特发性膜性肾病KIDIGO指南

1、2012年特发性膜性肾病KIDIGO指南解读膜性肾病( membranous nephrology，MN) 是成年人肾病综合征( NS) 患者中常见的病理类型，儿童发生率 3%，近50%的患者肾功能会恶化，需要规范的治疗1，KDIGO 指南主要介绍MN 的治疗方法2。1 MN 的评估1. 1 对经肾活检病理检查明确为MN 的患者进行适当的进一步检查以排除继发性因素( 未分级)特发性膜性肾病( IMN) 是指原因不明的肾小球疾病，是“排除性诊断”。近期的一项研究表明，70% 80% 的IMN 患者存在针对M 型磷脂酶A2受体( Phospholipase A2 Receptor，PLA2R) 非

2、连续表位的循环抗体，主要以IgG4 亚型为主。而这种自身抗体在继发性MN 患者体内罕见或缺如。如果PLA2R 抗体在继发性膜性肾病患者体内缺失得到证实，并且敏感而特异性高的检测抗体的方法有效，那它将是诊断IMN 的一个有价值的指标。1. 2 膜性肾病的诊断诊断依赖于肾活检组织检查，诊断要点包括毛细血管壁增厚，正常细胞构成，免疫荧光见IgG 和C3 沿毛细血管壁分布以及电镜下见上皮下致密物沉积。IMN 的诊断必须排除所有的继发因素，通过病史、体格检查、合适的实验室检查( 如血清学、影像学检查等) ，继发性MN 中儿童( 75%) 较成人( 25%) 更常见。而继发因素的发生率及病因随着地理区域的

3、不同而改变。在IMN 中，IgG 中主要是IgG4 亚型沉积，其他亚型沉积主要发生在继发性MN 中。将IMN 及继发性MN 区分非常重要，因为后者的治疗主要针对潜在病因，而IMN的一些治疗对患者及肾脏都有一定的损害3 4。1. 3 继发性MN 的原因 原因比较多，有自身免疫性疾病( 如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等) 、感染性疾病( 如乙型肝炎、丙型肝炎等) 、恶性疾病( 如肺癌、霍奇金淋巴瘤等) 、药物或毒物( 如金、青霉胺等) 和其他( 如糖尿病、原发性胆汁性肝硬化、系统性肥大细胞增多症等) 。2 成人IMN 免疫抑制剂治疗的时机2. 1 糖皮质激素和免疫抑制剂治疗时机推荐表现为NS，并至

4、少具备以下条件之一的患者，才考虑糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。( 1) 经过至少6 个月的降压和降蛋白尿治疗，观察期内，24 h 尿蛋白持续超过4 g，并且维持在基线水平50% 以上，且无下降趋势( 1B) 。( 2) 存在与NS 相关的严重、致残或威胁生命的临床症状( 1C) 。( 3) 在确诊后6 12个月内血清肌酐( Scr) 升高30%，但估算肾小球滤过率( eGFR) 不低于25 30 mL /( min·1. 73 m2 ) ，且上述改变为非NS 并发症所致( 2C) 。( 4) 对Scr持续 309. 4 mol /L eGFR 30 mL /( min ·1.

5、 73 m2) 及肾脏体积明显缩小( 长径 8 cm) 者，或同时存在严重或潜在的威胁生命的感染患者，建议避免使用免疫抑制剂治疗( 未分级) 。2. 2 疗效判断标准 ( 1) 完全缓解: 24 h 尿蛋白0. 3 g尿蛋白肌酐比值( uPCR) 300 mg /g 或30 mg /mmol，至少在1 周以上两次检查确认，并且血清白蛋白及Scr 正常。( 2) 部分缓解: 24 h 尿蛋白排泄 3. 5 g ( uPCR 3500 mg /g 或350 mg /mmol) ，并且尿蛋白减少要达到或超过50%; 至少在1 周以上两次检查确认，并且有血清白蛋白正常或升高和稳定的Scr 水平。IMN

