ICH_部分_中文版

1、目录ICH Q1A新原料药和制剂的稳定性试验新原料药和制剂的稳定性试验修订说明ICH Q1B稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验ICH Q1C稳定性试验：新剂型的要求ICH Q1D新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设计ICH Q1E稳定性数据的评价ICH Q1F气候带III和IV注册申请的稳定性数据包ICH Q2分析方法验证：正文及方法学ICH Q3A新原料药中的杂质ICH Q3B新药制剂中的杂质ICH Q3C杂质：残留溶剂指南ICH Q4药典ICH Q4A药典的同一化ICH Q4B各地区使用的药典正文评估和建议ICH Q5A来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价ICH

2、Q5B生物技术产品的质量：rDNA衍生蛋白质产品生产细胞的表达构建体分析ICH Q5C生物技术产品的质量：生物制品/生物技术产品的稳定性试验ICH Q5D用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定ICH Q5E生物技术产品/生物制品在工艺变更时的可比性ICH Q6A质量标准新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质ICH Q6B质量标准：生物技术产品及生物制品的检测方法和可接受标准ICH Q7原料药生产的GMP指南ICH Q8药品研发ICH Q9质量风险管理ICH Q10药品质量体系ICH指导原则 新药物与新产品稳定性研究Q1A(R2) 2003.2.6现行第4版 新药物与新产品稳

3、定性研究Q1A(R)修正说明 本说明意在指出引入ICH Q1F“国际气候带和地区注册申报稳定性数据”后Q1A(R)所作修正，修正如下： 1.下列章节中，中间条件环境由30±2/60%RH±5%修正为30±2/65%RH±5% 1. 2.1.7.1 原料药-储存条件-通常情况 2. 2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况 3. 2.2.7.3 半透过性容器包装的制剂 4. 3 术语-“中间条件检测” 2.下列章节中，长期实验储存条件30±2/65%RH±5%可以替换25±2/60%RH±5%1. 2.1.

4、7.1 原料药-储存条件-通常情况 2. 2.2.7.1 制剂-储存条件-通常情况 3. 长期实验储存条件增加30±2/35%RH±5%作为25±2/40%RH±5%的可替换条件，其相应的失水率考察举例如下列章节中： 1. 2.2.7.3半透过性容器包装的制剂 中间条件储存环境可以由30±2/60%RH±5%转为30±2/65%RH±5%，储存条件及其转换日期应在注册申请文件中详细标注。 本修正指南颁布三年内，建议向各ICH机关提交的注册申请内容包括中间储存条件30±2/65%RH±5%全部试验

5、数据。 目录 1.引言 1.1目的 1.2 范围 1.3通则 2.指导原则 2.1原料药 2.1.1通则 2.1.2 影响因素试验 2.1.3 批选择 2.1.4 容器密闭系统 2.1.5 规格 2.1.6 检测频率 2.1.7 储存条件 2.1.8 稳定性承诺 2.1.9 样品评价 2.1.10 说明/标签 2.2 产品 2.2.1 通则 2.2.2光学稳定性试验 2.2.3 批选择 2.2.4 容器密闭系统 2.2.5 规格 2.2.6 检测频率 2.2.7 样品储存条件 2.2.8 稳定性承诺 2.2.9样品评价 2.2.10 说明/标签 3. 术语 4. 参考文献 新原料药及新制剂稳定

6、性研究 1. 引言 1.1. 目的 本指南为ICH Q1A修订版，界定了向欧盟、日本、美国三大机构提交新原料药和新制剂注册申请的稳定性数据包，无意满足向世界其他地区申报或出口药物之需。 本指南致力于解释新原料药和新制剂稳定性数据包，鉴于所考察药物的性质和特定科研用途，针对各种不同实际情况本指南留有充足的可变通之处，只要有正当的科学依据就可以采用这些变通。 1.2 范围 本指南介绍了用于新化合物及其相关制剂提交注册申请的信息，目前版本不包括简化或删节申请、申请变更及临床试验申请等所需提交的信息。已包装制剂的取样和检测细节问题在本指南中没有涉及到。 新剂型、生物技术产品及生物制品分别参见ICH Q

