慢性肝衰竭急性发作

1、慢性肝衰竭急性发作：概念、自然病程和预后Jody C. Olson和Patrick S. Kamath综述目的一些代偿期肝硬化病人的病情会发生急性恶化，导致多器官衰竭，短期死亡率很高。肝硬化的并发症常使得病人需要进入ICU治疗。这篇综述提出，慢性肝衰竭急性发作是一个截然不同的临床实体。近期发现最近，美国肝病研究协会和欧洲肝病研究协会创立了一个联盟，以发展慢性肝衰竭急性发作的研究。联盟旨在改善预后，识别恶化风险较高的病人以及引起恶化的事件。肝移植仍是治愈晚期肝硬化的唯一手段，但供体器官数量有限，治疗晚期肝病的创新迫在眉睫。肝移植并未证明能降低死亡率，但在其它方面有益。肝硬化的大规模前瞻研究十分必

2、要。总结慢性肝衰竭急性发作可能是一个独立的临床实体，如果早期发现并积极治疗，则具有可逆的潜能。关键词慢性肝衰竭急性发作、肝硬化、重症监护概述肝硬化是由干细胞损伤导致的一系列肝损害终末表现。肝细胞的损伤原因有多种，包括慢性病毒感染，酒精滥用，自身免疫疾病，非酒精性脂肪肝，一些遗传因素及其它罕见因素。不论损伤如何，肝硬化很少具有可逆性。一旦发生，肝硬化的自然病程会从代偿期发展到失代偿期，导致发病率和死亡率的显著增加和生活质量的下降。有功能的肝细胞减少以及结构紊乱损害正常的肝肠循环，导致肝功能受损，引发一系列并发症。最终，病人的感染和出血风险增加，出现多器官系统功能障碍和衰竭。终末期肝病的唯一治愈手

3、段是肝移植，然而，有限的供体器官以及禁忌移植的合并症决定了晚期肝病的病人远远多于能够接受确切治疗的病人。这样的不匹配导致全球的疾病负担以及大量病人需要进入ICU治疗。据估计，仅在美国，每年与肝硬化有关的ICU病人超过26000，花费约30亿美元（数据未发布）。慢性肝衰竭急性发作的概念最近的研究发现一些之前处于代偿期而发生了急性损伤和恶化的肝硬化病人。在这一群体中发现的特征定义一个临床实体，它与肝硬化的自然病程截然不同（图1）。这个现象被称作慢性肝衰竭的急性发作（ACLF），美国肝病研究协会和欧洲肝病研究协会提出的定义如下：“原有慢性肝病的急性恶化，常有诱发因素，3个月因多器官系统衰竭的死亡率上

4、升。”ACLF需与无基础肝脏疾病的急性或“爆发性”肝衰竭相区别。急性肝衰竭（ALF）在许多方面都不同于慢性肝病相关的肝衰竭。脑水肿是急性肝衰竭突出的病理生理特点和治疗关键，这在其它文章中有所回顾。急性肝衰竭一词常被误用于慢性肝衰竭急性发作的病人。认识两者的区别非常重要，因为在多数病例中，两者的治疗及预后都不相同。可逆性肝硬化的自然过程最终发展为不可逆的“终末期”，常出现危及生命的事件，与此不同，ACLF的一个重要特征就是在早期发现并积极治疗时存在着可逆成分。在Jalan等人最近的一项前瞻性研究中，497名肝硬化病人进入三级治疗医院，其中180人发生器官衰竭。器官衰竭组的死亡率为53%，提示AC

