DES双联抗血小板治疗的现状与未来

1、2003年年1994年年1977年年PTCAAndreas GruntzigBMSJulio PalmazDES2005 AHA/ACC/SCAI PCI指南研究时间n干预再狭窄率安慰剂或对照药物STRESS1994410支架 vs PTCA42%32%BENESTENT 1998823支架 vs PTCA31%17%SIRIUS20031058西罗莫司 洗脱支架 vs 裸支架36%9%TAXUS-IV2004428紫杉醇洗脱支架 vs 裸支架27%8%J. Am. Coll. Cardiol. 2006;47:e1-e121P0.05.76543210DES BMSSES BMS PES B

2、MSP = .22P = .61P = .034Per 1,000 patients 30天支架内血栓发生率76543210DES BMSSES BMSPES BMSP = .014P = .33P = .025Per 1,000 patients 6 个月血栓发生率BMS = bare metal stent;DES = drug-eluting stent; PES = paclitaxel-eluting stent; SES = sirolimus eluting stent.The American Journal of Medicine. 2006;119:1056-1061.预后

3、西罗莫司DESn（%）BMSn（%）HR95%CIP支架内血栓形成0-4y10（1.2）5（0.6）2.00（0.68-5.85）0.200-30d4（0.5）1（0.1）3.98（0.45-35.62）0.2330d-4y6（0.7）4（0.5）1.50（0.42-5.30）0.5730d-1y1（1）4（0.5）0.25（0.03-2.22）0.181y-4y5（0.6）0NA0.025NEJM.2007,356:998-1008入选4项Cypher研究和5项TAXUS与BMS相比的随机临床研究，包括RAVEL、SIRIUS、C-SIRIUS和E-SIRIUS研究共1748例；应用TAXU

4、S支架与BMS对照的TAXUS I、II、III、IV、V和VI共3513例，随访4年TCT 2006DES 置入后14年随访结果BASKET-LATEESC 2006TCT 2006引发DES晚期支架内血栓形成争议再次质疑DES疗效明确DES晚期血栓形成风险并指出置入1年后危险最明显展开DES安全性争论，并探寻DES导致ST的原因目 录DES安全性争论聚焦支架内血栓形成支架内血栓形成的机制双抗的最佳疗程阿司匹林DES双抗的基础学术研究联合会学术研究联合会 (Academic Research Consortium)定义定义确证的ST急性冠脉综合征经血管造影或活检证实有血栓或梗阻很可能ST1.

5、PCI术后30天内不能解释的死亡2.靶血管供血区出现急性心肌梗死，但未经血管造影证实可能ST置入支架30天内出现不能解释原因的死亡超晚期ST急性ST24h30d1y亚急性ST晚期STST分类J Am Coll Cardiol 2007;50:11927西罗莫司/紫杉醇通过抑制血管平滑肌啊细胞迁移和增生从而减少内皮增生。然而药物可抑制再内皮化，诱导组织因子，可预防内皮祖细胞（EPC）归巢和增生Circulation. 2007;115:1051-1058西罗莫司/紫杉醇洗脱支架植入后对在局部血管壁的作用抑制EPC归巢/增生TF诱导抑制再内皮化抑制内膜新生组织因子雷帕霉素mTORPI-3K表面TF

6、VIIa因子凝血块纤维蛋白形成、聚合 JNKKKKs紫杉醇+-+Circulation. 2007;115:1051-1058紫杉醇促进c-Jun NH2-末端激酶（JNK）磷酸化，致使TF单表表达增加，并活化表面TF。PI3-激酶及其下游靶点，哺乳动物雷帕霉素作用靶点（mTOR），抑制内皮TF表达，雷帕霉素抑制mTOR导致TF表达增加，NKK指地图激酶（JNK上游调节剂），PI-3K=磷酸肌醇-3激酶3种支架置入后18个月动脉愈合的过程纤维蛋白沉积炎细胞浸润Circulation. 2007;115:1051-1058尽管BMS在1个月时可观察到支撑物周围炎症，但是到3和8个月时，可见血管完

7、全愈合，并形成新内膜。而Taxus则表现为早期纤维蛋白沉积在支架周围，并持续8个月，是延迟愈合的标志。相反，Cypher支架则显示早期（1和3月）有大量的炎症细胞浸润，包括巨细胞形成（黑箭头），而纤维蛋白沉积在8月时更为明显。J Am Coll Cardiol 2006;47:210811n=25，共37个病变，BMS vs DES，支架置入后36个月西罗莫司洗脱支架裸金属支架新生内皮未完全覆盖新生内皮完全覆盖0级：支架表面无内皮覆盖1级：可见支架突出管腔2级：隐约可见支架3级：支架完全不可见支架因素支架扩张不全再内皮化延迟支架设计缺陷血流特征改变/剪切力变化局部血小板持续激活受下列因素影响：

