药物稳定性试验指导原则

1、药物稳定性试验指导原则附录幻XC 药物稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、 光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、 运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。稳定性试验的基本要求有以下几个方面。 (1)稳定性试验包括 影响因素试验、加速试验与长期试验 。影响因素试验适用于原料 药的考察，用 1 批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料 药与药物制剂，要求用 3 批供试品进行。 (2)原料药供试品应是一 定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量， 原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的 供试品应是放大

2、试验的产品 (如片剂或胶囊剂在 10000 片左右或 10000粒左右，特殊剂型、特殊品种所需数量、根据具体情况灵活 掌握 )、其处方与生产工艺应与大生产一致。 (3)供试品的质量标准 应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致。(4)加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装方 式应与上市产品一致。 (5)研究药物稳定性， 要采用专属性强、 准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质 (含 降解产物及其他变化所生成的产物 )的检查方法，并对方法进行验 证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的 检查。本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部 分为药

3、物制剂。一、原料药原料药要进行以下试验。（一）影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药 物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解 产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法 提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的容 器中（如称量瓶或培养皿），摊成w 5mm厚的薄层，疏料药摊成w 10mm 厚薄层，进行以下实验。1 高温试验供试品开口置适宜的密封洁净容器中，60C温度下放置10天，于 第5天和第 10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有 明显变化（如含量下降5%）,则在40C条件下同法进行试验。若

4、60C无 明显变化，不再进行40C试验。2高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25C分别于相对湿度90% 士 5% 条件下放置 10天，于第 5天和第 10天取样，按稳定性重点考察项目要 求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿 潮解性能。若吸湿增重 5%以上，则在相对湿度 75%士 5%条件下，同 法进行试验；若吸湿增重 5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐 溶液实现，根据不同相对湿度的要求，选择NaCI饱和溶液（15.5-60C, 相对湿度75% 士 1% ）或KN03饱和溶液（25C, 相对湿度 92

5、.5）。3强光照射试验供试品 开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置， 于照 度为4500lx士 500lx的条件下放置10天，于第5和第10天取样，按稳 定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。关于光 照装置，建议采用定型设备 “可调光照箱”，也可用光橱，在箱中 安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节， 箱上方安装抽风机以排除光源产生的热量，箱上配有照度计，可 随时监测箱照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定。 同时要防止尘埃进入光照箱。此外，根据药物的性质必要时可设计实验，探讨 pH 值与氧及 其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方

6、法。创 新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。（二）加速试验 此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加速药物 的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审评、包装、运 输及贮存提供必要的资料。供试品要求 3 批，按市售包装，在 温 度40C 士 2C、相对湿度75% 士 5%的条件下放置6个月。所用设 备应能控制温度士 2C,相对湿度士 5%,并能对真实温度与湿度进行监测。在 试验期间第 1个月、 2个月、 3个月、 6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如 6 个月供 试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度 30C 2C,相对湿度60% 土 5%

7、的情况下（可用NaNO2饱和溶液， 2540C相对湿度64%61.5%）进行加速试验，时间仍为 6个月。 加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱 （2060C）。箱放置具 有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器， 设备应能控制所需的温度， 且设备各部分温度应该均匀，并适合长期使用。也可采用恒湿恒 温箱或其他适宜设备。 对温度特别敏感的药物， 预计只能在冰箱中 （4 8C）保存，此种药物的加速试验，可在温度 25C 2C、相对湿度 60% 10%的条件下进行，时间为 6个月。（三）长期试验长期试验是在接近药物的实际贮存条件25C 2C进行，其目的为制订药物的有效期提供依据。供试品要求3批，市售包装，在

8、温度25C 2C、相对湿度60% 10%的条件下放置12个月， 每 3个月取样 一次，分别于 0个月、 3个月、 6 个月、 9个月、 12 个月按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后， 分别于 18个月、 24个月、 36个月 仍需继续考察，取样进行检测。将结果与 0 月比较，以确定药物的有效期。由于实测数据的分散性，一般应 按 95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。有时试验没有 取得足够数据 （例如只有 18个月 ），也可用统计分析以确定药物的 有效期。如 3 批统计分析结果差别较小，则取其最短的时间为有 效期。如果数据表明，测定结果变化很小，表明药物是很稳定的，则不 作统计分析