5、LF患者中有50%存在可逆成分。如下讨论，近期的住院治疗预示着ACLF患者的不良预后。那么可逆性的程度仍然未知。换句话说，尽管可逆性能够达到避免死亡的程度，但恢复到基线水平希望渺茫，至少在ACLF发生的中期是如此（图2）。肝硬化预防自然病程损伤免疫反应失调代偿的肝硬化肝脏支持？恢复多器官功能障碍/衰竭失代偿移植死亡死亡早期移植？图1 慢性肝衰竭急性发作的概念此图示慢性肝衰竭急性发作的发展方式不同于肝硬化的自然病程。大多数病人按自然病程发展，一部分病人因急性损伤向ACLF发展。感叹号表示在逆转或预防ACLF中可能起重要作用的干预手段。诱发因素ACLF的第二个重要特征是存在可辨别的诱发因素。在大多

6、数肝硬化病例中，持续的肝细胞损害导致病情继续发展和肝硬变恶化。与之不同，ACLF是由急性的“新发”的损伤引发，损伤可以与慢性肝病的最初病因相关也可不相关，比如，肝硬化期非酒精性脂肪肝病人发生的急性肝炎病毒感染（图3）。已知的诱发因素包括细菌感染、酒精性肝炎、重叠的病毒性肝炎、药物（或肝脏毒素）引起的肝损伤、静脉曲张出血和手术。在世界各地的诱发因素各不相同，这也反映了肝硬化的病因在各地不同。比如，在亚洲，病毒感染是肝硬化的常见原因，而在欧洲和美国，非酒精性脂肪肝更加常见。为确保肝硬化的较好转归，早期识别和控制这些因素十分必要。然而，如果能在一开始就控制这些因素的发生，将取得更好的效果。感染和与其

7、相关的系统性炎症反应可能是最重要却未充分认识的因素。肝硬化病人比正常人群易发生感染和败血症。原因是多方面的，包括网状内皮系统受抑、细胞免疫系统功能障碍和阻止细菌异位的屏障缺陷。由于感染和ACLF的关系十分密切，尽管亟待证明，感染很可能是这一临床实体的核心特征。感染和肝硬化不良转归的密切联系强调了积极监测和早期治疗可疑感染的重要性。感染可能是促发其他损伤的因素，尽管表面上看来这些损伤与感染无关。比如，有充分证据表明，感染不仅促使食管静脉曲张出血，同时与死亡率的增加有关。在肝硬化病人中，嗜肝病毒的重叠感染可通过直接损害肝细胞产生严重后果。可能最好的例菌血症感染真菌血症败血症全身炎症反应综合征药物/

8、毒素病毒性肝炎手术消化道出血酒精性肝炎图2 慢性肝衰竭急性发作的诱发因素此图示已知的可能引发慢性肝衰竭急性发作的损害，圆圈的大小代表诱发ACLF的理论上的关联程度。子就是戊肝病毒的重叠感染在免疫抑制的病人中重新激活了乙肝病毒。同病毒型肝炎一样，药物和肝脏毒素可直接损伤肝细胞。一个常见的误解是一些处方药（如他汀类）对慢性肝病的病人风险较高。这并不完全正确，大多数病例中，肝硬化病人的药物肝毒性风险并不高于正常人群，当然其他文章确实报道了一些例外。短期死亡率和多器官衰竭增加一些在独立医疗机构的证明ACLF病人的死亡率比等待肝移植的病人的死亡率高。同等肝病终末期模型评分的ACLF病人的死亡率要高于没有

9、ACLF的病人。总体来讲，多器官系统衰竭是ACLF的首位死因。这些事件的准确顺序还未知，但多器官系统衰竭是由严重的全身炎症反应开始的。慢性肝衰竭急性发作的自然病程ACLF的自然病程不尽相同，这反映了ACLF病人的异质性。ACLF病人也许可以根据损伤类型和损伤时有功能的肝细胞的量分为不同的亚组。如果临床证据发现了ACLF的亚组，可能会基于预后、可逆程度、对肝脏支持的需求、早期移植的需求和长期转归来区别。最初的研究支持用“多次打击”或“关键量”的假设来区别ACLF的亚组。这一概念在上面讨论的Jalan等的研究中得到支持。在他们的研究中，（6个月内）住过院的病人的死亡率显著增高（78%，近期未住院的

