2012ACC焦点速递

1、 降脂治疗与动脉粥样硬化性疾病降脂治疗与动脉粥样硬化性疾病 当前中国的血脂控制现状当前中国的血脂控制现状 临床降脂策略的变与不变临床降脂策略的变与不变目录目录应用应用IVUS测量动脉粥样斑块负荷研究的总结。测量动脉粥样斑块负荷研究的总结。A-PLUS, CAMELOT, ILLUSTRATE and STRADIVARIUS是非他汀研究但是在安慰剂组有患者服用他汀比例是非他汀研究但是在安慰剂组有患者服用他汀比例分别为：分别为：62%, 80% 、84%、100%和和82%). ILLUSTRATE研究中，阿托伐他汀在导入期以研究中，阿托伐他汀在导入期以10mg起始，剂量滴定至起始，剂量滴定至8

2、0mg以使以使LDL-C达到达到100mg/dlL下下15mg/dL。平均剂量。平均剂量23mg。其后患者在整个研究过程中保持该剂量。其后患者在整个研究过程中保持该剂量。CAMELOT中中LDL-C水平为基线值，而水平为基线值，而A-PLUS研究是通过自基线的变化计算得出，研究是通过自基线的变化计算得出，ASTEROID 和和REVERSAL 是关于他汀治疗的研究；是关于他汀治疗的研究； * ASTEROID、REVERSAL和和SATURN中中PAV变化的中位数变化的中位数; A-PLUS、 CAMELOT、ILLUSTRATE和和STRADIVARIUS中中PAV变化的最小二乘均数变化的最

3、小二乘均数 1) Nissen S et al. JAMA 2004; 291: 107180; 2) Nissen S et al. JAMA 2004; 292: 22172225; 3) Tardif J et al. Circulation 2004; 110: 337277; 4) Nissen S et al. JAMA 2006; 295: 15561565; 5) Nissen S et al. N Engl J Med 2007; 356: 130416; 6) Nissen S et al. JAMA 2008; 299: 1547-1560; 7) Nicholls SJ

4、 et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874进展进展逆转逆转-1.5-1.0-0.50.00.51.01.52.0405060708090100110120PAV变化变化*Achieved LDL-C (mg/dL)REVERSAL1普伐他汀普伐他汀40mgREVERSAL1阿托伐他汀阿托伐他汀80mgILLUSTRATE5阿托伐他汀阿托伐他汀+安慰剂安慰剂ASTEROID4瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40mgSATURN7 阿托伐他汀阿托伐他汀 80mgSATURN7 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40mgCAMELOT2 安慰剂安慰剂S

5、TRADIVARIUS6 安慰剂安慰剂A-PLUS3 安慰剂安慰剂降低降低LDL-C可稳定甚至逆转可稳定甚至逆转动脉粥样硬化动脉粥样硬化斑块斑块斑块内的何种组分发生了变化？斑块内的何种组分发生了变化？强化他汀治疗能否减少斑块脂质成分强化他汀治疗能否减少斑块脂质成分？Does Aggressive Statin Therapy Reduce Coronary Atherosclerotic Plaque Lipid Content? Results From: Reduction in YELlow Plaque by Aggressive Lipid LOWering Therapy (YEL

6、LOW) TrialAnnapoorna S Kini, PR Moreno, J Kovacic, A Limaye, ZA Ali, J Sweeny, U Baber, R Mehran, G Dangas, SK SharmaAnnapoorna S KiniACC.12 | Chicago | March 2012高剂量他汀治疗可以减少闭塞病变（高剂量他汀治疗可以减少闭塞病变（6-8周）斑块内脂质核心周）斑块内脂质核心假设假设主要终点：主要终点：采用近红外采用近红外(NIRS)检测短期高剂量他汀治疗后冠脉脂质核检测短期高剂量他汀治疗后冠脉脂质核心负荷指数心负荷指数 lipid cor

