甲状腺结节的诊疗新进展

1、甲状腺结节的诊疗新进展外四科 刘孝花摘要 :甲状腺结节是外科临床最常见的症状和体征,其发生发展与接触放射线、遗传、 自身免疫、 碘摄入量等多种因素有关。 除毒性弥漫性甲状腺肿、 原发性甲状腺功能亢进和甲 状腺功能减退以外,它几乎囊括了所有的甲状腺疾病。目前仍存在误诊或治疗不当的现象。 值得引起外科医生的注意。 由于分化型甲状腺癌以及桥本病与甲状腺癌并存, 导致肿瘤基因 型和表型发生改变, 在诊断上增加了一定的难度, 在选择手术方式上亦感困惑。近年来,诊 断技术和手术治疗方法都有了很大的发展, 尤其是细针穿刺细胞学检查的应用, 为甲状腺结 节患者选择有效的诊断方法和个体化治疗方案, 提高手术治疗

2、效果发挥了重要作用。 本文就 目前甲状腺结节的诊断及外科治疗进展做一综述, 望能使大家更好的了解甲状腺结节的诊治 方法。关键词 :甲状腺结节;诊断;手术治疗甲状腺结节 (thyroid nodule, TN 是甲状腺疾病中最常见的症状及体征。 其发生与遗传及 自身免疫有关, 环境因素在促进肿瘤的形成与发展中起着重要作用, 并引发肿瘤基因型和表 型的改变 1。 有时可使临床在诊断与治疗上感到困惑。 如何确定 TN 是否存在、 判断其性质、 对分化型甲状腺癌 (differentiation thyroid cancer , DTC 和甲状腺癌 (thyroid cancer , TC 与桥 本病

3、并存等疾病如何处理, 是目前临床中最常见的基本问题。 随着循证医学和分子生物学研 究的深入,特别是 TN 临床病理学和肿瘤分子生物学的进展,开阔了临床诊断的思路,并促 进外科手术技术的发展。1 TN的临床特点目前国内外对 TN 的基本概念尚未完全明确和统一。但目前多数学者 1-5认为:甲状腺 组织内局限性增生的囊性、 实性或囊实性, 单发或多发结节样肿块, 而并非是一种独立的疾 病。 除毒性弥漫性甲状腺肿、 原发性甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退外, 几乎所有甲状腺 疾病都可表现为 TN 样改变。近年来,由于超声检查技术的提高和普及,使 TN 的发病率由 4%7%增至 19%69%,其中 5%1

4、0%为恶性结节 1,差异主要受年龄、性别、家族史、 摄碘量和诊断方法以及健康体检等诸多因素的影响。 Burgess 等 2报道近 10年来 TC 的 发病率急剧增加,以 DTC 最为明显,其中男性 10%,女性 20%。 TN 的发生机制至今尚未 完全明了。 但目前认为可能与接触放射线、自身免疫、遗传基因及碘摄入等因素有关, 是一 个极为复杂的演变过程。2超声与放射性核素扫描在 TN 检查中的临床价值2.1超声检查目前临床最常采用的是高频探头三维成像技术,其敏感度为 100%,诊断准确 度 87%98%。 Lawrence 等 3报道在 151例触诊为单结节者,超声检查 >50%为多结节

5、。恶 性结节与病理诊断符合率为 53%。可显示 23 mm的微小结节; TN 囊性、实性或混合性分 辨率 >90%;鉴别良、恶性 TN 可达 70%。可显示结节的大小、数目、形态、部位、内部结 构、边界和血流情况,帮助判断 TN 的良恶性,周围淋巴结有无转移等情况,同时可显示结 节与颈部血管及周围组织器官的关系。 超声确定 TN 良恶性虽有一定困难, 但结节边缘不规 则、实体状、回声减弱等征象可提示恶性 6。 Papini 等 7发现边缘不规则、结节内血管斑和 微钙化是评估 TC 的独立危险因素。尽管良恶 TN 性中均可出现钙化,但恶性病变的钙化率 更高, 尤其微钙化征象是 TC 的重要

