阿加曲班呼吸科

1、达贝达贝 阿加曲班注射液阿加曲班注射液COPDCOPD、肺栓塞患者抗凝治疗、肺栓塞患者抗凝治疗新选择新选择1内 容 疾病相关背景：病因、诊断、治疗方案 达贝是什么药？-成分、机理、特点、比较 达贝能治疗什么病人？-指南、说明书、临床 达贝怎么使用？-说明书、临床经验 为什么说达贝有效、安全？-国内外临床试验2慢性阻塞性肺疾病COPD慢性阻塞性肺疾病：慢性阻塞性肺疾病：是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病。与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关，致残率和病死率很高，全球40岁以上发病率已高达9%10%。COPD血栓前状态COPD患者血液

2、流变学明显异常，表现为浓、聚、黏三大特点。由于缺氧、缺血和CO2潴留可刺激骨髓使红细胞压积增高 ，导致血液浓度升高，红细胞聚集性增强，造成COPD患者全血黏度升高，并且受感染、纤 维蛋白原增高等因素的影响。COPD患者血液流变学有异常改变，且和血小板聚集、血小板功能亢进、促红细胞生成素增多及红细胞理化特性改变密切相关。研究表明 COPD患者血浆纤维蛋白原水平也是反映体内血栓状态的一个指标。血浆纤 维蛋白原含量增高是血栓形成的危险因素 。 静脉血栓形成三要素高凝状态恶性肿瘤妊娠和围产期雌激素治疗创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术炎性肠道疾病肾病综合征脓毒血症血管壁损伤创伤或手术静脉穿刺术化学刺激心

3、脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症留置导管循环瘀滞（血流缓慢）房颤左心室功能障碍活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞virchows三角理论5 常用实验室检查指标常用实验室检查指标高凝状态的诊断标准探讨，临床荟萃1994检验项目检验项目参考范围参考范围单位单位提示提示D-DD-二聚体二聚体0.00-0.50g/mLPT凝血酶原时间凝血酶原时间11.0-14.0secAPTT活化部分凝血活酶时间活化部分凝血活酶时间20.0-40.0secTT凝血酶时间凝血酶时间10.0-21.0secAT-抗凝血酶抗凝血酶活性活性80-120%FIB纤维蛋白原纤维蛋白原2.000

4、-4.000g/LFDP纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原降解产物 500 ng/ml 进一步观察 DVT / PE DIC cancer sepsis elderly, 炎症, 外科手术后 OAC efficacy500 ng/ml. 排除VTE 界值(0.5 g/ml)Cushman, Blood, 2003, 101, 12437 Geerts WH ,et.al.chest2008;133;381-453传统抗凝能降低DVT发生率，但DVT仍时有发生8DVT的早期抗凝治疗VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活Mackman N. NATURE.2008; 451:

5、914-9182012深静脉血栓形成的诊断和治疗指南组织因子 阿加曲班、水蛭素利伐沙班、磺达肝癸钠 纤维蛋白原纤维蛋白XIIa普通肝素低分子肝素9全球的使用情况全球的使用情况1990年日本上市 外周动脉血栓性疾病（1990年） 急性脑血栓形成（1996年）。 抗凝血酶缺乏或者减低病人进行血液透析（1996年） 用于抑制II型HIT患者的血栓症。（2008年） 2000年美国上市 HIT病人血栓形成的预防和治疗（2000年） 用于HIT或存在HIT危险的病人的PCI介入治疗术中抗凝（2002年）2001年韩国上市 外周动脉血栓性疾病 急性脑血栓形成 2005年达贝达贝 中国上市 发病48小时内的

6、缺血性脑梗死急性期 血液净化标准操作规程2010推荐10化学性质化学性质Sekar Kethiresan MD,Jin Shiomura SA,Ik-Kyung Jang MD phD,Argatroban ,Journal of Thrombosis and Thrombolysis,13(1),4147, 2002分子量：52711新型小分子直接凝血酶抑制剂新型小分子直接凝血酶抑制剂靶点：凝血酶阿加曲班催化活性位点12作用机制图作用机制图13药代动力学及作用特点药代动力学及作用特点 血药浓度半衰期代谢Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32(suppl 3):

7、2328141.1.不依赖抗凝血酶不依赖抗凝血酶直接与凝血酶催化活性位点结合，选择性强。直接与凝血酶催化活性位点结合，选择性强。凝血酶阿加曲班凝血酶AT肝 素凝血酶纤维蛋白、肝素结合部位纤维蛋白原结合部位催化活性部位Marcello Di Nisio, M.D., Saskia Middeldorp, M.D., and Harry R. Bller, M.D.,Direct Thrombin Inhibitors,The new england journal of medicine,2006,11:1028-1040.152.2.深入抗凝深入抗凝分子量小，深入血栓内部灭活结合态的凝血酶。分