6、 最常见的表现是NS。大约50% 的患者有持续大量蛋白尿，并最终发展为终末期肾脏疾病( ESRD) ，其中30% 40% 的患者存在持续NS，10年左右的时间可能发展为ESRD。而这些患者往往存在相关并发症，包括感染、血栓以及动脉粥样硬化性心血管疾病。NS 的完全缓解则预示着较好的肾脏及患者预后，部分缓解也能显著降低进展至ESRD 的风险。其余患者则有亚肾性蛋白尿。约20%的患者存在NS 的完全缓解，15% 20% 存在自发缓解。平均缓解期为起病后( 14. 7 ± 11. 4) 个月。自发缓解和疾病进展的可能性取决于发病后年龄、性别、蛋白尿程度以及肾功能。疾病进展的风险对于那些24

7、 h 尿蛋白 8. 0 g，持续6 个月的患者最高。具有正常肌酐清除率，持续24 h 尿蛋白 4. 0 g且有稳定肾功能的患者，为恶化进展低风险。患者完全或部分缓解具有相似的肌酐清除率下降率: 完全缓解每年下降1. 5 mL /min，部分缓解每年下降2 mL /min。3 IMN 的起始治疗3. 1 初次治疗建议初次治疗采用口服和静脉注射糖皮质激素及口服烷化剂每月周期交替治疗，疗程为6 个月( 1B) 。具体为: 第1 个月: 静脉滴注甲泼尼龙( 1 g) ，每日1 次，连用3 d，然后口服甲泼尼龙0. 5 mg /( kg·d) ，连用27 d; 第2 个月: 口服苯丁酸氮芥0.

8、 15 0. 20 mg /( kg·d) 或口服环磷酰胺2. 0 mg /( kg·d) ， 30 d; 第3 个月: 重复第1 个月; 第4 个月: 重复第2 个月; 第5 个月: 重复第1 个月; 第6 个月: 重复第2 个月。疗效: 预防慢性肾脏病( CKD) 与ESRD，预防肾病综合征并发症( 血栓形成、加速动脉粥样硬化) ，延长生命，提高生活质量。用药过程中监测Scr、尿蛋白排泄、血清白蛋白、白细胞计数。前2 个月每2 周监测1 次，之后每个月监测1 次，副反应主要有增加机会性感染、病毒性肝炎活动、脱发、性腺损害( 精子生成缺乏症、排卵障碍) 、出血性膀胱炎(

9、仅环磷酰胺) 、肿瘤( 骨髓增生异常综合征，急性髓性白血病，膀胱、输尿管或肾盂移行细胞癌) 、中毒性肝炎。禁忌证包括: 未控制的感染( 人类免疫缺陷综合征、乙型肝炎和丙型肝炎、肺结核、霉菌感染等) 、肿瘤肺癌、皮肤癌( 鳞状细胞癌除外) 、乳腺癌、结肠癌等、尿潴留、无法随访监测的患者、血白细胞 4 × 109 /L、血肌酐309 mol /L。3. 2 初始治疗的选择建议初始治疗首选环磷酰胺，不用苯丁酸氮芥( 2B) 。3. 3 疗效评定患者完成至少6 个月的治疗后，如果NS 未达到缓解不能认为是治疗失败。但超过6个月不能缓解或者在6 个月治疗过程中，如出现肾功能恶化或出现NS 相关

10、严重的、致残的或可能危及生命并发症等才能认为是治疗失败( 1C) 。3. 4 重复肾活检如果患者没有大量蛋白尿( 24 h尿蛋白 15 g) ，但有肾功能迅速恶化( 1 2 个月内Scr 增加1 倍) 时要考虑行重复肾活检( 未分级) 。3. 5 环磷酰胺或苯丁酸氮芥根据患者年龄和eGFR 调整环磷酰胺或苯丁酸氮芥的剂量( 未分级) 。3. 6 烷化剂持续每天口服烷化剂治疗也可能是有效的，但可能会有更大的毒性，尤其是应用 6 个月( 2C) 。除上述治疗方案外，另3 个临床随机对照研究发现， IMN 单一口服糖皮质激素治疗效果并不优于单独对症治疗。常用口服烷化剂( 环磷酰胺或苯丁酸氮芥) 联合