7、1C和Q5C.1.3 通则 稳定性研究的目的是考察温度、湿度和光对原料药和制剂质量的影响随时间的变化，建立原料药复验期和制剂有效期，以供储存条件作参考。 本指南中样品储存条件的选择是在对欧盟、日本、美国气候条件进行分析的基础上建立的，世界各地的动态温度可以从气候数据中得到，全世界可以划分为-四个气候带，本指南选择气候带和。原则上，如果稳定性数据与本指南一致，且标记符合当地要求，在欧盟、日本和美国任一地区做的稳定性数据都可以在另两个地区通用。 2. 指南 2.1 原料药 2.1.1 概论 原料药稳定性信息是稳定性系统评价的一个组成部分。 2.1.2 影响因素试验 原料药影响因素试验可以帮助确定可

8、能降解产物，反过来又可以帮助建立降解途径以及分子内在稳定性，验证所用分析方法的稳定性指示能力，影响因素试验的种类取决于所用原料药以及制剂类型。 影响因素试验最好以原料药单批样品进行，应该包括温度（比加速试验高10（如50，60等），需要时再加上湿度（如75%RH或更高），氧气和光照对原料药的影响。对于溶液或混悬液，检验还应包括在一个较宽pH范围内对原料药水解可能性的评价。光学稳定性试验应该是影响因素试验的一个组成部分,光学稳定性试验标准条件见ICH Q1B。 影响因素试验中对样品降解产物的研究有助于建立降解途径，建立和验证可行的分析方法。然而，如果确定影响因素试验中的降解产物在加速试验和长期实

9、验中不会产生，则不必特定研究这些。 以上研究结果作为一个整体需提交审批机关。 2.1.3. 批选择 正式的稳定性研究数据应由至少三批原料药得出，这些批次应达到中放最低量；所采用的合成路线应与大生产一致，制备工艺和操作流程模拟最终生产过程。用于正式稳定性研究的原料药批次应具有代表性，产品质量可以代表最终产品。 其他有用数据也可以提供。 2.1.4. 容器系统 用于稳定性研究的原料药应包装于与药物储存及运输相同或相似包装内。 2.1.5. 规格 规格作为检验、分析方法参考、预期验收标准的一系列要求，在ICH Q6A中有详细描述，关于药物降解产物规格的讨论在Q3A中。 稳定性研究应该包括对有可能造成

10、改变药物包装的因素，以及可能影响药物质量、安全性或药效的因素的考察；检验内容应该涵盖物理、化学、生物及微生物方面；所采用的分析方法应该经过稳定性指示验证的。试验是否需要重复以及重复次数应该取决于验证性研究结果。 2.1.6. 检验频率 长期稳定性研究中检验频率以能够建立原料药稳定性特征为宜，对于预设复验期至少12个月的原料药，长期稳定性研究检验频率为：第1年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次。 加速试验，以6个月为例，应该至少包括开始和结束时间在内的三个时间点（如0，3，6月）。根据研发经验，对于加速试验中可能会存在的特殊情况有要提出针对显著变化的标准，这是应增加检验项目，如在开始

11、时间点增加样品数或在研究设计中增加第四个检测时间点。 加速实验条件下出现显著变化，则应进行中间条件下的检验，建议检验周期为12个月，取样时间点包括起始和结束在内的四个时间点（如1，6，9，12月）。 2.1.7 样品储存条件 通常，药物需要在储存条件下评价，测试其热稳定性，如需要，还应做湿稳定性。储存条件及考察时间的选择应考虑到储存、运输及应用。 长期稳定性试验应届时提交至少包括三批最初样品12个月的数据，试验应继续进行以达到设定的复验期，如果需要，申报期间的实验数据也应该提交审批机构。如果可以，中间条件下的加速实验数据可以用于评价储存条件偏差对药物的影响（如运输过程中可能发生的情况） 长期、