6、指标。 介入性超声可获取细胞学或病理组织学检查结果, 可鉴别结节的良恶性, 为手术前诊断提供有价值的信息 8。 Beesley 等 9。 在超声引导下局部 注射乙醇治疗 429例,其中毒性结节 242例,非毒性结节 187例。 1年后,治愈率 90%,无 复发,但可出现局部疼痛、高热、血肿、声带麻痹等并发症。2.2放射性核素扫描检查 放射性核素扫描曾作为 TN 的首选检查。 正常甲状腺组织与结节对放射性核素吸收和分布的密度不同,来判断结节的良恶性。多数 TC 为冷结节,囊性结节也 为冷结节,仅有 10%15%为恶性,而温结节中也有 10%为恶性,因此,热结节并不能完 全排除恶性。目前国外已用细

7、针穿刺细胞学检查取代放射性核素扫描,作为首选检查 10。 我国主要以超声检查为首选。 然而, 放射性核素扫描在某些情况仍有应用价值:临床上触 到 TN ,若血清促甲状腺激素 (thyroid stimulating hormone, TSH 降低,则提示亚临床甲亢, 放射性核素扫描可识别是否为热结节; 确定甲状腺肿的大小; 评价胸骨后甲状腺肿; 测定异位甲状腺组织,如舌下甲状腺肿、卵巢甲状腺肿等; TC 转移的检测和治疗观察。 3细针穿刺细胞学检查3.1细针穿刺细胞学检查自细针穿刺细胞学检查 (fine-needle aspiration cell , FNAC 引入诊断 TN 后,因其是一种

8、微创性诊断技术,具有安全、可靠、简便、准确等优点,备受临床医师 和患者的欢迎。 目前在美国已列为临床诊断 TN 最精确的首选方法。 多数学者报道 FNAC 诊 断 TC 的敏感度为 65%98%,特异度为 72%100%,准确度为 85%100%。尤其对乳头 状癌的诊断准确率最高, 极少出现假阴性和假阳性, 故被认为是 TN 诊断和鉴别的 “金标准” 。 FNAC 有时对滤泡腺瘤、滤泡癌囊性变性及乳头状癌滤泡变异等难以鉴别,约有 20%因标 本量不足所致。 Oertl 等 11采用超声引导下 FNAC ,结果表明假阴性率低于徒手法,其良恶 性与病理结果符合率分别为 98%和 76%。 Mack

9、enzie 等 12在超声引导下 FNAC ,确诊率为 63%, TN 手术率降低 35%75%。对于单纯囊性病变还可用 FNAC 作治疗。对于最终仍无 法取得 FNAC 满意标本的患者,若为实质性结节,或囊肿持续,直径 >4 cm,或伴有其他恶 性病变的危险因素,应手术切除。超声引导下 FNAC 适用于肿瘤直径较小、部位较深或较 大肿瘤,质地不均匀伴钙化者,特别对 <1 cm微小癌有一定诊断价值。 FNAC 可作为术前诊 断的重要手段, 对分辨良恶性具有重要意义, 是术前明确 TN 性质最有效和最可靠的诊断方 法。3.2冷冻切片检查 对 FNAC 鉴别 TN 良恶性困难时,在手术

10、中可采取冷冻切片病理检查。 据统计,冷冻切片病理检查诊断 TC 的敏感度、特异度和准确度分别为 87%、 95%和 97%。 不同的研究方法所报道的结论各有差异。 Saydam 等 13回顾性分析 67例患者中, 发现 FNAC 的敏感度和准确度相对较低, 认为常规使用冷冻切片有必要, 尤其临床高度怀疑的恶性结节。 Cetin 等 14对 203例患者的研究发现, FNAC 为可疑恶性时, 术中冷冻切片最有帮助, FNAC 确诊时,则不必采取冷冻切片。 Cheng 等 15研究认为,冷冻切片可选择性用于 FNAC 不确 定或滤泡状的病变,尤其乳头状癌。对于 FNAC 标本或术中冷冻切片检查亦不

