NSTEACS指南抗凝部分解读课件

1、低危低危保守治疗保守治疗Antman EM, et al. JAMA. 2000;284:835-442. (Copyright 2000 American Medical Association. All rights reserved) Age 65 years 3CAD Risk Factors Prior Stenosis 50 % ST deviation 2 Anginal events 24 hours ASA in last 7 days Elev Cardiac Markers (CK-MB or troponin)4.78.313.219.926.240.901020304

2、0500/123456/7D/MI/Urg Revasc (%)Number of Risk FactorsPopulation (%):4.317.332.029.313.03.4C Statistic=0.65c c2 trend P48h48h，建议非，建议非UFHUFH抗凝抗凝 ）疗效确定的疗效确定的UFHUFH抗凝方案抗凝方案: :初始治疗初始治疗：静推：静推UFH60U/kg(UFH60U/kg(最大剂量最大剂量4000U)4000U)，继以，继以12U/kg/h 12U/kg/h 静注静注( (最大剂量最大剂量1000U/h)1000U/h)，调整剂量控制，调整剂量控制aPTTa

3、PTT在在1.5-2.01.5-2.0倍倍( (约约50-50-7070秒秒) () (不支持延长不支持延长UFHUFH静注静注48h.)48h.)PCIPCI患者的抗凝治疗方案患者的抗凝治疗方案：初始接受：初始接受UFHUFH治疗者，术中需额外治疗者，术中需额外静推静推UFHUFH，应考虑是否接受了，应考虑是否接受了GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa治疗。比伐卢定可能治疗。比伐卢定可能也可以用于初始接受也可以用于初始接受UFHUFH治疗的患者治疗的患者C CC Cu UFHUFH使用时间不超过使用时间不超过4848小时小时 肝素肝素/PF/PF4 4抗体介导的免疫反应诱发血小板减少

4、和血栓形成抗体介导的免疫反应诱发血小板减少和血栓形成 普通肝素发生率普通肝素发生率1-5%,1-5%,低分子肝素明显低于肝素低分子肝素明显低于肝素 用药后用药后6-146-14天发生天发生, ,之前用肝素会提前发生之前用肝素会提前发生 停药后停药后3-73-7天血小板可渐恢复正常天血小板可渐恢复正常, ,但抗体可持续但抗体可持续100100天天 临床表现临床表现: :血小板减少、血栓形成、很少发生出血血小板减少、血栓形成、很少发生出血 血栓形成：多发生在大血管包括动脉和静脉血栓形成：多发生在大血管包括动脉和静脉 （深静脉、肺静脉、外周动脉、脑动脉、冠状动脉等）（深静脉、肺静脉、外周动脉、脑动脉

5、、冠状动脉等） 也可发生在小动脉（皮肤、也可发生在小动脉（皮肤、DICDIC） l 诊断：诊断：（1）用肝素后血小板减少和血栓形成）用肝素后血小板减少和血栓形成 （2）AHPF4（+）l 治疗：治疗：（1）停用所有肝素）停用所有肝素 （2）不能输血小板制剂（如引发大出血，）不能输血小板制剂（如引发大出血， 可考虑输血小板）可考虑输血小板） （3）不用）不用“华法令华法令”（可引起肢体坏疽和皮肤坏死），（可引起肢体坏疽和皮肤坏死）， 血小板恢复正常后可考虑用血小板恢复正常后可考虑用 （4）可选择药物）可选择药物- GPIIb/IIIa - 直接凝血酶抑制剂（阿加曲班）直接凝血酶抑制剂（阿加曲班）

6、 - 去纤酶去纤酶NSTEACS指南抗凝部分解读2006年年 ACC 公布了公布了ExTRACT-TIMI 25STEMI抗凝治疗的里程碑研究抗凝治疗的里程碑研究ExTRACT-TIMI 25新的循证医学证据新的循证医学证据NSTEACS指南抗凝部分解读研研 究究 设设 计计STEMI 6 小时小时符合溶栓指征符合溶栓指征医生根据情况选择溶栓剂医生根据情况选择溶栓剂 ( TNK,TPA, rPA, SK )普通肝素普通肝素60 U/kg 负荷剂量负荷剂量12 U/kg/h 维持维持 48 小时以上小时以上 依诺肝素依诺肝素 75 y : 30 mg 负荷剂量负荷剂量 皮下皮下 1.0 mg/k