12、加速或中间储存条件下药物实验安排具体如以下部分，如果下面个部分中没有准确包括适合该药物的情况，可以采用通常条件。经评价，试验条件可更改。 2.1.7.1通常条件： 研究内容 储存条件 申报所需最短时间 长期实验 25±2/60%RH±5%RH或 30±2/65%RH±5%RH12月 中间条件 30±2/65%RH±5%RH6月 加速试验 40±2/75%RH±5%RH6月 取决于申报人所选择的长期稳定性试验是在25±2/60%RH±5%RH还是30±2/65%RH±5%RH条

13、件下进行的。 如果长期稳定性试验是在30±2/65%RH±5%RH条件下进行的，则无需中间条件试验。 如果长期稳定性试验是在25度，相对湿度65%下进行，加速试验6个月内发生“显著变化”，则中间条件实验样品需增加针对“显著变化”的检测项目。若无修正，中间条件实验样品的检测应包括所有项目，初步申报应包括中间条件下实验样品12个月数据中的至少6个月数据。 针对原料药的“显著变化”指的是可以造成样品专属性不符的变化。 2.1.7.2需冷藏储存的药物 若非下文明确指出，冷藏储存样品实验数据应照本指导原则评价部分进行评估。 如果加速试验3-6个月期间发生显著变化，预设的再检测应基于长

14、期实验实际时间所得数据。 如果加速试验3个月以内发生显著性变化，应讨论短时储存条件偏差（如运输或处理）对药物的影响。如果条件允许，可以采用单批药物进行3个月之内的试验，试验期间增加检测频率，以使佐证讨论内容。如果加速试验3个月以内发生显著性变化，则认为不必继续完成6个月的试验。 2.1.7.3需冷冻保存的药物 研究内容 储存条件 申报所需最短时间 长期实验 -20±5 12个月 需冷冻保存的药物，再检测周期应基于长期储存条件下具体时间数据，需冷冻储存的药物若无加速实验数据，则应取一批样品在升高温度（如5±3或25±2）条件下适当时间间隔内进行试验，以测试短时储存条

15、件偏差（如运输或处理）对药物的影响.2.1.7.4需20以下储存的药物 需20以下储存的药物应视情况而定。 2.1.8. 稳定性承诺 如果最初批次长期稳定性研究可得数据未能涵盖批准时预设的复验期，为严格建立复验期，应在批准后做出继续进行稳定性研究的承诺。提交的申请中长期稳定性试验数据如果可以涵盖预设的复验期，则不必作批准后承诺，否则应该作出下列承诺之一： 1. 提交的申请中包括至少三批样品进行的稳定性研究数据，则应作出预设复验期继续进行研究的承诺。 2. 如果提交的申请中稳定性研究少于三批样品，应承诺预设复验期继续进行研究，并在预设复验期长期稳定性研究中增加检验批次至至少三批。 3. 如果提交

16、的申请中不包括产品批的稳定性数据，则应承诺增加最初三个产品批用于预设复验期的长期稳定性研究。 若无其他科研性修正，用于稳定性承诺的长期稳定性研究计划应与最初几批保持一致。 2.1.9. 样品评价 稳定性研究的目的在于，通过进行至少3个批次的原料药检测，评估药物稳定性情况（包括物理、化学、生物学、微生物学方面），为所有将来采用相似环境生产的原料药建立复验期。各批产品的变化情况会影响产品在既定复验期期间与规格的相符性。 药物既定复验期数据显示很少量的降解和改变，在这种情况下，如果有充分的理由，则不必进行正式的统计学分析。分析药物含量随时间变化数据的方法是确定平均值曲线的95%单侧置信区间与可接受标

