靶向血管生成的抗肿瘤海洋药物的研制策略_百度文库

1、*基金项目 :国家 863计划专题课题 (2007AA09Z408; 国家 863计划项目课题 (2007AA091403靶向血管生成的抗肿瘤海洋药物的研制策略*张玉艳 1, 2, 林秀坤 1, 牛荣丽1(1中国科学院海洋研究所 , 青岛 266071; 2中国科学院研究生院 , 北京 100039摘要 实体瘤的生长 、 发育以及转 移都依赖于新生血管生成提供营养 , 阻断肿瘤的血管生成 成为 新型抗肿瘤药物研究的重要方向 。 针对血管生成的不同生物 学过程发展新型的血管生成抑制剂为 肿瘤 的治疗形成了新的研究领域 。 迄今为止 , 多种以血管生成为靶点的抗肿瘤药物已经在国内外上市 。 海洋

2、生物是新型药物的重要分子库 , 由海洋生物中发现的多种血管生成抑制剂显示了独特的分子结构与作用 机制 。 现对发现的数种海洋来源的血管生成抑制剂的作用机制进行论述 , 提出了研发新型抗肿瘤药物的 发展战略 。关键词 血管生成 ; 血管生成抑制剂 ; 海洋药物 ; 抗肿瘤药物中图分类号 R979. 1 文献标识码 A 文章编号 1003-3734(2008 19-1644-06A strategy for developi ng anti tu m or marine drugs targeti ng angiogenesisZ HANG Yu yan 1, 2, L I N X iu kun

3、1, N I U Rong li1(1Institute of Oceanology , Chinese Acade m y o f Sciences , Q ingdao 266071, China;2G raduate School , Chinese Acade m y of Sciences , B eijing 100039, ChinaAbstract Ang i o genesis is essentia l for the gro w th , deve l o p m ent and translocation o f so li d tum ors . Inhibi ti

4、o n of angiogenesi s represents a pro m isi n g area for develop i n g anti t u m or agen ts . Based on t h e d ifferent b i o log ica l progresses o f ang i o genesis , var i o us appr oaches have been applied to develop tumo r ang iogenesis inh i b itors (TA Is, and severalTA Is have been on the m

5、 arket at hom e and abroad . M ari n e organ is m s , as a m o lecular bank for ne w drugs , have produced m any TA Is w ith spec ial struct u res and m odes o f actions . H ere i n , w e rev ie w ed t h e m echa n is m s of different k i n ds o fTA Is fro m m ari n e organ is m s , and presented a

6、strategy for the developm ent of ne w type anti t u m or m edic i n es .Key w ords angiogenesi s ; tu m or ang i o genesis i n hibitor ; m ari n e drug 恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病 , 已 成为我国人口死亡的最主要原因之一 , 2005年全球 共有约 750万人死于恶性肿瘤 , 我国每 年约有 130万人死于癌症 , 而且发病率呈逐年上升趋势。药物 治疗是恶性肿 瘤综合 疗法中 的重要 组成 部分 , 传 统的抗肿瘤药物研究主要着眼于细

7、胞毒 药物的研 发 , 细胞毒类 抗肿瘤 药物 是目前 化学治 疗的 主要 手段 , 并在未 来的相 当长 时期内 仍将占 据主 导地 位 , 但存在的 选择 性差、 毒副 作用大、 易 产生 耐药 性等缺点。近年来 , 生 命科学 的迅 猛发 展为 肿瘤 治疗提供了许 多新的 肿瘤治 疗途径 , 肿 瘤的 血管 系统、 癌基因 产物及 信号 转导通 路等成 为抗 肿瘤 药物作用的新靶点。海洋占地球表面积 70%, 含有无数未知的天然 产物 , 对新药的研发具有诱人的应用前景。 1968年 美国国家癌症研究院 (NCI 对海洋生物资源的抗癌 活性筛选使海洋药物的研究成为一个独立的领域 , 由海

8、洋生物中发现具有独特抗肿瘤作用的新药引起 世界各国的极大兴趣 , 对海洋生物抗肿瘤进行了大 量的研究1。目前经 FDA 批准进入临床研究的有10余种来源于海洋的抗肿瘤药物 , 其抗肿瘤作用机 制复杂多样 , 依据其作用机制 , 海洋抗肿瘤药物涵盖 干扰 DNA 大分子合成 的药物、 影响微管聚 合的药 物、 以抑制新生血管形成为靶点的抗肿瘤药物以及 作用于细 胞周期的药物等2。其中已发现 的抗肿瘤新生血管生成作用的海洋活性物质已有上百种 ,海洋抗肿瘤新生血管生成抑制剂的研制开发具有广 阔的前景。1 新生血管生成与肿瘤发生诸多研究 3-6表明 , 血管生成是一个由多种细 胞因子参与的、 动态的、