11、易区分的良 恶性滤泡性肿瘤, 可选择端粒酶活性检测, 正常甲状腺组织端粒酶活性无活性, 良性肿瘤端 粒酶活性阳性率仅为 19%,而恶性肿瘤端粒酶活性则达 100%16。4 TC 基因与相关基因的表达TC 基因及肿瘤相关基因突变和表型是目前研究的热点。目前研究结果已证实 ret 原癌 基因突变、 p53基因突变或缺失、甲状腺转录因子 (Pax8和过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR 基因重排等与 TC 的发生有关 17。其中基因突变源于基因重新排列和染色体转位, 是 TC 独特的发生机制。 gsp 、 ras 、 ret 、 met 等原癌基因和 TSH 受体均可在 TN 中表达,其 中有 2

12、0%并不依赖 TSH , 而是自主分泌甲状腺激素。 80%的自主性结节是由于激活 TSH 受 体突变而引起的。无功能性结节中常见的突变基因为 ret 。抑癌基因 p53和视网膜母细胞瘤 基因 (Rb与进展型和未分化 TC 相关。 Cooper 等 5认为基因表达与肿瘤分化程度密切相关, 如良性高功能结节和腺瘤中分子表达异常为 gsp 基因和 TSH 受体;而滤泡状腺癌中 Pax8/ PPAR 转位和 ras 基因激活;乳头状腺癌则为 ret 基因转位和 met 基因激活等。 Tallini 等 18研究发现,在甲状腺髓样癌患者中降钙素可升高至 1000ug /L 以上。抗人白细胞抗原单克 隆抗

13、体系统的 CD 26和 CD 97分别是 DTC 与未分化 TC 的标志物,联合检测可进一步提高诊 断准确性 19。以上基因在 TN 和 TC 之间存在分子遗传学信息交流,拓宽了基因型与表型之间的关系,为不同类型 TC 提供重要信息,有望成为一种准确有效的术前诊断方法。半乳凝 集素 3是一种 半乳糖苷结合蛋白,是来源于滤泡性 TC 标志物。 Kovacs 等 20发现该蛋白 仅在乳头状癌中呈高表达, 其他恶性和炎性病变中则表达微弱; 所有结节性甲状腺肿和正常 甲状腺组织均呈阴性表达。因此,单凭半乳凝集素 3鉴别 TN 的良恶性是不可信的。目前, 半乳凝集素 3仅作为 TN 的辅助诊断指标。5

14、桥本病并存 TC 的临床特点桥本病属自身免疫性疾病, 具有遗传素质。 近年来发病率明显增加, 约占甲状腺疾病的 20%, 90%为 3050岁中年女性, 男女比例为 1:521。自 1952年 Lindsay 首次报道桥本病合 并 TC 以来,桥本病并存 TC 的问题一直是人们关注的焦点。桥本病并发 TC 的真正机制迄 今仍不十分清楚。但对桥本病与 TC 共存的事实已得到公认。多数学者认为,桥本病与 TC 具有共同的发病基础,桥本病与 TC 患者血清中均存在多种抗甲状腺抗体, 桥本病病变区在 甲状腺滤泡萎缩、崩解,甲状腺素分泌减少,反馈性引起 TSH 增高, TSH 不断刺激滤泡非 典型上皮增

15、生,或癌基因突变,而导致癌变,可能与高碘摄入、头颈部放射性治疗有关。据 文献报道桥本病与 TC 共存的发病率在 0.5%38%。 桥本病并存 TC 的临床特点为女性多见, 较年轻,甲状腺肿大,多伴有结节,乳头状癌居多,无包膜。术前确诊率一般较低,主要诊 断依据:掌握桥本病并存 TC 的临床特点;常规检查抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺微 粒抗体,避免桥本病漏诊;正确分析影像学检查结果, 如超声提示非均匀性实性结节、无 包膜,边界不规则,应高度怀疑 TC 。随着近年来对桥本病并存 TC 认识的不断提高,拓宽 了手术适应证。 对临床可疑者, 应持积极态度进行手术探查。 探查桥本病指征:甲状腺孤 立结节