17、准交点的时间，如果分析显示批次之间差异很小，可以合并数据进行综合估算。通过对每一个批次的曲线斜率和截矩进行统计学检验判断是否具有显著性差异（如P0.25），如果不能合并批间数据，则总复验期为可接受标准范围内的最短时间批数据。 降解产物的线性决定了其数据是否需要进行线性回归分析，通常其数学或对数线性关系可以表现为直线方程、二次方程或三次方程， 运用统计学方法检验所有批或合并批数据与预测直线或曲线型降解数据相符和的程度。 在降解机理已知、加速试验结果、各数学模型及批大小相符性良好、存在稳定性数据等的基础上，进行测评。经评测，可以对超出实际检测范围的长期储存条件真实时间数据进行一定程度的外推，以扩展

18、复验期。 除了进行分析，评价还应该包括降解产物以及其他可能的水平。 2.1.10. 说明与标签 应该针对相关国家或地区制定样品储存说明标签，说明要根据原料药稳定性评价制定。如果需要，应该说明所需的特殊装置，特别是不能耐冷冻的的药物。应避免出现“环境条件”或“室温”等词汇。 复验期应该是根据稳定性信息得出的，复测数据应该在容器标签上注明。 2.2. 制剂(略)3. 术语表（略）杂质：残留溶剂的指导原则 1介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生

19、产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。纯度和溶解度。因此有时溶剂是合成中非常关键的因素。本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使

20、用，以防止病人潜在的不良反应。使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。新的安全性资料的获得而调整。含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。应进行残留溶剂的检验。也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。虽然生产

21、商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。也不适用于已上市的药品。本指导原则适用于所有剂型和给药途径。短期（如30天或更短）使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。应根据不同的情况评判这些溶剂水平。 有关残留溶剂的背景附加说明见附录2。3通则3.1 根据危害程度对残留溶剂分

22、类“可耐受的日摄人量”（TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于描述毒性化合物接触限度的术语。“可接受的日摄人量”（ADI）是WHO及一些国家和国际卫生组织所用的术语。新术语“允许的日接触量”（PDE）是本指导原则中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄人量，以避免与同一物质的ADI混淆。 本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录1，根据它们对人体可能造成的危害分为以下三类； （1）第一类溶剂：应避兔的溶剂 为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。 （2）第二类溶剂。应限制的溶剂 非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性）的试剂。 可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。 （

23、3）第三类溶剂：低毒性溶剂 对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的PDE为每天50mg或50mg以上。3.2 建立接触限度的方法 用于建立残留溶剂的PDE方法见附录3。用于建立限度的毒理数据的总结见Pharmeuropa，Vol . 9，No . l，Suplement，April 1997.3.3 第二类溶剂限度的选择方法 制定第二类溶剂的限度时有两种选择。 方法1: 使用表 2中以 ppm为单位的浓度限度，假定日给药量为10g，以方程(1)计算。 1000 X PilE剂量方程(1) C(ppm)= PDE：mg天剂量：g天这些限度对所有原料药、赋形剂和制剂均适用。因此，这一方法

24、可用于日剂量未知或未定的情况、只要在处方中所有的赋形剂和原料药都符合方法1给定的限度，就可以以任何比例用于制剂。只要日剂量不超过10g，就无须进一步计算。服用剂量超过 10g天，应考虑用方法 2。方法2：制剂中的每一种成分不必符合方法1的限度。药物中允许的残留溶剂限度水平，可根据表2中 PDE mg天及已知最大日剂量，用方程（1）来计算。只要证明已降低至实际最低水平，便可以认为这种限度是可接受的、该限度能说明分析方法的精度、生产能力和生产工艺的合理变异，并能反映当前生产的标准水平。应用方法2时可将药物制剂的每种成分中残留溶剂叠加起来，每天的总溶剂量应低于PDE给定的值。 下面举例说明如何用方法

25、l和2来考虑制剂中的乙睛限度。乙睛的允许日接触量是4.1 mg天，因此由方法1算出限度是410PPm；如现在日最大给药量是5.0g，制剂中含两种赋形剂，制剂中的成分和计算得到的最大残留乙睛量见下表：成分 处方量 乙睛量 日（摄人）量原料药 0.3g 800ppm 0.24mg辅料一 0.9g 400ppm 0.36mg辅料二 3.8g 800PPm 3.04mg药物制剂 5.09 728ppm 3.64mg辅料1符合方法1限度，但原料、辅料2和药物制剂不符合方法1限度，而制剂符合方法2规定的4.1mg天，故符合本指导原则的建议值。 乙睛作为残留溶剂的另一例子，曰最大给药量5刀g，制剂中含两种赋

