胰腺实性病变的超声内镜消融治疗(全文)

1、胰腺实性病变的超声内镜消融治疗(全文)胰腺实性病变是一组包含不同病理类型的疾病，主要包括肿瘤性病变 及非肿瘤性病变。肿瘤性病变包括良性肿瘤如部分神经内分泌肿瘤， 恶性肿瘤如导管腺癌。非肿瘤性病变包括肿块型慢性胰腺炎等，这些 不同病理类型病变在影像学上均可表现为胰腺实性病变，其中，较为 常见的是胰腺神经内分泌肿瘤和胰腺癌。近年来，随着影像技术的快速发展，胰腺肿瘤的发病率呈明显上升趋势。传统胰腺外科手术具有创伤大、术后并发症发生率高等缺点，对 于不耐受或不愿意行外科手术的患者，如何进行治疗成为目前研究热点。超声内镜(endoscopicultrasound， EUS)是一种将微型高频超声探头置于内

2、镜前端，当内镜插入消化道后，不仅可以直视管腔内形态，还可获得管壁和周围邻近脏器的超声图像。随着EUS的普及,越来越多的学者关注于将EUS对病灶的实时定位与酒精、化学药物及射频消融等消融技术相结合，对病灶进行精准直接的局部治疗，以期 获得更好的疗效。 本文将从EUS引导下消融治疗胰腺神经内分泌肿瘤 及胰腺癌作一简述。胰腺神经内分泌肿瘤1胰腺神经内分泌肿瘤（pan creaticn euroe ndocri nen eoplasmspNENs )是一组起源于胰腺肽能神经元和神经内分泌细胞的罕见肿 瘤，其恶性潜能具有不确定性且异质性很强，临床表现及预后具有多 样性，在胰腺肿瘤中约占5%。根据其是否分

3、泌激素并伴有相关临床症状，pNENs可分为功能性(F-pNENs )如胰岛素瘤、胃泌素瘤等 和无功能性(NF-pNENs )。其中功能性 pNENs中胰岛素瘤最为常 见，它是一种以分泌大量胰岛素而引起发作性低血糖症候群为特征的 疾病，且绝大多数为良性且单发的肿瘤。以往外科切除肿瘤是标准的 治疗方式，但该方法具有创伤性大、并发症多、治疗费用高等缺点， EUS引导下消融治疗为胰腺神经内分泌肿瘤的治疗提供了新的思路。1.1 EUS引导下酒精或聚桂醇消融术(ethanol ablation ， EA)酒精通过对肿瘤组织的迅速脱水固定，使蛋白质发生变性，组织内血 管收缩、血管壁变性，局部血栓形成，导致组

4、织坏死；同时可使肿瘤 细胞破坏，引起炎性细胞浸润和成纤维细胞增生，进而发生纤维化， 达到最大程度灭活肿瘤组织及细胞的目的。另外，酒精具有安全、廉 价等特点，是常用的消融剂。而聚桂醇可以通过破坏内皮细胞细胞膜 的磷脂双分子层，激活细胞内信号通路，影响细胞内一氧化氮的产生 和钙离子的释放，促进细胞凋亡，从而使静脉闭塞，且具有不引起溢 出物坏死、无痛、无致畸、无致癌、无基因毒性等优点。早在2006年，Jurgensen等首次报道了 EUS引导下酒精注射消融胰 岛素瘤，通过肿瘤内注射 95%乙醇共8 mL后，患者再无低血糖发作, 全身状况好转。随后，美国梅奥中心的Levy等进一步证实该方法用于治疗胰岛

5、素瘤的有效性，但该方法也有可能出现并发症，其主要并 发症包括胰腺炎、胰腺假性囊肿、穿刺部位出血等。2014年，覃山羽等报道了国内首例EUS-EA治疗良性胰岛素瘤病例，之后，应用该技术治疗的胰岛素瘤患者，全部注射成功，术后血糖很快恢复正常，并发症少，随访至今，大部分患者血糖水平维持稳定，无需再行手术或其他药物治疗。由于国内无水酒精的获得存在问题，2016年，覃山羽团队首次报道采用10 mL : 100 mg 聚桂醇作为硬化剂，在EUS引导下共向瘤内注射0.9 mL的病例，患者术后低血糖发作症状消失，实验室及影像学检查证实其获得完全缓解，未见出血、 胰腺炎、胰痿等并发症。随后，作者对7例胰岛素瘤患