10、病人为34%），提示多次“打击”可能提示不良转归。此机制可能与未能充分恢复到基线水平（有功能的细胞减少）和/或免疫功能和炎症反应系统的紊乱有关（图2）。肝功能损伤损伤星期图3 慢性肝衰竭急性发作和恢复线A表示ACLF的过程，感叹号代表恢复或进展至死亡的关键点。线B表示一个成功从ACLF恢复的病人，肝功能可能未能恢复至最初水平。线C表示接受重症监护治疗最初有所恢复，但最终未能恢复的病人ACLF还可以按肝硬化病人中的脑水肿和颅内压升高来分类。脑水肿在ALF病人中较常见，可以决定病人的转归；但脑水肿不是肝硬化的典型表现。在一项回顾性分析中，4.5年内的所有进入肝病特护病房的肝硬化病人，有12例出现脑

11、水肿和颅内压增高。尽管这些病人的诱发因素未知，但其病理生理与原先肝脏正常的ALF病人的肝损害相关，比如病毒性肝炎、药物或缺血。这样，一些ACLF病人可能是肝硬化代偿良好但遭受了重叠的肝损伤的病人，脑水肿可能是区别于失代偿肝硬化的一项特征。因为在损伤时他们具有较大的有功能的肝脏体积，恢复的可能性更大。计算机断层扫描成像对测量细胞水肿不敏感，而且有创的颅内压测量并不是常规，脑水肿真正的发病率仍未知。识别慢性肝病患者发生脑水肿也许可以对ACLF分类并且作出预测。应当指出，尽管我们推荐密切监测所有ACLF和失代偿肝病病人的神经功能，但不推荐对ACLF患者行有创颅内压测量，也不推荐使用甘露醇治疗，除非有

12、明显的证据证明存在脑水肿和颅内压升高。全身炎症反应与ACLF的转归紧密相关。无论诱发因素如何，导致急性肝功能恶化和多器官衰竭的共同途径是紊乱和过度激活的全身炎症反应，之后是一段时期的免疫系统受抑。最初的细胞因子风暴导致了大循环和微循环以及正常器官功能紊乱，最终引起多器官衰竭。最初的“风暴”减弱之后，继发的代偿性抗炎反应系统使病人发生院内感染、败血症和进一步恶化；这在重症肝硬化病人中并不罕见。预后预测ACLF的转归仍然充满挑战并正在研究。用于预测转归的工具仍在试验中。易感性、损伤、应答和器官功能障碍系统可能在开始阶段评估ACLF的预后时有用。在这个模型中，易感性可以通过已有肝脏疾病的严重程度和/

13、或发生损伤时有功能的肝脏体积。确定有功能的肝脏体积的最佳方法还未确定，但毋庸置疑将使用多种评分系统，比如Child-Turcott-Pugh或者MELD评分，可能同时使用其它方法比如细胞表面标记和更新更复杂的成像模式。早期的研究找到了一些预测ACLF预后的因素。在Jalan的研究中，感染与最差的预后相关（P<0.05）；这样，损伤的类型可能是重要的预测指标。上文提到近期入院提示不良预后，表明免疫应答肯能取决于病人因素。研究中ACLF病人最常见的死因是多器官衰竭。序贯器官衰竭估计（SOFA）和全身炎性反应的分值越高，提示预后越差。尽管SOFA评分在评价早期短期ACLF死亡率时很准确，但SOFA评分的关键问题在于它反映器官衰竭而且不是预测性指标，因此限制了它作为早期干预工具的使用。现在还没有系统用于早期发现可能发生ACLF的肝硬化病人。结论晚期肝病与高发病率和高死亡率有关。对器官的需求远远超过供给，很多病人不适合进行肝移植，因此肝硬化的良好转归显然需要完善监护和发展新的疗法。肝脏支持设备在改善ACLF的器官衰竭