8、提前终止双抗治疗对抗血小板治疗反应差异血栓形成能力内皮下部分持续暴露血管壁延迟愈合/炎症支架内血栓支架内血栓的病生理过程尽管多重因素与DES支架内血栓形成有关，但血小板起到了核心作用。Am J Cardiol 2007;100suppl:18M25MDES血小板炎性细胞血小板在DES所致的损伤部位聚集与活化红细胞Circulation 2007;115;813-818;AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA 2007双联抗血小板声明危险因素危险因素过早停用双联抗血小板药物病人因素糖尿病、急性冠脉综合征、肾功能衰竭、左室射血分数降低、30天内发生MACE、心肌梗死、对支架药物过敏、抗血小板药物

9、抵抗损伤病变因素C型病变、分叉、钙化、多支、完全闭塞、小血管及其病变、桥血管病变技术因素置入支架后血流缓慢、支架未充分扩张、残余夹层、采用Crush技术ST独立预示因子HR95%CIP全部ST提前中断抗血小板治疗19.215.63-65.510.001急性MI直接支架置入12.211.67-89.710.014总支架长度1.021.001-1.040.037急性/亚急性STAMI直接支架置入74.225.89-864.450.001总支架长度1.041.01-1.080.048晚期ST提前中断抗血小板治疗24.797.51-81.8430天，经血管造影，发现支架内血栓形成的患者11010010

10、00终止阿司匹林+氯吡格雷终止氯吡格雷中位数7天中位数30天3天150天14天690天距离事件发生的时间（天）P0.0001Circulation. 2006;113:2803-2809.n=500，置入DES的患者，68%在30天内停用噻吩吡啶05100123456789101112P0.001继续服用噻吩吡啶30天内停用噻吩吡啶死亡率（%）随访（月）PREMIER RegistryArrive-I2ST OR=5.32ST OR=90Iakovou3PREMIER130d15m6m停用噻吩吡啶1 Circulation. 2006;113:2803-2809.2 Catheter Card

11、iovasc Interv. 2008 Oct 1;72(4):433-45.3 JAMA. 2005;293:2126-213012m死亡 OR=9.0后续随访全部在阿司匹林的基础上AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA 2007双联抗血小板声明N Engl J Med 2007;357:2001-20151050事件率普拉格雷氯吡格雷普拉格雷氯吡格雷主要疗效终点*重要安全终点*（天）450060120180240300360 390 4203302702101509030TRITON-TIMI 38试验（%）*心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中*与冠脉桥血管无关的TIMI大出血

12、HR=1.32P=0.03HR=0.81P0.00115个月12.1%9.9%1.8%2.4%CIIb置入DES的患者应考虑持续氯吡格雷治疗1年以上置入DES的患者可考虑予氯吡格雷或普拉格雷治疗15个月以上2009 ACC/AHA STEMI/PCI联合更新2007 PCI指南IIbJACC,2009,54(23):2205-41C1.02.03.0支架内血栓发生率（%）0.20.7900p=0.120.10.080.911.760.070.0800.720.140.202.1000.060.11p=0.48p=0.73p=0.8p=0.11p0.001p=0.37p=0.72p=0.02p=

13、0.83p=0.71p=0.004p=0.63p=0.84p=0.71停用双抗仅停用阿司匹林仅停用氯吡格雷均未停用30天31180天181365天366548天549730天Circulation.2009;119:987n=10 778，西罗莫司DES，随访2年j-Cypher RegistryREAL-LATEZEST-LATE阿司匹林入选两个研究中置入DES并服用双抗、且至少12个月未发生ACCE12 年终点设置：心肌梗死或心源性死亡R氯吡格雷+阿司匹林N Engl J Med 2010.3月15日在线版N=1,357N=1,3442010 ACC年会01233657300P=0.17阿

14、司匹林+氯吡格雷阿司匹林随访时间（天）累积发生率（%）REAL-LATE及ZEST-LATE研究HR=1.65,95%CI 0.8-3.36N Engl J Med 2010.3月15日在线版心肌梗死或心源性死亡随访时间（天）3657300012P=0.76阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林累积发生率（%）REAL-LATE及ZEST-LATE研究N Engl J Med 2010.3月15日在线版支架内血栓发生率1 year15 m6 mj-Cypher RegistryTRITON-TIMI 38支架内血栓形成的风险增加与停用双抗相关而与单独停用噻吩吡啶类药物治疗无关主要终点获益多于出血事件，并未