7、e burden index (LCBI)变化变化Annapoorna S KiniACC.12 | Chicago | March 2012 单中心、前瞻随机单盲研究，入选于单中心、前瞻随机单盲研究，入选于Mount Sinai行择期行择期PCI的严重多支病变患者的严重多支病变患者 在靶血管在靶血管PCI治疗后，对非靶血管进行分数血流储备（治疗后，对非靶血管进行分数血流储备（FFR）评估，如果评估，如果FFR0.8 入选本研究入选本研究 非靶血管影像学评估非靶血管影像学评估 灰度灰度 IVUS 近红外近红外NIRS 随机随机 标准治疗组标准治疗组 vs 强化他汀治疗组（瑞舒伐他汀强化他汀治疗

8、组（瑞舒伐他汀40mg/天）天）方法方法Annapoorna S KiniACC.12 | Chicago | March 2012冠心病双支或三支病变冠心病双支或三支病变(n= 87)在靶血管在靶血管PCI治疗后，对非靶血管进行治疗后，对非靶血管进行FFR评估评估FFR0.8 IVUS, NIRS 随机分组随机分组 标准治疗标准治疗 强化治疗强化治疗 n = 43 n = 44 维持原他汀治疗方案维持原他汀治疗方案 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40 mg/d 双联抗血小板一年双联抗血小板一年 双联抗血小板一年双联抗血小板一年 随访造影随访造影 (6-8 weeks)FFR, IVUS and NI

9、RS 如果如果 FFR 0.8, 植入支架植入支架如果如果 FFR 0.8 药物治疗药物治疗.核心实验室分析影像学资料核心实验室分析影像学资料*Optimal medical therapy for all patients Annapoorna S KiniACC.12 | Chicago | March 2012VariableStandard (n = 43)Aggressive (n = 44)PPAV Percent atheroma volume0.26%0.24%0.98TAV (normalized)-2.4%-0.20.41Plaque burden, %-1.8%0.06%

10、0.15Plaque + Media CSA (mm3/mm)-0.8%1.5%0.41Diameter stenosis5.3%-1.0%0.12FFR increase to 0.804.6%9%0.47Any FFR increase, %34.940.90.62VariableStandard (n = 43)Aggressive (n = 44)PTotal cholesterol, mg/dl ()149 23 (5.2 5.4)123 27 (-20 4.8) 0.001LDL-C, mg/dl ()82 5 (-0.2 4.7)60 5 (-19 4)0.003HDL-C, m

11、g/dl ()36 11 (1.5 0.9)41 9.2 (0.6 1.2)0.58Triglycerides, mg/dl ()161 19 (17 14) 145 20 (1.9 7.8)0.34C-reactive protein, mg/dl ()3.5 2.9-1.2 0.90.11IVUS/造影指标变化百分比造影指标变化百分比血脂成分变化绝对值血脂成分变化绝对值配对分析配对分析 病变病变LCBI（脂质核心负荷指数）脂质核心负荷指数）基线基线随访随访 LCBI4002000标准标准强化强化P = 0.47P = 0.000833LCBI绝对值降低绝对值降低Annapoorna S K

12、iniACC.12 | Chicago | March 2012配对分析配对分析 10mm LCBI 4002000标准标准强化强化800600P 0.0001P = 0.57基线基线 随访随访 LCBI118LCBI绝对值下降绝对值下降Annapoorna S KiniACC.12 | Chicago | March 2012配对分析配对分析 4mm LCBI 4002000标准标准 强化强化8006001000 LCBIP 0.0001P = 0.90BaselineFollow-up154LCBI绝对值下降绝对值下降Annapoorna S KiniACC.12 | Chicago |

13、March 2012LCBI变化率变化率 Lesion LCBI mLCBI/10mm mLCBI/4mm LCBIP = 0.04P = 0.09P = 0.05标准标准强化强化Annapoorna S KiniACC.12 | Chicago | March 2012BaselineLesion LCBI: 259Follow-upMax10mm LCBI: 511Max4mm LCBI: 802Lesion LCBI: 177Max10mm LCBI: 289Max4mm LCBI: 474Case ExamplePlaque Area 5.6mm2Plaque Area 5.5mm2F