26、形剂，各组分及计算得到的最大残留的乙睛最见下表：成分处方量乙睛量日（摄人）量原料药 0.3g 800ppm 0.24mg辅料1 0.9g 2000ppm 1.80mg辅料 3.8g 800ppm 3.04mg 药物制剂 5.0g 1016ppm 5.08mg此例制剂中乙睛限度总量既不符合方法1也不符合方法2。生产厂可先测定制剂，以确定在处方工艺中能否降低已睛水平，如果不能将乙腈水平降至允许范围，生产厂应采取措施降低制剂中的乙腈量；若所有措施均不能降低残留溶剂的水平，厂方应提供其尝试降低残留溶剂以符合指导原则所做工作的总结报告，并以利弊分析报告证明允许该制剂存在的较高水平的残留溶剂。3.4 分析

27、方法残留溶剂通常用色谱技术，如用GC法测定，如可能，对药典上规定要检测的残留溶剂，应采用统一了的测定方法。生产厂也可选用更合适的、经论证的方法来测定。若仅存在第三类溶剂；可用非专属性的方法如干燥失重来检查。残留溶剂的方法论证应遵循ICH指导原则：“分析方法论证：定义和术语”及“分析方法论证：方法学”。3.5 残留溶剂的报告水平制剂生产商需要了解有关赋形剂或原料药中残留溶剂量的信息，以符合本指导原则的标准。以下阐述了赋形剂或原料药供应商应提供给制剂牛产商的信息的些例子。供应商应选择以下一项：·仅可能存在第三类溶剂，干燥失重小于0.5。 ·仅可能存在第M类溶剂，X、Y全部应低于

28、方法1的限度。（这里供应商应将第二类溶剂用X、Y来表示） ·仅可能存在第二类溶剂X、Y和第三类溶剂，残留的第三类溶剂低于方法1的限度，残留的第三类溶剂低于05。如果可能存在第一类溶剂，应进行鉴定并定量。“可能存在”系指用于工艺最后一步的溶剂和用于较前几步工艺的溶剂经论证不能全部除尽。如果第二类溶剂高于方法1的限度或第三类溶剂高于0.5，应鉴定并定量。4. 残留溶剂的限度4.1应避免的溶剂 因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，第一类溶剂在原料药、赋形剂及制剂生产中不应该使用。但是，为了生产一种有特殊疗效的药品而不得不使用时，除非经过其他论证，否则应按表1控制，1，1，1三氯乙烷因会

29、造成环境公害列人表1，其限度1500ppm是基于安全性数据而定的。 表1 药物制剂中含第一类溶剂的限度（应避免使用）溶剂 浓度限度（ppm） 备注苯 2 致癌物四氯化碳 4 毒性及环境公害1,2二氯乙烷 5 毒性1,1二氯乙烷 8 毒性1,1,1三氯乙烷 1500 环境公害 4.2 应限制的溶剂 列于表2的溶剂，由于其具毒性，在制剂中应予限制，规定 PDE约 0.1mg天，浓度约10ppm。所列值不能反映测定所必需的分析精度，精度应为方法论证的一部分。 表2 药品中第二类溶剂溶剂 PDE（mg/天）浓度限度（ppm）乙晴 4.1 410氯苯 3.6 360氯仿 0.6 60环氧乙烷 38.8