7、g q12h ( Hosp DC ) 75 y : 无负荷剂量无负荷剂量 皮下皮下 0.75 mg/kg q12h ( Hosp DC )肌酐清除率肌酐清除率 30: 1.0 mg/kg q24 h双盲双模拟期双盲双模拟期30天随访天随访主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要安全性终点：主要安全性终点：TIMI严重出血事件严重出血事件阿司匹林阿司匹林 ( ASA )97 % 在溶栓治疗开始在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗，内接受了研究药物治疗， 平均住院时间平均住院时间10天天( 48个国家个国家, 674个中心个中心, N = 20479 ) 8

8、% 33%26%TIMI25 研究研究 30天疗效终点天疗效终点TIMI 25研究研究 30天安全终点天安全终点NSTEACS指南抗凝部分解读在 预 先 定 义 的 各 个 亚 组 中在 预 先 定 义 的 各 个 亚 组 中依 诺 肝 素 显 示 出 一 致 的 疗 效依 诺 肝 素 显 示 出 一 致 的 疗 效患者人数患者人数年龄年龄 中位数时间中位数时间9,89910,394糖尿病糖尿病无无是是17,1893,060既往心梗史既往心梗史无既往心梗史无既往心梗史有既往心梗史有既往心梗史17,7452,659合计合计20,4790.51相对风险相对风险2依诺肝素更优依诺肝素更优普通肝素更优

9、普通肝素更优2067.924.89.926.318168.215.410.118.3112312.57.914.010.2131810.29.811.812.023128.711.011.312.517219.213.611.117.117209.214.311.117.8179.912.0风险降低风险降低 ( % ) 依诺肝素依诺肝素普通肝素普通肝素出现终点事件的患者出现终点事件的患者 ( % )The overall treatment effect of enoxaparin versus UFH is shown with the diamond symbol (left and ri

10、ght edges represent 95% confidence interval) and the dotted vertical lineNSTEACS指南抗凝部分解读结论结论1：依诺肝素与：依诺肝素与UFH相比对相比对STEMI病人，病人， 无论无论PCI与否，均可显著获益与否，均可显著获益v 在超过在超过2万例急性心梗病人中，依诺肝素与静脉注射万例急性心梗病人中，依诺肝素与静脉注射UFH 相比，相比，30天时的联合终点（死亡和非致死性再次心梗）天时的联合终点（死亡和非致死性再次心梗） 显著显著减少减少17 （9.9%对对12.0%，P=0.0001）v 这种作用这种作用见于早期见于

11、早期（48小时），小时），所有亚组均可一致观察到所有亚组均可一致观察到 这一结果这一结果v 接受接受PCI的依诺肝素治疗病人有明显的治疗效果的依诺肝素治疗病人有明显的治疗效果，30天天 死死亡或非致死性心梗的相对危险亡或非致死性心梗的相对危险下降下降23%，而出血危险，而出血危险 相相当当 （TIMI大出血率在依诺肝素组为大出血率在依诺肝素组为 1.4%，在普通肝素组为，在普通肝素组为1.6%）NSTEACS指南抗凝部分解读v 依诺肝素组依诺肝素组TIMITIMI大出血发生率轻度升高，有统计意义大出血发生率轻度升高，有统计意义（2.1% 2.1% 对对 1.4%1.4%）。这种严重出血的发生率