11、激素治疗，可有效地诱导缓解，防止发展到ESRD。硫唑嘌呤无论是单独或与糖皮质激素合用，治疗IMN 效果并不理想。环磷酰胺的副反应可能优于苯丁酸氮芥。烷化剂具有剂量累积毒性。药代动力学数据显示，烷化剂的剂量在肾小球滤过率下降时应减少，这样可以减少骨髓的毒性。IMN患者使用免疫抑制剂、激素治疗应同时应用复方新诺明以预防肺囊虫。有骨质疏松症高风险者( 如老人或绝经后的女性) 也应该接受双膦酸盐预防，除非存在禁忌，如eGFR 30 mL /( min × 1. 73 m2 ) 。 完全或部分缓解的NS 通常有较好的长期预后，因此，可将持续缓解的肾病状态作为可接受的终点来评估治疗的整体效果。部

12、分患者可能在完成治疗方案后12 18 个月才达到完全或部分缓解，因此，在血清白蛋白水平或肾脏功能没有恶化、病变没有进展的情况下，患者还应该继续接受血管紧张素转化酶抑制剂( ACEI) 或血管紧张素受体拮抗剂( ARBs) 、其他降高血压药和其他临床症状的支持疗法。4 IMN 起始治疗的替代方案神经钙调素抑制剂( CNI) 治疗方案4. 1 CNI 的适应证在满足起始治疗条件的IMN患者，对符合初始治疗标准、但不愿意接受激素和烷化剂周期性治疗方案或存在禁忌证的患者，推荐环孢素( CsA) 或他克莫司( FK506) 治疗至少6 个月( 1C) 。4. 2 疗效不佳时停用CNI CNI 治疗6 个

13、月后未达到完全或部分缓解者，建议停用( 2C) 。4. 3 CNI 的减量和疗程若达到完全或部分缓解，且无CNI 相关的肾毒性发生，建议在4 8 周内将CNI 的剂量减至初始剂量的50%，全疗程至少12 个月( 2C) 。4. 4 CNI 血药浓度监测CNI 血药浓度应在初始治疗期间，定期及一旦出现不明原因的Scr 升高( 20%) 时进行检测( 未分级) 。CNI 疗法( CsA 或FK506) 替代周期性糖皮质激素和烷化剂治疗IMN，如果对减少蛋白尿有效果，CNI 治疗应该应用最少6 个月，持续6 12 个月。早期停药有较高的复发率。4. 5 CNI 治疗IMN 方案CsA: 3. 5 5

14、. 0 mg /( kg·d) ，分两次口服，每12 h 1 次，与泼尼松0. 15 mg /( kg·d) 合用，维持6 个月。建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量，避免急性肾毒性。对于CsA 疗效敏感的患者，建议持续治疗至少1 年。对于完全或部分缓解的患者，尤其高复发率者，可考虑长期低剂量维持用药1. 5 mg /( kg·d) 。建议常规监测CsA 血药浓度及肾脏功能，当血药浓度在104 146 nmol /L ( 谷水平) 或333 500 nmol /L( 服药2 h 后水平) 被视为无毒。FK506: 0. 05 0. 075 mg /( k

15、g·d) ，分两次口服，每12 h 1 次，合用泼尼松，维持6 12 个月。建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量，避免急性肾毒性。5 IMN 初始治疗不被推荐或建议的治疗方案不推荐IMN 的初始治疗单一使用糖皮质激素( 1B) ，不建议IMN 的初始治疗单一使用霉酚酸酯( MMF) ( 2C) 。目前没有循证医学证实单一用类固醇激素或MMF 治疗IMN 比一般性治疗有效，而且副反应较多。除非已经用了糖皮质激素和烷化剂周期性疗法或CNI 的治疗方案，应用于MN 的初始治疗。但是，没有一项研究表明可以持续有效、安全。因此，不推荐为IMN 初始治疗的“一线”用药。6 抵抗初始治疗