9、 协调的复杂过程。涉及一系 列形态学及生化学改变。形态学改变包括内皮细胞 激活 , 降解基底膜、 内皮细胞的定向运动和增殖、 新 生微血管、 内皮细胞新的基底膜合成、 血管腔产生、 芽式生长并形成血管襻等一系列步骤。其生化学改 变涉及许多血管生成因子、 细胞因子及相关抑制因 子之间的调节失衡。肿瘤的生长与转移依赖血管生 成 , 建立丰富的血液循环 , 以供应肿瘤组织异常旺盛 的生化代谢以及瘤细胞的繁殖与转移。近年来发展 了多种针对血管生成不同环节的抑制剂 , 包括针对 血管内皮细胞的药物如 endostati n , ag i o stain 等 , 通过 抑制内皮细胞的增殖、 诱导内皮细胞凋

10、亡而达到抗 肿瘤的目的。针对 血管生成因子 及其相关 受体的 药物 , 主要包括针对血管内皮生长因子 (VEGF 或 其受体的药物 avasti n , anti hu MAB VEGFR 1等和作 用于细胞外基质降解过程的药物 等。可 以通过抑 制血管生成促 进因子 的表达 与释放 , 促 进抑 制血 管生成因子的 表达和 释放 , 诱导 血管内 皮细 胞的 凋亡或直接抑制肿瘤血管生成等途径达 到抗肿瘤 的目的。血管生成是肿瘤生长、 发展的必经之路 , 且与实 体瘤的发生、 转移有着密切的关系 , 许多肿瘤仅在新 的血管生成之后才出现临床症状 , 抑制肿瘤新生血 管生成具有特异性高、 疗效好

11、、 不易产生耐药性以及 毒副作用低等特点 , 因此抑制血管形成可望成为治 疗肿瘤的一 个突 破点。新生 血管 生成 (ang iogene sis 作为抗肿瘤药物的重要靶点近年来受到国内外 的广泛关注 7。2 血管生成抑制剂的研究概况以肿瘤新生血管为特 异靶点的肿瘤 新生血管 生成抑制剂 (tu m or ang iog enesis i n h i b tor , TA I 已成 为新型抗肿瘤 药物研 究中的 热点和 前沿 领域 , 很 有希望成为一 类崭新 的高效 低毒抗 肿瘤 药物 7。 目前世界 上 处于 研 究和 开 发 中的 TA I 候 选物 近 500种 , 其中有数十 种已经

12、 进入临床 研究阶段 , 并 取得了 令 人鼓 舞 的试 验 结 果。 目前 已 通 过美 国 FDA 批准的数十种 TA Is 正处于 研发的不同阶 段 , 详见表 18。表 1 FDA 批准的肿瘤血管生成抑制剂 所处状态 药 物 作用机制 期临床 A6多功能性CEP 7055VEGFR 阻滞剂 CP 547, 632VEGFR 阻滞剂 H u M V833VEGF 阻滞剂H epari ns /captop rilNM 3VEGFR 阻滞剂 PD 547VEGFR 阻滞剂 Su ra m i n Grow th fact or 阻滞剂 VEGF Trap VEGF 阻滞剂V itax i

13、n v 3阻滞剂期临床 2 M et hoxyestrad i ol 多功能性AG 013736VEGFR 阻滞剂 Ang i ostati n 多功能性Ang i oz y m e VEGFR 1抑制剂 E M D 121974 v 3/ v 5阻滞剂 Endost ati n 多功能性I M 682VEGF 抑制剂PTK787/ZK222584VEGFR 阻滞剂 Th ro m bos pond i n 1多功能性TNP 470多功能性ZD6474VEGFR 阻滞剂 期临床 M ari m astat/l ow M oW l t CC 5013多功能性N eovas t at 多功能性SU