6、者亦行 EUS引导下瘤内注射聚桂醇，患者术后的临床症状均有所缓解，且均未发生不良反应。我们单中心至今已完成55例胰腺神经内分泌肿瘤的注射治疗，其中胰岛素瘤为46例，2例全胰多发的胰岛素瘤患者注射治疗后效果欠佳而转行外科手术，2例因无包膜且临近胰管注射治疗效果欠佳转至外科治疗外，余 患者均症状控制良好。我们的研究显示：（1）术前诊断：超声内镜结合增强造影对胰腺的神经内分泌肿瘤诊断的准确性及敏感性均高于CT和（或）MRI，如超声内镜不能发现病灶，实验室的检查指标达到胰岛素瘤的诊断标准， 可以采用68Ga-PET-CT 寻找病灶；（2）穿刺针的选择：用22G穿刺针，钩突病变选择 25G穿刺针；（3）

7、注射方式：根据瘤体的大小 选用不同的注射方式，2 cm 的瘤体，注射时可运用缓 慢退针，扇形针道的方法使消融剂渗透更完全；（4 ）消融剂的选择：无水酒精的弥散速度及弥散程度均好于聚桂醇，聚桂醇持续的时间较 长，观察血糖稳定的时间可为术后1周，无水酒精的疗效判定时间在患者术后6 h ； （ 5 ）消融剂的量：根据肿瘤的体积计算消融剂的剂量， 但如果毗邻血管或胰管或者病灶无包膜，则减少每一次的注射量。总 的原则就是，在避免严重并发症的前提下，多点多次的注射消融剂以 达到对肿瘤组织的最大消融效果；（6 ）疗效评估：术中可采用超声内镜增强造影即时评估术中毁损是否完全，术后的随访和监测亦采用超 声内镜增

8、强造影评估；（7）术后处理：疗效评估以监测血糖、胰岛素、C肽，患者血糖平稳且无不适即可出院，如果出现血清淀粉酶升高、 急性胰腺炎等并发症，则按内镜并发症处理即可；（8）随访监测：除了观察临床症状及血糖及相关的实验室数值外，还可加应用超声内镜 增强造影或 CT进行疗效复查，根据病灶的大小、密度、回声改变情 况以及血液供应等因素决定是否需要再次治疗；（9 ）多发胰腺神经内分泌肿瘤可以采用EUS引导下细针注射(fine needle injection ,FNI )或外科手术，但如果病灶密布全胰，注射治疗效果欠佳，可以及早采 取外科手术治疗，原因是病灶较多时，较难完全发现病灶，病灶遗漏 会导致患者症

9、状反复再发。目前研究数据表明，EUS-EA 治疗胰岛素瘤是安全、有效、可行的。EUS-EA还可用于 NF-pNETs。多项指南指出：对于直径2 cm 的NF-pNETs患者建议行手术治疗，而非随访监测；但各指南及目前的临床研究对于直径冬2 cm、偶然发现的微小 NF-pNENs 患者，行手术 治疗亦或密切随访仍有不同意见。手术治疗具有创伤大、术后严重并 发症发生率高、住院时间长等缺陷；而目前对于微小 NF-pNENs 的恶变风险仍尚未明确，如果选择密切随访方案，尽管积极地随访监测可 尽早发现病情进展，但较高的检查频率和费用以及机体带瘤状态也会 给患者带来心理和经济负担。为此，有研究者提出可采用

10、微创技术治疗。Choi等应用EUS引导下注射乙醇-碘油治疗38例微小pNETs，60%的肿瘤达到完全消融，与 手术相关不良反应发生率为3.2%，平均随访42个月，未发现恶性肿瘤或淋巴结转移；Park等在2014年报道11例EUS引导下无水酒精治疗微小pNETs，包括9例NF-pNETs和2例胰岛素瘤，其中，在 9 例NFpNETs中有5例达到完全消融，3例出现轻度胰腺炎。我们中心对无功能的胰腺神经内分泌肿瘤采用EUS-FNI的治疗方法，共完成了 5例，随访时间为1236月，其中3例达到完全消融，未出现并发症。但目前的研究均为小样本的病例报告，随访时间较短，其长期 疗效、并发症等仍需要大样本的临

11、床研究。EUS-EA还可用于治疗多发性内分泌腺瘤病1型（multiple endocrineneoplasia ，MEN1 ）。MEN1 是由 MEN1 基因突变导致的累及多个 内分泌腺体的肿瘤综合征，属常染色体显性遗传。pNENs是MEN1最常见的临床表现之一，瑞金医院报道10年共119例MEN1，累及胰腺NEN占41%，随访5年，共死亡 9例，其中pNEN死亡4例。 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2016年版）指出：对于合并MEN1的功能性pNEN，建议手术切除； 对于MEN1相关的无功能性 pNEN，手术原则基本上同散发性pNEN，而对于多发的pNEN尚有争议，但出现以下情况应该手术