16、方案的IMN 的治疗抵抗糖皮质激素和烷化剂治疗方案的IMN 患者使用CNI 治疗方案( 2C) ; 抵抗CNI 治疗方案的IMN 患者使用糖皮质激素和( 或) 烷化剂治疗方案( 2C) 。10% 30%的患者会对起始治疗方案不敏感，可以换成另外一种起始治疗方案，因为大多数治疗不敏感的患者易出现肾功能恶化和出现并发症等。当IMN 患者肾功能进行性恶化时，我们需要考虑一些额外的病因。服用利尿剂、抗生素或非甾体类抗炎药的IMN 患者发生急性间质性肾炎时可能会出现肾功能恶化的快速进展。新月体肾炎合并抗GBM 抗体或者抗中性粒细胞胞浆抗体( ANCA) 阳性的患者也有极少数会进展为大量蛋白尿。肾活检对明

17、确诊断通常是很有必要的，并且合并急性间质性肾炎的患者在服用大剂量泼尼松后、新月体肾炎的患者在口服相当剂量的免疫抑制剂后肾功能才可能完全恢复。7 成人IMN 所致NS 复发的治疔IMN 所致NS 复发者，建议重新使用与初始治疗相同的方案( 2D) 。对采用6 个月糖皮质激素和( 或) 烷化剂为初始治疗方案者，若出现复发，建议该方案仅可再使用1 次( 2B) 。轻度复发( 完全缓解后再出现亚肾病程度的蛋白尿时) 不需要任何特定的治疗，并应保守。血压应保持 125 /75 mmHg( 1 mmHg = 0. 133 kPa) ，并应用ACEI 或ARB 作为一线治疗药物。其他药物，如吗替毒考酚酯、利

18、妥昔单抗或促肾上腺皮质激素也可以考虑用于复发IMN 的治疗。有一些观测证据表明，利妥昔单抗对CNI 减量导致的复发( CNI 依赖) 可能有益，但目前没有足够的证据。8 儿童IMN 的治疗对儿童IMN，建议按成人治疗IMN 的推荐方案( 2C) 。建议糖皮质激素和( 或) 烷化剂交替方案最多仅用1 个疗程( 2D) 。儿童IMN 通常需要保守治疗，除非他们有严重症状，因为他们比成年人有较高的自发缓解率。大多数建议使用苯丁酸氮芥0. 15 0. 2 mg /( kg·d)或环磷酰胺2 mg /( kg·d) 治疗8 12 周，隔日服用泼尼松。苯丁酸氮芥和环磷酰胺对性腺毒性在男

19、孩比女孩更大，与治疗的持续时间和总剂量有关。环磷酰胺的累积剂量不应超过200 mg /kg，以避免性腺毒性。9 IMN 的预防性抗疑治疔表现为NS 的IMN 患者，如血清白蛋白显著降低( 25 g /L) ，并伴有其他血栓危险因素，建议口服华法林预防性抗凝( 2C) 。当24 h 尿蛋白 10 g，血清白蛋白 25 g /L，BMI 35，或者有血栓形成病史、家族史等，需要预防性抗凝治疗，在使用华法林前一定要先使用低分子肝素或肝素。当血清白蛋白 30 g /L 时可以考虑停用华法林3，6 8。参考文献1 Improving Global Outcomes ( KDIGO) Glomerulon

20、ephritis Work Group KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis J Kidney Inter，2012，Suppl 2: 139 274.2 KDIGO guidelines Chapter 7: Idiopathic membranous nephropathy J Kid Int，2012，S2: 186 1973 Schwartz MM Membranous glomerulonephritiM/ /Jennette JC，Olson JL，Schwartz MM ( eds) Heptinstall's Pathology of the Kidney，6th ed Lippincott Williams Wilkins: Philadelphia，PA，2007: 205 251.4 Richard JG Human idiopathic membranous nephropathy a mystery solved? J N