14、11248VEGFR 阻滞剂 已批准 A vasti n VEGF 阻滞剂Tarceva H ER1/EGFR阻滞剂 Th ali do m i de 多功能性我国对 TA I 研究也取得了令人瞩目的进展 , 中 国科学院上海药物研究所从天然产物和合成化合物 中筛选得到了多种具有抑制血管生成和小鼠动物肿 瘤生长活性化合物 , 如 P AA, DYB , Z H 4B , A2, S H 7, P A, PE , J G3, GLP 等 9-12。中国科学院生物物理研 究所阎锡蕴课题组研究发现抗 CD146的单克隆抗 体 AA 98通过与内皮细胞表面的 CD146分子的相互 作用抑制 p38MA

15、PK 的磷酸化 , 从而抑制 NF B 的 激活 , 使血管 生成 过程 得到 抑制。其单 克隆抗 体 AA98在多个 模型上 表现 出强 大的 抗血 管生成 作 用 , 对人肿 瘤裸小 鼠移植 瘤有 明显 的生 长抑制 作 用 13-14。国内多家企业也在进行新型 TA I 的研究 开发 , 烟台荣昌生物技术公司研制开发的重组人内 皮抑素 (rh endostati n , 具有抑制内皮细胞迁移和管 腔形成作用 , 能抑制鸡胚尿囊膜的血管生成 , 对人肝 细胞性肝癌裸小鼠移植瘤 具有一定的生长 抑制作用 , 在国内已经批准应用于临床。长春天诚药业有 限公司与深圳市天明医药科技开发有限公司合作

16、开 发的夫马吉欣注射液是对烟曲霉素化学结构改造、 优化后 , 所筛选出 的强力的血管 生成抑制剂 , 能够 选择性地抑制肿瘤新生血管的内 皮细胞生长。该 药于 2003年获 得国家 食品药 品监 督管 理局 批准 进行临床研究。目前 , 夫马吉欣注射 液的 / 期 临床研究正在进行。3 以血管生成为靶点的抗肿瘤海洋药物海洋生物物种及其所含物质 的多样性和特异 性 , 使海洋药物成为天然药物的巨大资源宝库 , 具有 极大的开 发潜力 1。很多海 洋生物中发现 的血管 生成抑制剂显示了独特的作用机制 , 发现的数种海 洋来源的血管生成抑制剂作用机制详见表 2。表 2 海洋来源的血管生成抑制剂及作用

17、机制化合物 来 源 作用机制neovastat m ari ne cartil age 降低 VEGF 和 H I F 2a 的表达 , 抑制 MM PS 和 VEGFR 信号 通路 15-19apli d i ne m ari ne deri ved deps i pep ti de 抑制 bF GF 和 VEGF 生成 , 也抑制 MM P 2和 MM P 920-21 f u coi dan m ari ne algae 激活 MM P 2/9、 VEGF 和 FGF 222-23s ali nos pora m i de A (NPI 0052 m ari ne bacteri um

18、Sa linispora tropica 抑制 VEGF 生成 24bastad i n 6m ari ne s ponge 抑制 bFGF 和 VEGF 生成 25s argA(pol ysacc h ari d e sea w eed S argassum te nophy ll um. 调节肝素结合血管生长因子的活性 26puupehenone m ari ne s ponge 抑制内皮细胞生成 27p s a mm ap li n A(P s A m ari ne s ponge 抑制 bFGF 生成 28Ph ili nops i de A sea cu cu m ber 同时有细胞

19、毒性和抗 血管生 成作用 , 其机制 之一是 抑制 RTK s 效应 9ph ili nopside E sea cu cu m ber 连接 KDR 胞外配基结合区 10o li gomannu rarate s u lfat e(J G3 m ari ne deri ved oli gosacchari de 使 bFGF 诱导的 bF GF 受体失活 11G ra t eloupia longifolia pol ysacchari de(GLPm ari ne alga 抑制内皮细胞活性 12agelad i ne A m ari ne s ponge m etaboli te 抑制

20、MM Ps 29fascaplys i n a mari ne natural product 抑制 VEGF 表达 , 选择性抑制内皮细胞增殖 30le mb ehsterol s A and B m ari ne s ponge P e t rosia st rongy l a t a 抑制胸苷磷酸化酶 31m ot upora m i nes m ari ne s ponge X estospong i a e x i gua 抗浸润和抗血管生成活性 32aerop l ysi n i n 1m ari ne s ponge 抑制内皮细胞生长 , 是 MM P 2和 u rok i na