12、切除：（1 ）肿瘤在既往612月内生长加速；（2）肿瘤1 cm。治疗方式选择取决于病灶大小、生长速 度、是否转移、组织学和激素分泌情况。传统的治疗方法是外科手术 治疗，依然面临创伤大、并发症多、花费高的问题，我们中心在前期 神经内分泌肿瘤的临床研究的基础上，运用EUS-FNI的方法，对6例的MEN1的患者进行治疗，收到良好的效果，患者的临床症状消失， 病灶在随访过程中未见复发。这不失为一种行之有效的治疗方法。1.2 EUS 引导下射频消融术（radiofrequency ablation， RFA ）RFA主要是通过电极发射频繁变化的高频交变电流，使组织细胞内的导电离子或极化分子快速变换方向，

13、相互震荡摩擦产生热能，导致组 织局部温度100 C左右，肿瘤细胞迅速发生蛋白变性并产生不可逆的 凝固坏死，从而达到治疗肿瘤的目的。它实际上是一种物理热消融能 量直接损毁组织，被广泛的应用于各种实体肿瘤如肝脏、肾上腺等治 疗。利用EUS对血管、胰胆管的清晰显像，通过胰腺射频消融导管对 肿瘤进行精准定位，可提高治疗有效性和减少对周围组织的损伤。近年来，EUS-RFA治疗pNETs愈发备受关注。一项前瞻性、多中心 的研究报道：使用18G RFA冷却针进行 EUS-RFA 治疗14例微小NF-pNETs ( 2 cm )，在为期1年的随访中，86%的病灶达到完全 缓解，其中，各有1例术后 分别出现急性

14、胰腺炎和主胰管 狭窄。 Lakhtakia等采用EUS-RFA治疗3例不适合行外科手术的症状性胰岛 素瘤患者，在为期1112个月的随访时间内，临床症状及生化指标均得到改善，且无并发症发生。我们的研究显示 3例胰岛素瘤患者行 EUS-RFA，术后1例患者出现了 急性胰腺炎。对于不同大小的病灶，1 cm的病灶，需多次多针道的毁损，EUS-RFA与EUS-FNI相比较，无论操作难度、并发症、医疗费用均明显高于 EUSFNI，但亦可作为一种微创的治疗方法。目前研究初步证明， EUS-RFA是一种安全、可行的新方法，在 pNETs的临床治疗具有一定的应用前景，但仍需前瞻性、大样本、多中心、长期随访的临床

15、研究。2胰腺癌胰腺癌被称为“癌中之王”，其发病率和死亡率在全球范围内快速上升，并呈年轻化，预计在2030年将成为恶性肿瘤的第二大杀手。2019年，中国国家癌症中心数据显示，我国每年有9.5万胰腺癌新发病例，8.5万死亡病例，在男性和女性肿瘤相关死因中占第6、7位。胰腺癌具有高发病率、高复发转移率、高死亡率、低早期诊断率、低切除率、低药物有效率和低生存率三高四低的特点，5年生存率仅为 7.2%。目前，针对无法手术切除的晚期胰腺癌患者的治疗仍是个世界难题。2.1 EUS引导下细针注射抗肿瘤药物2000年，Cha ng等首先报道了通过EUS引导下细针注射同种异体混合培养淋巴细胞治疗8例无法手术切除的

16、胰腺癌患者，随访期间，2例部分缓解，1例轻微缓解，中位生存期为 13.2个月，无手术相关并 发症。随后，一项全身化疗联合EUS引导下注射吉西他滨治疗中晚期胰腺癌患者的研究中，36例患者均未出现严重并发症，4例患者经治疗后接受了根治性切除术，中位生存期为10.3月（3.163.9月）。EUS引导下细针注射抗肿瘤药物治疗胰腺癌患者的研究初步表明该方法的可行性、安全性及潜在疗效，但尚需更多的数据验证这些研究结 果，并确定其相对于传统治疗方案的潜在作用。2.2 EUS引导下射频消融术2012年，Arcidiacono等率先将 EUS-RFA用于胰腺癌患者的治疗，该研究纳入了 22例局部进展期胰腺癌患者，16例操作成功，术后均未见严重并发症，其中， 3例出现轻微腹痛伴血清淀粉酶升高，但无 急性胰腺炎的表现，中位生存期为6个月。最近，一项纳入10例行新辅助治疗后仍无法手术切除且无全身转移的胰腺癌患者的临床研究 表明EUS-RFA是可行且安全的微创治疗方式，可观察到一个相对令 人满意的术后肿瘤消融区域，但该治疗手段对疾