14、FR: 0.78FFR: 0.74结论结论 短期强化降脂治疗可以降低冠状动脉斑块脂质成短期强化降脂治疗可以降低冠状动脉斑块脂质成分分(6-8 周周) 强化降脂治疗可以改善斑块脂质成分，具有稳定强化降脂治疗可以改善斑块脂质成分，具有稳定斑块逆转斑块的作用斑块逆转斑块的作用 基于本研究设计的大型随机对照研究基于本研究设计的大型随机对照研究(YELLOW II)的长期临床随访结果令人期待的长期临床随访结果令人期待Annapoorna S KiniACC.12 | Chicago | March 2012J Am Coll Cardiol. 2012; 59 (13) Suppl Sxxx以瑞舒伐他汀

15、以瑞舒伐他汀40mg或阿托伐他汀或阿托伐他汀80mg治疗治疗24周后周后：020406080100120140160LDL-Cnon-HDL-CApoBHDL-CApoA-1RSV 40mgATV 80mgp0.0001 p0.0001 p0.028 p=0.01 p0.05, 组间比 * p0.01, * p0.001廖玉华，诸骏仁。临床心血管病杂志，2012,28（1）：1-3LDL-C促进促进斑块进展斑块进展ApoA1/HDL-C促进斑块消退促进斑块消退 ICUH Institute of Cardiology Union HospitalLDL和和HDL代谢与胆固醇转运代谢与胆固醇转运

16、LPL=lipoprotein lipase；CE=cholesterol ester;FC=free cholesterol;PL=pancreatic lipaseN Engl J Med 2007;356: 1304-1316 CETP ICUH Institute of Cardiology Union HospitalHDL代谢途径与胆固醇逆转运Cla-1/SR-BI受体受体外外 周周 细细 胞胞Pre b b-HDLABCA-1受体受体乳糜微粒残体乳糜微粒残体乳糜微粒乳糜微粒肠肠 道道肝脏合成肝脏合成肝肝 脏脏肝脏分解肝脏分解LPL游离胆固醇游离胆固醇Apo A-I肠道合成肠道合成

17、Apo A-IIHDLVLDLLDLTGCETP 降脂治疗与动脉粥样硬化性疾病降脂治疗与动脉粥样硬化性疾病-对于对于LDL-C降低与斑块逆转之间的过程有了更直观降低与斑块逆转之间的过程有了更直观的了解，临床的了解，临床LDL-C降低达标意义更大降低达标意义更大 当前中国的血脂控制现状当前中国的血脂控制现状 临床降脂策略的变与不变临床降脂策略的变与不变目录目录我们面临的现状我们面临的现状1985 至至2005年中国冠心病患者死亡率年中国冠心病患者死亡率“Mortality rate and risk factors.” China Union Medical University Press 2

18、005我国的冠心病死亡率以约我国的冠心病死亡率以约30%/10年的增幅年的增幅持续上升持续上升1200000 -1000000 -800000 -600000 -400000 -200000 -0 -冠心病死亡率冠心病死亡率2000 2010 2020 2030 年年32%68%35%65%31%69%29%71%65-84岁岁35-64岁岁32%26%30%Andrew Moran et al. BMC Public Health 2008, 8:394-408胆固醇是造成我国冠心病死亡的主要原因胆固醇是造成我国冠心病死亡的主要原因IMPACT Model: 北京冠心病死亡趋势北京冠心病死亡

19、趋势 1984-1999 1608 additional deaths 危险因素危险因素 Diabetes 19% BMI 4% Smoking 1% 治疗降低死亡情况治疗降低死亡情况AMI treatments 41%Secondary prevention 20%Heart failure 10%Angina: CABG & PTCA 2%Hypertension treatment 24% 20001984642 deaths Prevented by treatmentsCirculation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-12