21、s e 的抑制剂 33 corti stati n s A, B , C, and D m ari ne s ponge 不清楚 343. 1 国外 研究进展 AE 941是由 加拿大 Aeterna 实验室从海洋生物鲨鱼软骨中分离的一种抗血管生 成的水溶性提取物 16, 相对 分子质量 约 60 103。 前期的研究表明 , 它可以诱导内皮细胞凋亡 , 抑制金 属蛋白酶活性 , 阻 断 VEGF 介导 的多种信 号通路。 研究显示其成分中含有金属蛋白酶 组织抑制因子 (TI M P 样蛋白质 , 可以被 TI M P 抗体所识别 , 具有抑 制多 种 基 质 金 属 蛋 白 酶 (MMPs,

22、 包 括 MM P 2, MM P 9和 MM P 12的明胶酶和弹性蛋白酶活性 , 特 异 性 地 抑 制 内 皮 细 胞 增 殖 16。 2004年 G i n g ras 等 17发现 AE 941通过抑制组织型纤溶酶原激活剂 (t P A 活性而抑制肿瘤血管生成。最近研究发现 , 该成分对缺氧诱导因子 H I F 2 的表达也有明显的 抑制作用 18。 AE 941作为肿瘤新生血管生成抑制 剂已获得 FDA 批准 , 但近期一些临床研究显示 , 晚 期癌症患者单独应用口服鲨鱼软骨制剂和服用安慰 剂疗效无显 著差异 19。目前正在 对肺癌、 皮 肤鳞 癌、 转移性胰腺癌进 行单药和 /或

23、 联合用药的临床 III 期研究。APLD 是海洋生物衍生的缩酚酸肽。体外细胞 试验 研究表 明 , APLD 能阻滞 白血病 细胞 MOLT 4 VEGF 的分泌和 VEGF 受体血管内皮生长因子受体 (FLT 1 的合成 , 抑制 VEGF 和成纤维细胞 生长因 子 (FGF 2 诱导的内皮细胞增殖、 迁移和管腔形成 , 并对 MMP 2和 MMP 9有明显的抑制。体内鸡胚尿 囊膜实验发现 , APLD 能抑制 VEGF 和 FGF 2诱导 的血管 生成 19。 2006年 Straight 等 21研 究发 现 , APLD 也能明显的抑制甲状 腺癌移植瘤 (anaplastict h

24、yroid cancer , ATC 的生 长 , 这 可能与引 起细胞凋 亡的聚腺苷核糖聚合酶 85和半胱天冬酶 8的增强 有关。 进一步 的研 究发 现 , APLD 对 VEGF , H I F 1 (H ypox ia i n duc i b l e t factor 、 TGF (transfor m i n g gro w th factor 、 TGF R2(TGF receptor 2 、 黑素 瘤 GRO1(me lano m a g r ow th sti m ulati n g factor 1 、 cad heri n 和 vasostatin 等因子都有明显的抑制作用

25、。研 究结果表明 , APLD 对 ATC 引起的血管生长的多种 因子有明显的抑制作用。目前 APLD 已经进入 期 临床试验。2002年法国学者 M atou 等 22研究发现 , 从褐藻 中分离的具有独特结构的 硫酸多糖 fuco i d an , 纯化 后的组分表现出与肝素一样的静脉抗凝血活性 , 但 效果较差。因为它的结构与肝素类似 , 人们推测其 具有调节肝素结合血管生长因子复合物的活性。进 一步研究表明 , 在抗凝血浓度范围内 , f u co idan 调节 FGF 2参与的血管生成的表面蛋白 (如整合素和黏 附分子 的表 达和基底 膜新 生血管 管腔的 形成的 量 , 对 FG

26、F 2活性无其他 调节作用 , 但能显著地提 高 FGF 2引起的血管 管腔的密度。它能提高局部 组织管状结构 6整合素的亚单位的表达。在 FGF 2存在时 , f u co idan 能增强 6, 1和血小板内皮细 胞黏附分子 1(PECAM 1 整 合素的 表达 , 抑制 v 和 3整合素的表 达。研究 还发现 , fucoidan 的 6整合素单抗 可以消 除 6整 合素对 血管形 成的影 响 ; FGF 2单抗对 6整合素表达的也具有明显的抑 制作用 , 说明 fuco i d an 主 要通过 FGF 2发挥 作用。 与肝素相反 , fuco i d an 在抗凝血的浓 度下能通过调