12、是既往临床。这种严重出血的发生率是既往临床 试验报告的最低者。就颅内出血而言，两治疗组之间试验报告的最低者。就颅内出血而言，两治疗组之间 没有显著差异没有显著差异 ( ( 依诺肝素的依诺肝素的 0.8%0.8%对普通肝素的对普通肝素的0.7% 0.7% ）v 对疗效（死亡或非致死性心梗）和安全性（非致死性对疗效（死亡或非致死性心梗）和安全性（非致死性 致残性心梗）进行平衡后得出的总临床净获益以依诺致残性心梗）进行平衡后得出的总临床净获益以依诺 肝素治疗组显著获益，相对危险下降肝素治疗组显著获益，相对危险下降18%18%（ P=0.0001 P=48h48h，建议，建议非非UFHUFH抗凝治疗抗

13、凝治疗依诺肝素依诺肝素抗凝方案抗凝方案: : （血清肌酐（血清肌酐 男性男性2.5mg/dl2.5mg/dl，女性，女性2.0mg/dl2.0mg/dl）7575岁岁患者：初始治疗患者：初始治疗 30mg30mg静推静推,15min,15min后继以皮下注射后继以皮下注射1.0mg/kg q12h1.0mg/kg q12h； 7575岁岁患者：不予静推用药，按患者：不予静推用药，按0.75mg/kg q.12h0.75mg/kg q.12h皮下注射；皮下注射；无论年龄多少无论年龄多少治疗期间肌酐清除率（用治疗期间肌酐清除率（用Cockroft-GaultCockroft-Gault公式计算）公

14、式计算）30ml/min30ml/min，皮下给药方案为，皮下给药方案为1.0mg/kg/24h1.0mg/kg/24h。在住院期间应持续给予。在住院期间应持续给予依诺肝素维持剂量依诺肝素维持剂量8 8天天PCIPCI患者患者的抗凝治疗方案：的抗凝治疗方案：PCIPCI术前接受术前接受依诺肝素依诺肝素治疗的患者，如最后治疗的患者，如最后一次皮下给药一次皮下给药8h8h，无须额外给依诺肝素，如最后一次皮下给药时间为，无须额外给依诺肝素，如最后一次皮下给药时间为812h812h，额外给予依诺肝素，额外给予依诺肝素0.3mg/kg.iv0.3mg/kg.iv。B BA A推荐级别上升为推荐级别上升为

15、I级级A类证据类证据惟一推荐的惟一推荐的LMWH是依诺肝素是依诺肝素推荐了依诺肝素的治疗方案推荐了依诺肝素的治疗方案 ACC/AHA、ESC指南推荐抗凝治疗药物指南推荐抗凝治疗药物 依诺肝素依诺肝素（ Enoxaparin ） 普通肝素普通肝素（ unfractionated heparin ） 磺达肝癸钠磺达肝癸钠（ Fondaparinux ） 比伐卢定比伐卢定（ Bivalirudin ）结果结果N = 20,078 9天时磺达肝癸钠组死亡天时磺达肝癸钠组死亡/MI/缺血反复发作的发生率与依诺肝素组相似缺血反复发作的发生率与依诺肝素组相似 9天时天时-磺达肝癸钠组严重出血的发生比依诺肝素

16、组低磺达肝癸钠组严重出血的发生比依诺肝素组低 总出血总出血 严重出血严重出血 TIMI严重出血严重出血 轻微出血轻微出血OASIS - 5 3030天磺达肝癸钠组天磺达肝癸钠组PCIPCI患者导管内血栓危险高于依诺肝素患者导管内血栓危险高于依诺肝素事件事件依诺肝素依诺肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠P P值值冠脉并发症冠脉并发症8.6%8.6%9.6%9.6%0.180.18急性血管闭塞急性血管闭塞1.1%1.1%1.5%1.5%0.200.20假性动脉瘤假性动脉瘤1.6%1.6%1.0%1.0%0.0390.039血管穿刺处并发血管穿刺处并发症症8.1%8.1%3.3%3.3%0.00010.000