9、。对温度特别敏感的药物，长期试验可在温度 6C 2C的条件 下放置 12 个月，按上述时间要求进行检测， 12 个月以后，仍需按 规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。原料药进行加速试验与长期试验所用包装应采用模拟小桶， 但所用材料与封装条件应与大桶一致。(四) 关于有效期确定的统计分析方法 一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物含量变化 计算，按照长期试验测定数值， 以标示量 ()对时间进行直线回归， 得回归方程，求出各时间点标示量的计算值(y),然后计算标示量(y)95%单侧可信限的置信区间，y z1(Xo - X)Z=tvN -2.S.I +V N刀(Xi - X)式中 tv

10、N-2 为概率 0.05，自由度 N-2 的 t 单侧分布值， 可从统 计学书中查到， N 为数组；S=V N - 2Q=Lyy-bLxy ；b 为直线斜率；Lyy 为 y 的离差平方和；Lyy 为 xy 离差乘积之和。Lyy = E y-（刀 y）/NLxy = E xy-（E x）（E y）/N式中 Xo 为给定自变量； X 为自变量 x 的平均值。将有关点连接可得出分布于回归线两侧的曲线。取质量标准 中规定的含量低限 （根据各品种实际规定限度确定 ）与置信区间下 界线相交点对应的时间，即为药物的有效期。根据情况也可拟合 为二次方程或三次方程或对数函数方程。二、药物制剂 药物制剂稳定性研究

11、，首先应查阅原料药稳定性有关资料， 了解温度、湿度、光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工 艺设计过程中，根据主要的性质，进行必要的稳定性影响因素试 验，同时考察包装条件。在此基础上进行以下试验。（一）加速试验 此项试验是在超常的条件下进行，其目的是通过加速药物制 剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为药品审评、包 装、运输及贮存提供必要的资料。供试品要求 3 批，按市售包装， 在温度40C 2 C,相对湿度75%土 5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度土 2C,相对湿度土 5%,并能对真实温度与 湿度进行监测。在试验期间 第 1个月、 2个月、 3个月、 6个月末 取样一次，

12、按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6 个月供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件（即 温度30C 2C,相对湿度60% 土 5%的情况）下进行加速试验，时间仍 为 6 个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。试 验所用设备与原料药相同。对温度特别敏感的药物制剂， 预计只能在冰箱（48C ）保存使 用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25C 2C,相对湿度60% 10%的条件下进行，时间为 6个月。乳剂、混悬剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用 温度30C 2C、相对湿度60% 5%的条件进行 试验，其他要求与上述相同。对于包装在半透性容器的药物制

13、剂，如塑料袋装溶液，塑料 瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在 相对湿度 20% 2%的条件 （可用 CH3COOK.1 1/2H2O 饱和溶液，25C,相对湿度22.5%）进行试验。（二）长期试验 长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为 制订药品的有效期提供依据。供试品要求 3批，市售包装，在 温 度25C 2 C,相对湿度60% 10%的条件下放置12个月。每3 个月取样一次，分别于 0个月、 3个月、 6个月、 9个月、 12个月 ， 按稳定性重点考察项目进行检测。1 2个月以后，仍需继续考察，分别于 18个月、 24个月、36个月 取样进行检测。 将结果与 0月比较以确定药品的有

14、效期。由于实测数据的分散性，一般应按95可信限进行统计分析，得出合理的有效期。有时试验未取得足够 数据（如只有 18 个月），也可用统计分析，以确定药品的有效期。 统计分析方法见原料药部分。如 3 批统计分析结果差别较小，则 取其平均值为有效期；若差别较大，则取其最短的为有效期。数 据表明很稳定的药品，不作统计分析。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度 6C 2C的条件 下放置 12 个月，按上述时间要求进行检测， 12 个月以后，仍需按 规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。此外，有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。三、稳定性重点考察项目 主要剂型见附表。表中未列入的剂型的考察项

15、目，见附录有 关剂型项下要求。附表 原料药及药物制剂稳定性重点考察项目表剂型稳定性重点考察项目原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据药品性质选定的考察项目片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出胶囊剂外观、容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、 水分。软胶囊要检查容物 有无沉淀注射剂外观色泽、含量、 pH 值、澄明度、有关物质栓剂性状、含量、融变时限、有关物质软膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质 (乳膏还应检查有无分层现象 )眼膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质滴眼剂如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH 值、有关物质如为混悬型，还应考察粒度、再分散性丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质口服乳剂性状、检查有无分层、含量、有