27、 节参与新生血管生成的表面蛋白 (主要为 6整合 素 的表达 , 提高 FGF 2诱 导的血 管管 腔的 形成。 日本九州大学的 Ye 等 23研究还发现 , f u co i d an 通过 抑制 (MMPs MM P 2/9和 VEGF 的表达 , 从而抑制 肿瘤血管的迁移和管腔形成。Sa linospora m i d e A 是从海洋微生物中分离出来 的有抗血管生成的活性物质 , 是一种潜在的 20S 蛋 白酶体抑制剂。研究 24表明它可以促进由肿瘤坏 死因子 (TNF 、 bortezo m ib 和 thali d o m i d e 引起的 细胞凋亡。这可能是由于它降低了可调节细

28、胞增殖 (细胞 周期 蛋白 D1, 环 氧合 酶 2和 c m yc 原 癌基 因 、 细胞 存活 (Bcl 2, B cl xL, c FLI P , TRAF1, I A P1, I A P2, and surv i v in 、 入侵 (MM P 9, I CAM 1 及血管 生成 (VEGF的基因表达产物。研究还表明 , sali n o spora m i d e A 可以抑制 TNF 引起的肿瘤细胞入侵和 NF Kappa B 配基 (RANKL 诱导 蚀骨细胞新生作用 所致的受体激活。同时 , 该成分还可以抑制组成性 和可诱导的 NF kappa B 的活化。与 bortezo

29、m i b , MG 132, ALLN 和乳胞素相比 , sa linospora m i d e A 是更好 的 NF kappa B 活 化 抑制 剂。 进一 步 的研 究 证 实 , sa li n ospora m ide A 可以抑制 TNF 诱导的 NF kappaB 亚基的降解 , 抑制 p65的核移位和 NF kappaB 辅 助的报告基因的表达。然而 , 它不能引起 I kappaB 激酶活化、 IkappaB 磷酸化或泛素化。总之 , sa li n o spora m ide A 可以促 进凋亡 , 抑制破 骨细胞瘤 的发 生 , 并可以阻碍通过抑制 NF kappaB

30、 途径引起的肿 瘤入侵。3. 2 国内研究概况 我国在海洋抗血管生成药物 研究方面也取得了很大进展 , 其中中国科学院上海 药物所发现从海参中提取的海参皂苷 ph ilinopsi d e A (P A 能显著抑制人微血管内皮细胞 (hum an m icr o vascu l a r endothe li a l ce lls , HMEC s 的增殖、 迁移和管腔 形成 , I C 50分别为 (1. 40 0. 17, (0. 89 0. 23 和 (0 98 0. 19 mm ol L -1。进一步研究发现 , PA 浓 度为 210mm ol L -1时 , 能抑制鼠动脉微血管的形

31、成。鸡胚尿囊膜实验表明 , PA 在 210nm ol/egg能 明显的抑制血管新生。荧光免疫检测发现 , P A 可通 过诱导肿瘤细胞和血管内皮细胞的凋亡 , 引起鼠恶 性肿瘤块体积减小 , 并能广谱性抑制所有与血管发 生相关的 酪氨酸 激酶 受体 (RTK s , receptor tyrosine k i n ases, 包括 VEGF 受体、 FGF 受体 1、 血小板衍生 生长因子 (PDGF , plate let derived g ro w th factor 受体 recepto 、 EGF (ep ithelial gro w th factor 受体 , I C 50的

32、范围 2. 64. 9mm o l L -1。实验结果表明 , PA 具有 细胞毒性和抗血管生成双重作用 , 可能是通过抑制 RTK s 起作 用 9。从 海洋生物 中分离 得到的 ph ili nopside E (PE 可明显地抑制 KDR 的磷酸化及其下 游的信号因子 , 作用于 KDR 的胞外区域 , 从而阻滞 VEGF 及其下游的信号转导通路。研究表明 , PE 通 过干扰 HM ECs 中 KDP 与 PE v 3整合素的相互接 触而明显抑制 v 3整合素引起下游信号 , 进而扰 乱细胞骨架肌动蛋白的组装 , 降低细胞对玻璃体结 合蛋白的附着 , 是一个肿瘤治疗的潜在药物 10。

33、J G3是海洋生物衍生出来的一种新的寡糖 , 其 作用类似于类肝素酶抑制剂 , 体外和体内实验都表 明它可以明显的抑制肿瘤血管生成和迁移。其作用 机制是与类肝素相互 竞争肝素酶分子 的 KKDC 和 QPLK 区域从而抑制肝素酶活性 , 抑制 bFGF 诱导的 bFGF 受体和胞外信号调剂激酶 1/2的磷酸化 , 阻断 bFGF 引起 的血 管 生 成 , 有 望 成 为 抗 血管 生 成 药物 11。 GLP 是从红藻中分离得到的多糖类化合物 , 体内体外实验结果表明 , 它能显著抑制血管内皮细 胞的增殖迁移和管腔的形成 , 对 VEGF 及其受体表 达无显著影响 ; 可显著下调内皮细胞组织