16、; TSH 抑制剂治疗无效; 甲状腺扫描为冷结节; 超声或 CT 发现甲状腺实质占 位;伴有颈部淋巴结肿大; Homer 征阳性 (声嘶、呼吸、吞咽困难和交感神经受压 ; FNAC 诊断或怀疑为 TC 者。桥本病合并 TC 最有效、最主要的是手术治疗,手术切除范围 可按 TC 治疗原则施行。桥本病并存 TC 比单纯的 TC 预后要好,其远处转移较少,生存率 较高。 术后辅助治疗对长期生存和复发有很大影响。 应常规配合积极的 131I 治疗和长期服用 甲状腺素片以抑制癌复发,防止甲状腺功能减低,以获得更好的治疗结果。6 TC 的临床特点近年来, TC 的发病率呈明显上升趋势, 占全身恶性肿瘤的

17、1.3%, 占甲状腺肿瘤的 4.8% 16.5%,单发结节中, TC 占 15.6%28.7%,而多发结节则为 10%左右。男女比例为 1:21:422。在 TN 中男性 TC 高于女性,儿童 TC 高达 50%70%,大部分为乳头状癌,预 后较好。 TC 的诊断主要依靠超声、 CT 、 FNAC 和肿瘤标志物。 但 TC 多数为微小癌, FNAC 有时甚困难,在超声引导下作 FNAC 可提高诊断准确率。目前 0.5 cm 以下的微小癌临床上 诊断仍然很困难, 应对所有 TN 患者术中作冷冻切片。 乳头状腺癌是最常见的甲状腺恶性 肿瘤,约占全部 TC 的 50%60%,属低度恶性。肿瘤多为单发

18、,无包膜或包膜不完整,并 向周围浸润,易发生颈部淋巴结转移,晚期可累及周围软组织、气管软骨、 喉返神经而至声 音嘶哑, 也可发生肺或骨转移; 术后 10年生存率达 90%。 滤泡状腺癌占 TC 的 10%15%, 居第 2位。早期可发生血行转移至肺或骨。肿瘤可广泛向周围浸润,属中度恶性,术后 5年生存率 30%40%。甲状腺髓样癌是由甲状腺胚胎鳃后体转变而来,故癌多发生在甲状 腺上极; 从滤泡旁细胞 (C细胞 发生的癌属于胺前体摄取和脱羧细胞瘤, 又称滤泡旁细胞癌, 约占 TC 的 5%。 90%肿瘤分泌降钙素,同时还分泌癌胚抗原、生长抑素、前列腺素 (平滑肌 痉挛 、 血清素 (腹泻 5-羟

19、色胺和组胺 (皮肤潮红 等多种激素。 Elisei 等 23对 10864例 TN 者降 钙素与髓样癌关系的研究发现, 常规测定降钙素作为 TN 的筛选检查, 可比 FNAC 更早发现 髓样癌,且准确率更高。家族型常累及双侧甲状腺,发展较慢,肿瘤可侵及压迫周围组织, 而发生呼吸困难,声音嘶哑等,并伴有胺前体摄取和脱羧细胞瘤和 (或 甲状旁腺瘤等。系典 型的多发性内分泌腺瘤。 散发型多为孤立较硬结节, 常累及一侧甲状腺。 髓样癌不能合成甲状腺素。 甲状腺未分化癌约占 TC 的 15%, 发病迅速,早期可发生全身转移。 并产生局部 压迫症状。组织形态可分为小细胞型、巨细胞型和梭形细胞型 (淋巴肉瘤