8、子量小，深入血栓内部灭活结合态的凝血酶。Marcello Di Nisio, M.D., Saskia Middeldorp, M.D., and Harry R. Bller, M.D.,Direct Thrombin Inhibitors,The new england journal of medicine,2006,11:1028-1040.163.3.安全性好安全性好阿加曲班在较宽的剂量范围内，不会引起aPTT的过度延长。Tamao Y，et al; Jap. J. Pharm. Ther.1986;14:71217与其他抗凝药比较与其他抗凝药比较比较比较阿加曲班阿加曲班肝素肝素低分

9、子肝素低分子肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠分子量分子量52752712000120005000500017281728作用靶点作用靶点及方式及方式IIa/IIa/不依赖不依赖AT-IIIAT-IIIIIaIIa、Xa/Xa/依赖依赖AT-IIIAT-IIIXa/Xa/依赖依赖AT-IIIAT-IIIXa/Xa/依赖依赖AT-IIIAT-III起效速度起效速度快快快快慢慢慢慢半衰期半衰期39-51min39-51min受剂量影响受剂量影响（40-90min40-90min）3.5h3.5h17h17h监测方法监测方法APTT/ACTAPTT/ACTAPTT/ACTAPTT/ACTXaXaXaXa免疫原

10、性免疫原性弱弱/ /无无HITHIT强强/HIT/HIT强强/HIT/HIT弱弱/ /罕见罕见HITHIT清除部位清除部位肝脏肝脏肾脏肾脏肾脏肾脏肾脏肾脏拮抗剂拮抗剂无无鱼精蛋白鱼精蛋白鱼精蛋白不确定鱼精蛋白不确定无无18国内外指南对阿加曲班的推荐AAOS人工全髋关节或膝关节置换术患者症状性肺动脉栓塞症预防指南（2009）NICE降低院内静脉血栓栓塞症风险指南（2010）ACCP抗栓及溶栓治疗循证医学临床实践指南（第8版，第9版）中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南（2009）NCCN静脉血栓性疾病指南（2012）深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（2012）AHA大面积肺栓塞、深静脉血栓形成及慢

11、性血栓栓塞性肺动脉高压治疗指南（2011）19阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选 抗 凝 药 物 的 临 床 应 用 史旭波, 胡大一由于阿加曲班分子量小由于阿加曲班分子量小, , 对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用作用, , 对那些对那些陈旧陈旧或者已经部分或者已经部分机化的血栓机化的血栓仍能发挥抗栓作用仍能发挥抗栓作用, , 抑制被陈旧抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性血栓结合的凝血酶的活性, , 因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成, , 对于对于慢慢性病变性病变仍然有相当的作用。仍然有相当的作用。

12、深静脉血栓形成的诊断和治疗指南2012 中华医学会外科学分会血管外科学组直接直接aa因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。HITHIT及存在及存在HITHIT风险的患者更适合风险的患者更适合使用。使用。20 内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议（2015）当高度怀疑或确定HIT诊断时，应停用所有UFH、LMWH和VKA，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素或达那肝素。肾功能不全的HIT患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。

13、中国实用外科杂志，2009，vol29，No10内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议2015中华医学会重症医学分会21 ICU 病人深静脉血栓形成预防指南在应用UFH 的过程中发生不能解释的血小板计数下降50%时，应该考虑病人是否发生HIT。如是，应停止应用UFH 。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。中国实用外科杂志，2009，vol29，No10中华医学会重症医学分会22Michael R. Jaff, M. Sean McMurtry, Stephen L. Archer，et al. Management of Massive and Su

14、bmassive Pulmonary Embolism, Iliofemoral Deep Vein Thrombosis, and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2011;123.For patients with suspected or confirmed heparin-induced thrombocytopenia , a non-heparin-based anticoag

15、ulant , such as danaparoid ( not available in the United States ), lepirudin , argatroban , or bivalirudin , should be used .美国美国AHAAHA对阿加曲班的推荐对阿加曲班的推荐23Michael R. Jaff, M. Sean McMurtry, Stephen L. Archer，et al. Management of Massive and Submassive Pulmonary Embolism, Iliofemoral Deep Vein Thrombos

16、is, and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2011;123.Patients with IFDVT who have suspected or proven heparin-induced thrombocytopenia should receive a direct thrombin inhibitor ( Class; Level of Evidence B ) . In IF

17、DVT patients with suspected or proven heparin-induced thrombocytopenia , we recommend initial anticoagulation with intravenous direct thrombin inhibitors ( eg , argatroban , lepirudin ) , as for other proximal DVT patients with heparin-induced thrombocytopenia .美国美国AHAAHA对阿加曲班的推荐对阿加曲班的推荐24用法用量用法用量100ml葡萄糖或生理盐水23h静滴10mg阿加曲班规格： 20ml：10mg/支25监测时间：监测时间：监测范围：监测范围：超出范围：超出范围：监测指标：监测指标：监测方法监测方法APTTAPTT值值给药开始给药开始2 2小时或给药量改变小时或给药量改变2 2小时。小时。 APTT APTT值处于给药前值处于给药前1.5-31.5-3倍，不超过倍，不超过 100s100s。减量或停药，短期减量或停药，短期APTTAPT