值为该值 离子铜（离子铜（ug/dL）=血铜（血铜（ug/dL）-3*Cp（mg/dl） 正常人该值正常人该值25ug/dL有意义。有意义。 离子铜在急性肝功能衰竭和慢性胆汁淤积以及铜离子铜在急性肝功能衰竭和慢性胆汁淤积以及铜摄入过多者中上升摄入过多者中上升 离子铜水平在离子铜水平在调整药物剂量调整药物剂量中的价值优于诊断中的价值优于诊断 治疗后治疗后25ug/dL预示控制理想预示

13、控制理想 5ug/dL是长期治疗后铜耗竭的指标是长期治疗后铜耗竭的指标 Hepatology,Jun 2008,47:2089-2111重要铜代谢指标重要铜代谢指标-24h尿铜定量尿铜定量 24小时尿铜分泌反映的是血清离子铜水平小时尿铜分泌反映的是血清离子铜水平 收集标本过程中无铜污染、尿液收集完整收集标本过程中无铜污染、尿液收集完整提供有用的提供有用的诊断信息诊断信息 正常人正常人24h尿铜定量尿铜定量100ug有诊断意义有诊断意义 WD杂合子往往在正常和杂合子往往在正常和100ug尿铜尿铜 与食物等因素相关，与食物等因素相关， 以以100ug为标准为标准:有有16-23% WD患者（儿童患

14、者（儿童50%）阴）阴性性 英国学者以英国学者以25umol即即1600ug为阳性为阳性 英国学者英国学者31例例WD激发实验阳性激发实验阳性29例（例（93.5%），且），且24小时尿铜阴性者激发后都小时尿铜阴性者激发后都阳性；而对照组阳性；而对照组60例阳性例阳性4例，假阳性率仅例，假阳性率仅6.7% 青霉胺激发试验可以提高尿铜的阳性率，青霉胺激发试验可以提高尿铜的阳性率，值得推广值得推广 Hepatology,1992,15:609- 615 重要铜代谢指标重要铜代谢指标-晨尿晨尿Cu/Zn比值比值 在在24h尿铜定量基础上的较为简便的标本留尿铜定量基础上的较为简便的标本留取方法取方法

15、铜锌两者的比值可以修正尿液因稀释和浓铜锌两者的比值可以修正尿液因稀释和浓缩所带来的尿铜检测值的波动缩所带来的尿铜检测值的波动 锌在尿液中的排泄不受肝病种类的影响锌在尿液中的排泄不受肝病种类的影响 晨尿晨尿Cu/Zn比值与比值与24h尿铜两者有良好的相尿铜两者有良好的相关性关性晨尿晨尿Cu/Zn比值与比值与24h尿铜的相关性尿铜的相关性比较比较 （r=0.758,P250ug，杂合子，杂合子50-250ug，长期胆汁瘀，长期胆汁瘀积，铜中毒者中铜干重可升高积，铜中毒者中铜干重可升高 肝实质铜量测定不仅是一个损伤性操作，费用高肝实质铜量测定不仅是一个损伤性操作，费用高；而且需要标本量高至少；而且需

16、要标本量高至少0.2-0.3克肝穿标本，即克肝穿标本，即1cm以上标本提供相关分析以上标本提供相关分析 铜在肝内的分布不均匀，波动范围很大。结节性铜在肝内的分布不均匀，波动范围很大。结节性硬化患者中，结节内铜缺失，而结节边缘富含铜硬化患者中，结节内铜缺失，而结节边缘富含铜，所以采样误差大，使得结果不可信，所以采样误差大，使得结果不可信 早期肝穿病理缺乏特异性改变，铜特异染色只有早期肝穿病理缺乏特异性改变，铜特异染色只有在大量堆积时才阳性，而且很容在大量堆积时才阳性，而且很容易易出现出现假阳性假阳性 10X20,光镜，红氨酸染色几个重要的铜代谢指标几个重要的铜代谢指标-10X40,光镜，红氨酸染

17、色基因诊断 WD基因诊断的阳性率70%-80% 常基因隐性遗传，ATP7B基因突变 中国人ATP7B基因位点的突变8、13、12号外显子 ATP7B基因突变位点筛查急性肝功能衰竭时急性肝功能衰竭时WD的诊断指标的诊断指标指标指标WD组组n=16非非WD组组n=124P值值敏感度敏感度(%)特异性特异性(%)ROC下下面积面积比浊法比浊法Cp18.722.90.221840.6氧化酶氧化酶Cp22.730.90.0256630.7AKP/TB（4）0.520.10.00194960.98AST/ALT（2.2）7.51.00.00194860.98AKP/TB+AST/ALT100100Hepa

18、tology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174急性肝功能衰竭时急性肝功能衰竭时WD的诊断的诊断 铜蓝蛋白不能作为铜蓝蛋白不能作为WD的诊断指标的诊断指标 有用的诊断指标有用的诊断指标 碱性磷酸酶和总胆红素比值碱性磷酸酶和总胆红素比值4 AST/ALT2.2 有一定鉴别诊断意义有一定鉴别诊断意义 血红蛋白值血红蛋白值 血清铜血清铜 两组有显著性差异（两组有显著性差异（P0.001）Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174WD诊断评分表诊断评分表检查项目检查项目评分评分得分得分K-F环环+2神经精神表现神经精神表现+2Coombs(-)溶贫溶贫+124h尿铜尿铜12倍倍12倍倍2正常者激发正常者激发 5倍倍2肝铜含量肝铜含量250ug(干重干重)2肝铜染色肝铜染色+1铜蓝蛋白铜蓝蛋白0.10.210.12基因突变基因突变双链突变双链突变4单一突变单一突变1Liver International,2003,23:139-142注意与其他肝病的鉴别注意与其他肝病的鉴别 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝 药物性肝病药物性肝病 原发性胆汁性肝硬