34、因子 (tis sue factor , TF 在 mRNA 和蛋白质水平上表达 , 血管 密度也有明显下降 12。我们课题组从青鲨软骨分离纯化了一种新型的 鲨鱼软骨抗新生血管生成多肽。经 SDS PAGE 分析 和 N 端氨基酸序列分析显示 , 该多肽相对分子质量 为 15. 5 103, N 端 15个氨基酸序列为 Y T Y Q K E G L A R V L Q N N 。体外和体内抗血管生成模 型研究发现 , 其对 VEGF 介导的细胞迁移和管腔形 成有明显的抑制作用 35。通过酶解法和化学合成 法得到的 N 乙酰氨基葡萄糖低聚物能显著抑制人 脐静脉内皮细胞的增殖、 迁移和管腔的形成

35、 , 体内实 验中能显著的抑制 VEGF 诱导的斑马鱼新生血管的 形成 , 并呈剂量依赖性 , 表明它是一种潜在的肿瘤血 管生成抑制剂 36。我们新近研究发现 , 海洋文蛤、 石蛤及海鞘中含有数种多肽类 TA I , 分离得到的多 肽可明显抑制人脐静脉内皮细胞的管腔形成 , 并可 抑制内皮细胞的增殖与迁移 , 其相关抗血管生成机 制的研究正在进行。海洋来源的 TA Is 具有广泛的生物学活性 , 可作 用于血管生成过程的不同环节。从海绵分离出来的 溴化酪氨酸的衍生物 bastadin 6可通过 VEGF 信号 途径发挥抗肿瘤作用 25; 褐藻中提取的多糖 Sarg A 可能是通过调节肝素相关性

36、血管生长因子产生抗血 管生成活性 26; 从海绵中 分离得到的倍半 萜 (烯 puupehenone 能抑制内皮细胞产生尿激酶的活性 , 从 而抑制肿瘤的侵袭转移 27; 海绵中分离出来的天然 酚类化合物 Ps A 对多种肿瘤细胞有细胞毒性。 Ps A 能抑 制哺 乳动 物的氨 基肽 酶 N (m a mm alian a m i n opeptidase N, APN , 从而抑制肿瘤细胞侵袭和新生 血管生成 28。4 结语随着对肿瘤血管生成以及对新生血管与肿瘤的 发展、 恶变、 转移关系的逐步认识 , 肿瘤新生血管已 成为一个新的抗癌药物的作用靶点。但现有的抗血 管生成药物也存在某些方面的

37、不足 , 如针对特定靶 分子的抗体类药物由于仅对单一靶点发挥作用 , 而 肿瘤的发生、 发展过程往往是多种信号途径共同其 作用的过程 , 因此这类药物对肿瘤的治疗仍存在一 定的局限性。从某种意义上说 , 发展新型的血管生 成抑制剂作为抗肿瘤药物具有重要意义。海洋生物 抗肿瘤新生血管生成药物的研究 , 对获得具有自主 知识产权的新药以及推动海洋药物资源的开发利用 具有重要价值。但是 , 海洋生物药的研究开发尚处 于初期研究阶段 , 海洋生物资源因其采集困难 , 活性 成分一般含量极低 , 开发利用仍具有一定困难。这 需要结合生物化学、 天然产物化学、 生物工程及分子 药理学等研究技术对其进行系统

38、研究与开发 , 以解 决海洋生物资源的可持续利用问题。结合近年来生 命科学的最新成果 , 由海洋生物中发现靶点明确、 安 全有效的抗肿瘤新生血管抑制剂是海洋抗肿瘤药物 的研究新领域 , 对海洋抗肿瘤药物的发展具有重要 价值。作者简 介 张玉 艳 (1978-, 女 , 博士 研 究 生 。 联 系电 话 :(0532 82898893, E m a i:l z hangyuyan m s . qd i o . ac . cn 。 通讯作者 林 秀坤 (1957- , 男 , 研 究员 , 博 士研究 生导 师 , 主要 从 事 海 洋 药 物 与 分 子 药 理 学 研 究 。 联 系 电 话

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