20、 ,巨细胞型预后最 差。鳞状细胞癌占 TC 的 l %3%。常见于老年人,肿瘤生长迅速,压迫或侵及周围组织, 呼吸困难,吞咽困难,声音嘶哑等,预后不良。黏液腺癌罕见。7 TN 的非手术治疗绝大多数甲状腺病变的生长是依赖 TSH ,因病变内有 TSH 受体。甲状腺素可抑制 TSH 的分泌,阻止 TN 的生长及诱导病变退化。当细胞学诊断为滤泡细胞肿瘤时,应进行 TSH 测定,对指导治疗有帮助。若 TSH 低于正常,提示为功能自主性腺瘤。对于良性单结节的 处理意见尚存在分歧 24。多数认为 TSH 抑制剂治疗并不能有效地缩小 TN 。 Franklyn 等 25报道 TN 缩小者不足 20%, 而

21、50%的患者可自行缩小, 其疗效难以确定。 同时长期使用 TSH 抑制剂治疗还可引起亚临床甲亢和骨质疏松等。 因此, 不主张用常规使用。 对有病灶残存者, 血清 TSH 应控制在 <0.1 mU/L。 对无病灶残存的高危患者, 血清 TSH 应控制在 O.1O.5 mU/L之间,连续 510年。对无病灶残存的低危患者,血清 TSH 应控制在 0.32.0 mU/L 。过去 认为多发性 TN(multiple thymid nodule, MTN 发生癌的概率极低。然而,目前采用高频探头 的超声检查发现许多触诊为单结节者实际上是多结节。 临床上 MTN 的手术概率要比单结节 少得多,二者癌

22、的发生率差别不大。对 MTN 的处理首先要排除恶性,测定甲状腺大小和功 能,评价局部症状。 FNAC 和冷冻切片为恶性或可疑者,应手术治疗。若为良性者,每年超 声随访 12次。若有甲亢或局部压迫症状或影响美观可选手术治疗。小的非毒性 MTN 可 采用内科治疗。老人 TSH<1.0 mU/L者,不宜用 TSH 抑制剂治疗。在健康体检中或在作其 他检查时,意外发现临床摸不到的甲状腺小结节,即“意外瘤” ,一般直径 <1 cm,偶因位于 深部或甲状腺后面,直径 2 cm ,但不易摸到,多见于老年人,一般无甲状腺病史,也无 TC 危险因素, 多数为良性结节。 当 TN<1. 5 cm

23、, 又无 TC 危险因素者, 可随访观察。 若 >1. 5 cm ,或有颈部放射史或超声检查怀疑恶性,可在超声指导下作 FNAC ,然后根据细胞学结 果,再作处理。8 TN 的手术治疗8.1手术适应证的选择 年龄 <20岁的单纯性甲状腺肿, 可用小剂量甲状腺素治疗。 对良性 甲状腺多发结节,若无甲状腺亢进者,可服用甲状腺素 (50ug/d治疗观察 36个月,若无明 显改善,应选择手术治疗 26。对核素扫描为 2 cm 热结节的甲状腺单发结节,癌变可能 性较小, 可采用甲状腺素或手术或同位素治疗。 冷结节应及时手术。 由于囊液很难得到足 够的细胞,因此,多数学者主张凡持续或复发的混合

24、性囊肿,或囊肿直径 >3 em者,应予切 除。凡发展快,质硬单发结节,或伴有颈部淋巴结肿大和儿童及男性患者单发结节, 因恶 性变可能性较大,应及早手术治疗。有气管、食管或喉返神经受压、胸骨后甲状腺肿、巨 大甲状腺肿、 结节性甲状腺肿继发甲状腺亢进或高功能腺瘤、 疑有恶性病者, 应采取手术治 疗。8.2 手术方法的选择 近年来, 对手术治疗甲状腺肿瘤的方法进行了深入细致的研究和探讨, 无论采用何种手术方式, 在决定前应仔细探查甲状腺, 切除包括峡部在内的部分甲状腺组织 或孤立的结节进行冷冻切片病理检查。 合理的切除范围是手术治疗成功的关键, 应根据肿瘤 分期、分型、分化程度、浸润程度、颈部