30、38801,2二氯乙烯 18.7 1870二氯甲烷 6.0 6001,2二甲亚砜 1.0 100N,N二甲乙酰胺 10.9 1090N,N二甲基甲酰胺 8.8 8801,4二恶烷 3.8 3802乙氧基乙醇 1.6 160乙二醇 6.2 620甲酰胺 2.2 220正己烷 2.9 290甲醇 30.0 30002甲氧基乙醇 0.5 50甲基丁酮 0.5 50甲基环己烷 11.8 1180N-甲基吡咯烷酮 48.4 4840硝基甲烷 0.5 50吡啶 2.0 200二氧噻吩烷 1.6 160四氢萘 1.0 100甲苯 8.9 8901,1,2-三氯乙烯 0.8 80二甲苯* 21.7 2170*

31、通常为60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和17%乙基苯。. 低毒溶剂 第三类溶剂（见表）可能低毒，对人体危害很小。第三类溶剂包括人们认为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂，但该类溶剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究。急性毒性或短期毒性试验表明这类溶剂几乎无毒、无遗传毒性。每日50mg或更少量无须论证即可接受（用方法计算。即5000ppm或0.5）。如果能够反映生产能力和的实际情况，更大的量也可接受。表 在G或其他质量要求中应限制的第三类溶剂醋酸乙醇甲乙酮丙酮醋酸乙酯 甲基异丁酮苯甲醚 乙醚 2-甲基-1-丙醇1-丁醇 甲酸乙酯 戊烷2-丁醇 甲酸 正丙醇醋酸丁酯 正庚

32、烷 正戊醇叔丁基甲基醚 醋酸异丙酯 醋酸异丁酯醋酸甲酯 2-丙醇 异丙基苯3-甲基-1-丁醇 醋酸丙酯 二甲亚砜四氢呋喃4.4 没有足够毒性资料的溶剂 以下溶剂（表）在赋形剂、原料药和制剂生产中也许会被生产商采用，但尚无足够的毒理学数据，故无值，生产厂在使用时应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。表 无足够毒理学数据的溶剂1,1-二乙氧基丙烷甲基异丙酮1,1-二甲基甲烷甲基四氢呋喃2,2-二甲丙烷石油醚异辛烷三氯乙酸异丙醚三氟乙酸术 语 遗传毒性致癌 指通过影响基因或染色体而致癌。 LOEL：lowest-observed effect level的缩写。 能观察到反应的最低量（lo

33、west-obserued effect leuel）是在研究人体或动物接触某种物质时产生任何反应的频率或严重性在生物学上显著增加的最低剂量。 修正因子 是由毒理学家评定的、由生物测定的结果转换成与人体安全性相关的系数。 神经毒性 某种物质引起神经系统不良反应的能力。 NOEL：no-observed effect level的缩写。 不能观察到反应的量（no-obserued effect leuel）某种物质被人体或动物接触后，任何反应频率或严重性在生物学上无明显增加的最高剂量。 是 permitted daily exposure的缩写，指每日摄入药物中残留溶剂的可接受最大摄入量。 可逆

34、毒性 指接触某种物质时产生毒性反应，不接触时反应即消失。 深疑为人体致癌物 某种物质没有致癌作用的流行病学表征，但基因毒性数据阳性，对啮齿动物具致癌作用表征。致畸作用 怀孕期间服用某一物质而产生的胎儿发育畸形。附录1指导原则中所列的溶剂33231333312232112222232323233323233溶剂 英文 结构式 类别醋酸 Acetic acid CH3COOH 丙酮 Acetone CH3COCH3 乙晴 Acetonitrile CH3CN 甲氧基苯 Anisole 苯 Benzene 正丁醇 1-Butanol CH3(CH2)3OH 2-丁醇 2-Butanol CH3CH2

35、CH(OH)CH3 醋酸丁酯 Butyl acetate CH3COO(CH2)3CH3 叔丁基甲醚 tert-Butylmethyl ether (CH3)3COCH3 四氯化碳 Carbon tetrachloride CCl4氯苯 Chlorobenzene 氯仿 Chloroform CHCl3异丙基苯 Cunene 环己烷 Cyclohexane 1,2-二氯乙烷 1,2-Dichloroethane CH2ClCH2Cl 1,1-二氯乙烯 1,1-Dichloroethene H2C=CCl21,2-二氯乙烯 1,2-Dichloroethene ClHC=CHCl二氯甲烷 Dic