20、44: From Mar 2011 to Dec 2011, consecutive patients visiting outpatient clinics in 19 provinces, involving 84 centers, around China were screened. 12244 eligible patients with complete data were analyzed. Participants were stratified into risk categories according to the cumulative number of risk fa

21、ctors and the Framingham risk score, as reported by the NCEP ATP-III guidelines. The following data were obtained on enrolment day: medical history, weight, height, fasting plasma glucose, systolic and diastolic blood pressure and fasting blood lipidsZhou YJ, et al. 2012ACC present；Data on file 在所有受

22、试者中在所有受试者中:86%患有血脂异常患有血脂异常67%患有高血压患有高血压17%患糖尿病患糖尿病37%患冠心病患冠心病N=12244Zhou YJ, et al. 2012ACC present 高危及极高危组患者达标率仅为高危及极高危组患者达标率仅为25%和和26% 降脂治疗与动脉粥样硬化性疾病降脂治疗与动脉粥样硬化性疾病- 对于对于LDL-C降低于斑块逆转之间的过程终于有了更降低于斑块逆转之间的过程终于有了更直观的了解，也让我们进一步洞悉了临床降直观的了解，也让我们进一步洞悉了临床降LDL-C达达标的深意标的深意 当前中国的血脂控制现状当前中国的血脂控制现状- 通过通过ACC.12我们

23、再次明确了降我们再次明确了降LDL-C治疗的重要性，治疗的重要性，同样也看到目前中国的血脂控制现状不容乐观同样也看到目前中国的血脂控制现状不容乐观 临床降脂策略的变与不变临床降脂策略的变与不变目录目录极高危：极高危： 1.8mmol/L(70mg/dL)和和(或或)不能达标时，不能达标时，LDL-C降幅降幅50%高危：高危： 2.5mmol/L(100mg/dL)中危：中危： 3.0 mmol/L(115 mg/dL)Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818.临床降脂策略之临床降脂策略之变变：更广泛的人群，更严格的更广泛的人群，更严格的LDL-C目标值目标值E

24、ur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818. LDL-C 为治疗靶标为治疗靶标 TC：当不能检测：当不能检测LDL-C时，作为治疗靶标时，作为治疗靶标 HDL-C：不作为治疗的：不作为治疗的靶标靶标临床降脂策略之临床降脂策略之不变不变-1：LDL-C是第一位的治疗靶目标是第一位的治疗靶目标他汀是有充足证据显示能降低心血管风险的药物他汀是有充足证据显示能降低心血管风险的药物 强化治疗比普通治疗能进一步降低心血管疾病风险强化治疗比普通治疗能进一步降低心血管疾病风险 无论基线无论基线LDL-C水平高低，他汀治疗都能显著降低心血管风险水平高低，他汀治疗都能显著降低心血管风

25、险 LDL-C每降低每降低39mg/dl (1mmol/l)可以可以- 使主要心血管事件（冠心病、卒中）降低使主要心血管事件（冠心病、卒中）降低22%- 对于存在出血性卒中风险的患者他汀可轻微增加出血性卒中风险对于存在出血性卒中风险的患者他汀可轻微增加出血性卒中风险 使全因死亡降低使全因死亡降低10%- 降低心血管死亡同时不增加癌症或非心血管死亡发生率降低心血管死亡同时不增加癌症或非心血管死亡发生率临床降脂策略之临床降脂策略之不变不变-2：他汀是降脂治疗的基石他汀是降脂治疗的基石在中国严峻的血脂管理形势下在中国严峻的血脂管理形势下如何提高达标率降低心血管风险？如何提高达标率降低心血管风险？策略

26、讨论：策略讨论：1. 选择何种药物？选择何种药物？2. 治疗启动时间？治疗启动时间？3. 联合治疗？联合治疗？寻找强效他汀：寻找强效他汀： VOYAGER亚组研究亚组研究基于基于VOYAGER研究的数据，共分析了研究的数据，共分析了25075例接受瑞舒伐他汀例接受瑞舒伐他汀10-40mg、阿托、阿托伐他汀伐他汀10-80mg或辛伐他汀或辛伐他汀10-80mg治疗的高脂血症（高危）患者治疗的高脂血症（高危）患者目的：为了分析随着他汀类药物剂量的增加高危患者目的：为了分析随着他汀类药物剂量的增加高危患者LDL-C水平达标的患者比例水平达标的患者比例高危高危*患者患者n=25075治疗治疗瑞舒伐他汀