25、淋巴转移情况、全身状况来决定手术方式。多数学 者认为手术应尽量保留甲状腺组织, 一般不采用甲状腺全切除术。 经手术证实为单个囊眭 结节,可作单纯囊肿摘除。若为实质性结节,应将结节及其包膜和周围 1 cm范围的正常 组织整块切除,或患侧腺体大部切除,并作冷冻切片病理检查 27。若证实为癌,应立即 行 TC 根治性切除术,颈淋巴结清扫与否,应根据有无淋巴结肿大而定,如无颈部淋巴结肿 大,不必行预防性颈部淋巴结清扫术。对单侧 TC 患者,可采用一侧甲状腺腺叶切除术, 即可达到长期根治甲状腺肿瘤的目的 28。 对于肿瘤 <2 cm的乳头状瘤, 无明显淋巴结转移,又无甲状腺外侵和明确的血管侵犯者,

26、 可采用甲状腺患侧腺叶加峡部切除术, 这样既能保护 好对侧甲状旁腺和喉返神经不受损伤, 又可避免术后甲状旁腺功能低下、 声音嘶哑或严重的 呼吸困难等并发症的发生 29。当滤泡状肿瘤 >3.5 cm时,多属是恶性,宜采用甲状腺全切 除术, 如发现颈静脉鞘内淋巴结大, 可同时行改良式颈部淋巴结清扫术; 如发现颈侧及颌下、 锁骨上有淋巴结大, 则应延长切口行患侧全颈部淋巴结清扫。 对于嗜酸细胞肿瘤, 因具有 向甲状腺外扩展和淋巴结转移的可能,应施行甲状腺全切和放射性碘治疗。8.3手术新技术的选择 腔镜下甲状腺切除术,随着患者对美容的追求,腔镜微创技术的 进步与发展, 对结节性甲状腺肿瘤、 甲状

27、腺腺瘤、 度甲状腺肿大以内的甲状腺功能亢进和 无须颈部淋巴结廓清的 TC 可进行腔镜下甲状腺切除手术。选择性颈部淋巴结清除术,是 近年来手术治疗 TC 的进展之一,主要适用于早期 DTC 。对于中晚期 DTC 或恶性程度较高 的 TC 仍适用功能性颈部淋巴结清除术或根治性颈部淋巴结清除术 30。 TC 再手术,对手 术切除范围不足或残留癌或术后复发者, 可考虑再手术。 除微小癌外, 行双侧甲状腺全切加 中央组淋巴结清除术是较理想的选择, 然后再根据术中冷冻切片病理检查结果, 若有淋巴结 转移,再行选择性颈部淋巴结清除术及胸骨甲状肌切除 31。9 小结随着循证医学与分子生物学研究的不断深入, 在

28、 TN 的诊断与治疗方面有了迸一步的发 展,思路更加清晰,方向更加明确,方法更合理,疗效更可靠。虽然 TN 在诊断与治疗方法 上还存在许多争议和分歧, 但在诊断上多数学者还是支持首选超声检查, 其次是在超声引导 下行 FNAC 已成为鉴别良恶性 TN 的首选方法。 分子生物学技术在细胞病理学的应用方面为 临床诊断提供了广阔的前景,对 TN 分子标志物的研究也为今后生物芯片的应用奠定了基 础。在手术治疗方面,应根据患者肿瘤分期、分型、分化程度、浸润程度、颈部淋巴转移情 况、 全身状况来掌握手术适应证, 合理的手术方法选择, 规范的切除范围是手术治疗成功的 关键性措施。在 TN 的诊疗过程中,必须

29、详细询问病史,认真进行体格检查,合理选择检查 技术,选择有效的个体化治疗方法,才能取得良好的治疗效果。参考文献1. 连小兰 . 美国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南 (2006解读 J.中国实用外科杂 志 ,2007,27(12:933-934.2.Burgess JR,Tucker P.Incidence trends for papillary thyroid carci-noma and their correlation with thyroid surgery and thyroid fine-needle aspirate cytologyJ.Thyroid,2006,16(1:47-53. 3.Lawrence WJ,Kaplan BJ.Diagnosis and man