17、1大血肿大血肿4.4%4.4%1.6%1.6%0.00010.0001导管内血栓导管内血栓0.5%0.5%1.3%1.3%0.0010.001“Xa因子抑制剂对已形成的凝血酶无活性作用可能是因子抑制剂对已形成的凝血酶无活性作用可能是磺达肝癸钠增加导管内血栓形成危险增加的可能因素磺达肝癸钠增加导管内血栓形成危险增加的可能因素.”.”Anderson JL, et al. Circulation. 2007;116:e148-304. “Xa 因子抑制剂对已形成的凝血酶因子抑制剂对已形成的凝血酶 无活性作用可能是磺达肝癸钠增加无活性作用可能是磺达肝癸钠增加 导管内血栓形成危险增加的可能因素导管内血

18、栓形成危险增加的可能因素 ”第第1层层 : 5658 例患者例患者 (47%)安慰剂安慰剂: 396/2835 例患者例患者 (14%)Fonda: 317/2823 例患者例患者 (11.2%)溶栓溶栓4413例患者例患者 (78%)未实施再灌注未实施再灌注1357 例患者例患者 (24%)第第2层层 : 6434 例患者例患者 (53%)UFH : 281/3221 例患者例患者(8.7%) Fonda : 268/3213 例患者例患者 (8.3%)直接直接PCI 3789 例患者例患者 (59%)未实施再灌注未实施再灌注1620 例患者例患者 (25%)溶栓溶栓1025 例患者例患者

19、(16%)UFH : 97/1903(5.1%) Fonda 115/1886(6.1%)RRR = 21%(P0.05)RRR= 4% NS对照组对照组: 677/6056例患者例患者 (11.2%)Fonda: 585/6036例患者例患者 (9.7%)相对风险下降相对风险下降(RRR) = 14%(P0.01)HR =1.2 NS12092 例患者例患者UFH : 122/810(15.1%) Fonda 99/810(12.2%)RRR= 19.2% NSUFH : 62/512(12%) Fonda 54/513(10.6%)RRR= 12.2% NS安慰剂安慰剂 : 102/678

20、 (15.1%) Fonda 83/679( 12.2%)RRR 19.2% NS 安慰剂安慰剂 : 294/2206(13.3%) Fonda : 234/2207(10.6%)RRR 20.2% NS I IIa IIb III磺达肝癸钠磺达肝癸钠( (血清肌酐水平血清肌酐水平3.0mg/dl):3.0mg/dl):初始剂量初始剂量2.5mg2.5mg静静脉给药脉给药, ,随后予随后予2.5mg2.5mg每日一次皮下注射每日一次皮下注射. .应在住院期间给应在住院期间给予磺达肝癸钠维持剂量予磺达肝癸钠维持剂量, ,达达8 8天天PCIPCI患者的抗凝治疗方案患者的抗凝治疗方案: :初始接受

21、磺达肝癸钠治疗的患者初始接受磺达肝癸钠治疗的患者, ,额外静脉给予具有抗额外静脉给予具有抗IIaIIa活性的抗凝药活性的抗凝药, ,并考虑是否应用了并考虑是否应用了GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂因为增加导管内血栓的发生危险因为增加导管内血栓的发生危险, ,不推荐单一用磺达肝癸不推荐单一用磺达肝癸钠作为支持钠作为支持PCIPCI治疗的抗凝药物治疗的抗凝药物, ,应额外加用具有抗应额外加用具有抗IIaIIa活活性的抗凝药性的抗凝药. .C CC CB B初始剂量初始剂量:2.5mg:2.5mg静脉给药静脉给药, ,随后予随后予2.5mg2.5mg每日一次皮下注射每日一次皮

22、下注射. .应在住院期应在住院期间给予磺达肝癸钠维持剂量间给予磺达肝癸钠维持剂量, ,达达8 8天。天。但但磺达肝癸钠增加导管内栓发生危险磺达肝癸钠增加导管内栓发生危险，故指南指出磺达肝癸钠不能作，故指南指出磺达肝癸钠不能作为支持为支持PCIPCI支持治疗的抗凝药物，应额外加用具有抗支持治疗的抗凝药物，应额外加用具有抗IIaIIa活性的抗凝药。活性的抗凝药。 PCI PCI患者抗凝：患者抗凝： 比伐卢定可能也可以用于比伐卢定可能也可以用于 初始接受初始接受UFHUFH治疗的患者治疗的患者 I IIa IIbC CClass IA PCI后立即或后立即或 2424小时内可停止抗凝治疗小时内可停止