15、涉及支架内血栓REAL-LATE及ZEST-LATE既有预后终点又有支架内血栓形成的评价DES安全性争论聚焦支架内血栓形成支架内血栓形成的机制双抗的最佳疗程阿司匹林DES双抗的基础u 现有临床证据相互矛盾u 无多中心、随机研究证据u 研究人群差异较大u 支架类型、用药时间及剂量等存在差异制定个体化抗血小板治疗方案（疗程与剂量）u 低危患者：常规治疗；u 高危患者:强化治疗，增加剂量，延长疗程高危人群的识别高危人群的识别目前还缺乏理想的预测模型心脏及全身血栓事件发生率病变高危LM, 多支, SVG等临床高危ACS, 糖尿病等全身合并症脑血管病, PAD等抗血小板药物治疗抵抗操作损伤大量金属异物重

16、要供血血管闭塞阿司匹林氯吡格雷双嘧达莫VKA阿司匹林+VKA阿司匹林+氯吡格雷BMJ, 2006. 333: 726.发牛上消化道出血的0R值双联抗血小板治疗增加出血风险多种抗血小板联用发生严重出血轻微出血严重出血危及生命持续消化道出血考虑减少药物种类和剂量继续双抗治疗停用所有抗凝和抗血小板药物中华内科杂志2009年7月第48卷第7期2009年抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识推荐：高危人群筛查联用 PPI抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识明确指出：中华内科杂志.2009;48(7):607-11.高危人群年龄65岁有消化道溃疡或出血病史合并Hp感染联合抗血小板治疗或抗凝治疗

17、联合使用非甾体类抗炎药物联合使用糖皮质激素类药物2009年抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识推荐：中华内科杂志2009年7月第48卷第7期阿司匹林埃索美拉唑组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为 0170例服用小剂量阿司匹林后发生溃疡出血的患者，随机分为两组阿司匹林埃索美拉唑20mg Twice daily或氯吡格雷组75mg/d，随访52周复发性溃疡的累积发生率%（n=86）（n=84）P=0.0019 0 13.6%Clinical Gastroenterology and hepatology 2006; 4; 860-865N Engl J Med 2005;352:238-24

18、4.氯吡格雷（75mg/d)0.7% （n=159）7.9% （P=0.001）8.6% （n=161）阿司匹林（80 mg/d）加奥索美拉唑10 8 6 4 2 00 2 4 6 8 10 12随访（月）累计再发性溃疡出血的(%)320例既往服用阿司匹林后发生消化道出血的患者，再次服用阿司匹林PPI或氯吡格雷：Am J Gastroenterol 2007;102:50751510. 5保护风险 PPIH2受体拮抗剂硝酸盐硝酸盐和胃粘膜保护剂与消化性溃疡出血风险分析 阿司匹林100300 mg/d组试验组:N=372;安慰剂组:N=38110. 5保护 风险PPIH2受体拮抗剂硝酸盐所有NA

19、-NSAIDs病例试验组:N=657;安慰剂组:N=5110. 5Lanas et al NEJM 2000 药物组合O.R.95% CI0.20.1-0.7NSAID + PPI0.2阿司匹林 + PPI0.1-0.9风险降低80%风险降低80%回顾性分析03.1006.1期间127家VA医院8205例ACS患者资料All P0.05氯吡格雷 (n=2961)氯吡格雷+PPI (n=5244)死亡或ACS再住院ACS再住院血运重建全因死亡JAMA. 2009;301: 937-944Circulation 1995;92:3194-20039%43%阿司匹林显著减少PCI术后再狭窄和MI 术后再狭窄发生率%1.2% 5.7% 术后MI发生率%阿司匹林组安慰剂组 阿司匹林组安慰剂组 752例患者随机分成阿司匹林组188例（325mg/d）或对照组196例（安慰剂），在术前6小时开始使用，持续到术后6个月。P=0.30M-HEART II研究研究P=0.4618%39%P0.001ST抬高型抬高型ACS发生率发生率%未停用阿司匹林N=332停用阿司匹林N=511999-2002年，共调查1236例ACS住院患者，51例患者在停用阿司匹林后一个月内发病。其中20%是支架术后患者，随访时间为15.56.5个月。J Am Coll Cardiol 2005;45