36、hioromethane CH2Cl21,2-二甲氧基乙醚 1,2-Dimethoxyethane H3COCH2CH2OCH3N,N-二甲基乙酰胺 N,N-Dimethylacetamide CH3CON(CH3)2N,N-二甲基甲酰胺 N,N-Dimethylformamide HCON(CH3)2二甲亚砜 Dimethyl sulfoxide (CH3)2SO1,4二恶烷 1,4-Dioxane 乙醇 Ethanol CH3CH2OH2-乙氧基乙醇 2-Ethoxyethanol CH3CH2OCH2CH2OH乙酸乙酯 Ethylacetate CH3COOCH2CH3乙二醇 Ethyl

37、eneglycol HOCH2CH2OH乙醚 Ethyl ether CH3CH2OCH2CH3甲酸乙酯 Ethyl tormate HCOOCH2CH3甲酰胺 Formamide HCONH2甲酸 Formic acid HCOOH正庚烷 Heptane CH3(CH2)5CH3正己烷 Hexane CH3(CH2)4CH3异丁基乙酸酯 Isobutyl acetate CH3COOCH2CH(CH3)2异丙基乙酸酯 Isopropyl acetate CH3COOCH(CH3)2223322233223333322322122溶剂 英文 结构式 类别甲醇 Methanol CH3OH 2-

38、甲氧基乙醇 2-Methoxyethanol CH3OCH2CH2OH乙酸酯 Methyl acetate CH3COOCH33-甲基丁醇 3-Methy-1-butanol (CH3)2CHCH2CH2OH2-己酮 Methylbuty ketone CH3(CH2)3COCH3甲基环己酮 Methylcyclohexane 2-丁酮 Methylethyl ketone CH3CH2COCH3甲基异丁基酮 Methylisobutyl ketone CH3COCH2CH(CH3)2异丁基乙醇 2-Methy-1-propanol (CH3)2CHCH2OHN-甲基吡咯烷酮 N-Methyl

39、pyrrolidone 硝基甲烷 Nitromethane CH3NO2戊烷 Pentane CH3(CH2)3CH3戊醇 1-Pentanol CH3(CH2)3CH2OH丙醇 1-Propanol CH3CH2CH2OH丙醇 2-Propanol (CH3)2CHOH乙酸丙酯 Propyl acetate CH3COOCH2CH2CH3吡啶 Pyridine 二氧噻吩烷 Sulfolane 四氢呋喃 Tetrahydrofuran 四氢萘 Tetralin 甲苯 Toluene 三氯乙烷 1,1,1-Trichloroethane CH3CCl3三氯乙烯 1,1,2-Trichloroet

40、hene HClC=CCl2二甲苯* Xylene* *一般为60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和17%乙基苯。附录 其他背景A2.1 有机挥发性溶剂的环境管理几种药物生产中常用的残留溶剂作为有毒化合物列于环境健康标准（EHC）和危险信息系统大全（IRCS）。一些组织如国际化学品安全性纲要（IPCS）、美国环境保护机构（EPA）和FD的目标包括测定可接受的接触水平。目的是防止长期接触化学品后可能对人体健康和对整个环境造成危害。评估最大接触安全限度通常应进行长期试验，当无长期试验数据时，可对短期研究结果进行修正，如对短期研究数据用较大的安全因子校正后使用，其中主要描述的项目

41、与人群长期或一生接触的周围环境有关，如：周围空气、食品、饮用水或其他介质。A2.2 药物中的残留溶剂本指导原则中的接触限度是参考和中的毒性数据和方法学而建立的。然而，在建立接触限度时，应考虑用于合成和制剂处方中溶剂残留的一些特定的假设。即： （）病人（不是一般人群）使用药物是为了治疗疾病或预防疾病，免受感染。 （）对大多数药物来说不必假设病人终身服药的接触量，但作为一种工作假设可能有助于减少对人体健康产生危害。 （）残留溶剂是药物中不可避免的成分，常常是制剂中的一部分。 （）除特殊情况外，残留溶剂不能超过推荐水平。 （）用于确定残留溶剂可接受水平的毒理学研究数据，应该在一些草案中（如DECD、