23、抗凝治疗 如选择应用依诺肝素或磺达肝癸钠，持续抗凝如选择应用依诺肝素或磺达肝癸钠，持续抗凝治疗应作为可选的保守治疗策略直至出院。治疗应作为可选的保守治疗策略直至出院。 48 48小时后应停用小时后应停用UFH 指南更新的必要性指南更新的必要性 指南更新的内容和依据指南更新的内容和依据 危险评估危险评估 vs.vs.治疗策略治疗策略 循证证据循证证据 vs.vs.治疗选择治疗选择 ESC和和ACC/AHA指南的差异指南的差异 结论结论ESC保守治疗中的抗凝药物推荐级别基于磺达肝癸钠保守治疗中的抗凝药物推荐级别基于磺达肝癸钠 疗效疗效/ /安全性方面优于依诺肝素安全性方面优于依诺肝素OASIS-研

24、究设计依然存在争论研究设计依然存在争论在指南中被指出的在指南中被指出的SYNERGY研究研究“依诺肝素疗效依诺肝素疗效 优于优于UFH，而出血多于，而出血多于UFH”这一对依诺肝素出血这一对依诺肝素出血 风险的质疑已经被指南中指出的风险的质疑已经被指南中指出的“抗凝药物不宜抗凝药物不宜 交叉使用交叉使用”来解释来解释出血可通过依诺肝素推荐的出血可通过依诺肝素推荐的剂量调整方案剂量调整方案和事先和事先 对患者进行对患者进行出血风险评估，出血风险评估，降到最低降到最低ESC指南指南ACC/AHA指南指南UFHICIA依诺肝素依诺肝素IIa-BIA磺达肝癸钠磺达肝癸钠未推荐未推荐 IB比伐卢定比伐卢

25、定IBIBu 依诺肝素的治疗谱贯穿依诺肝素的治疗谱贯穿ACS治疗始终治疗始终u 在介入治疗策略被两个指南同时推荐在介入治疗策略被两个指南同时推荐 于辅助抗凝于辅助抗凝肌酐清除率肌酐清除率联合治联合治疗疗就诊时情况就诊时情况人口学特征人口学特征预测因子预测因子依诺肝素依诺肝素 0.5 mg/kg (n = 1,070)依诺肝素依诺肝素 0.75 mg/kg (n = 1,228)UFH (n = 1,230)p = 0.051p = 0.01意向治疗人群意向治疗人群 (N = 3,528)5.96.58.5012345678910轻微出血或大出血轻微出血或大出血患者患者 (%)p = 0.007

26、p = 0.004p = 0.30p = 0.5357%1.24.82.85.31.25.9 大出血大出血 轻微出血轻微出血Montalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-17 这两个指南是两份出色的综合性指导文件这两个指南是两份出色的综合性指导文件 提出了抗凝治疗的新的适应证，并扩展了提出了抗凝治疗的新的适应证，并扩展了 其早期应用其早期应用 有助于有助于 NSTE /ACS 患者诊断和治疗策略患者诊断和治疗策略 的制订，给出理想的策略模式的制订，给出理想的策略模式 经过慎重权衡对于抗凝治疗给出了不同的建议经过慎重权衡对于抗凝治疗给出了不同的建议除抗血小板治疗外，建议对所有患者进行抗凝治疗（除抗血小板治疗外，建议对所有患者进行抗凝治疗（AA）应根据缺血和出血事件发生的风险选择抗凝药物（应根据缺血和出血事件发生的风险选择抗凝药物（BB）；）；有数种抗凝药物可以选择：有数种抗