42、EPA和FDARedBooK）已有收载。附录 建立接触限度的方法Gaylor-Kodell危害评估方法(Gaylor,D,W.AndKodell,R.l.:Linear Interpolation algoeithm for low dose assessment of toxic substance. J Environ. Pathology, 4, 305)适用于第一类致癌溶剂，只有掌握了可信赖的致癌数据，才可以用数学模型外推来建立接触限度。第一类溶剂接触限度应根据不产生反应的量（）、并使用较大的安全系数（如 1000010000）来确定。这些溶剂的检测和定量应该用现代化分析技术。 本指导

43、原则中第二类溶剂的可接受接触限度是根据药物中接触限度的规定方法（药典论坛NOV-Dec1989）和IPCS采用的评估化学品对人体危害的方法（环境健康标准，），计算值而得。这些方法与 （） 和A（）及其他一些方法相似。在此简述本法有助于更好地了解值的由来，在使用本文件第节表中的值时不必再进行计算。 由对大多数相关动物研究得到的不产生反应量（），或刚能观察到的反应量（），按下式推导而得： 体重调整F1×F2×F3×F4×F5= (1)首先由计算，如果无值，可用。此处所用的用于人体的修正系数与所用的“未定系数”和“药典论坛”所用的“校正系数及“安全系数”相似，

44、无论何种给药途径均假定为的全身接触来计算。 以下是修正系数：1为考虑种类之间差异的系数。1 从大鼠剂量推断人用剂量的系数。F1= 从小鼠剂量推断人用剂量的系数。 1= 从狗剂量推断人用剂量的系数。 F1=2.5 从兔剂量推断人用剂量的系数。 F1=3从猴子剂量推断人用剂量的系数。 F1=10从其他动物剂量推断人用剂量的系数。0.67 F1考虑相对体表面积：有关动物种类与人的体重比。 体表面积计算式：S=kM (2) 其中=体重，常数为，方程中所用的体重见表A3.1. F2=10 ，说明个体间的变异。 对有机溶剂2系数一般为，本指导原则一律用。 为短期接触急性毒性研究的可变系数。 =1 研究时间

45、至少为动物寿命一半（鼠、兔年，猫、狗、猴年）。 = 器官形成的整个过程的生殖研究。 = 对啮肯动物个月研究或非啮齿动物年的研究。 = 对啮肯动物个月研究或非啮齿动物年的研究。 = 更短时间的研究。 在所有情况下，对研究时间介于上述时间点之间的研究，应用较大的系数，如对啮齿类动物个月毒性研究；其系数用。 为用于产生严重毒性情况的系数，如：非遗传致癌毒性、神经毒性或致畸性，研究生殖毒性时，用以下系数： F4= 与母体毒性有关的胎儿毒性。 F4= 无母体毒性的胎儿毒性。 F4= 受母体毒性影响的致畸反应。 F4= 无母体毒性影响的致畸反应。F5=一个可变系数 可用在没有建立不产生反应的量（）时。 当

46、只有刚产生反应的量（）时，根据毒性的严重性，系数可达到。体重调整”假定一个任意的成人体重（不论性别）为，相对于常用于这类计算的标准体重为或的人，这一相对低的重量提供了一个附加的安全因素，应该指出有些成年病人体重小于。对这些病人，应考虑用已建立的用于测定的安全系数进行调节。如果儿童用药的处方中含有溶剂，用较轻的体重进行调节是合适的。举例说明方程的应用，小鼠中乙睛毒性研究总结于Pharmeuropa,Vol. 9, No. 1增补本，1997年4月第S24页。NOEL为50.7mg/(kg.d), 乙睛的如下计算。50.7mg/(Kg.d)×50kg12×10×5×1×