27、：瑞舒伐他汀：10mg、20mg、40mg阿托伐他汀：阿托伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg辛伐他汀：辛伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mgKarlson BW et al. ISA 2012 abstract*本研究纳入的高危患者包括糖尿病、动脉粥样硬化或动脉粥样硬化性血脂异常（家族性高胆固醇血症患者除外），本研究纳入的高危患者包括糖尿病、动脉粥样硬化或动脉粥样硬化性血脂异常（家族性高胆固醇血症患者除外），根据根据2011年年ESC/EAS指南，该人群属于极高危患者指南，该人群属于极高危患者VOYAGER亚组分析亚组分析瑞舒伐他汀组达标率显著高于双倍剂量的阿托伐他汀组瑞

28、舒伐他汀组达标率显著高于双倍剂量的阿托伐他汀组#治疗目标指治疗目标指2011欧洲血脂指南欧洲血脂指南建议的高危患者的建议的高危患者的LDL-C目标值：目标值：50%高危患者达到高危患者达到LDL-C治疗目标治疗目标#的百分比的百分比*rosuvastatin 10mg vs atorvastatin 10-20mg and simvastatin 10-20mg; rosuvastatin 20mg vs atorvastatin 20-40mg and simvastatin 20-80mg; rosuvastatin 40mg vs atorvastatin 40-80mg and sim

29、vastatin 40-80mg (all p0.001).Bjrn W. Karlson, et al. presented at the XVI International Symposium on Atherosclerosis (ISA), Sydney, 25 - 29 March 201225,075 patient-exposures from the VOYAGER individual patient meta-analysis database to determine the percentage of high-risk patients treated with ro

30、suvastatin 10-40 mg, atorvastatin 10-80 mg or simvastatin 10-80 mg who achieved the new LDL-C goal. High risk was defined as diabetes, atherosclerosis or atherogenic dyslipidaemia (excluding familial hypercholesterolaemia).-80-70-60-50-40-30-20-100BASELINEWEEK 2WEEK 4WEEK 6WEEK 8WEEK 10WEEK 12Placeb

31、oSAR236553 50 mg Q2WSAR236553 100 mg Q2WSAR236553 150 mg Q2WChange in Calculated LDL-C at 2 Weekly Intervals from Baseline to Week 12Mean percentage change in calculated LDL-C from baseline to weeks 2, 4, 6, 8, 10, and 12 in the modified intent-to-treat (mITT) population, by treatment group. Week 12

32、 estimation using LOCF method.LDL-C Mean ( SE) % Change from Baseline - 8.5% - 30.5% - 53.6% - 62.9% - 64.2% - 5.1% - 39.6% - 72.4% 前蛋白转化酶枯草溶菌素9单抗(PCSK9-mAb)150mg Q2W 肌注治疗高胆固醇血症患者12周LDL-C从基线降低72.4%James M. McKenney,et al. 2012 ACCLDL Receptor Function and Life CycleFor illustration purposes onlyLDL-

33、R的功能James M. McKenney,et al. 2012 ACCThe Role of PCSK9 in the Regulation of LDL Receptor ExpressionFor illustration purposes onlyJames M. McKenney,et al. 2012 ACCPCSK9的作用Impact of an PCSK9 mAb on LDL Receptor ExpressionFor illustration purposes onlyPCSK9-mAb作用原理James M. McKenney,et al. 2012 ACC如何提高达

34、标率降低心血管风险？如何提高达标率降低心血管风险？策略：策略：1. 选择强效药物！选择强效药物！2. 治疗启动时间？治疗启动时间？3. 联合治疗？联合治疗？Brian A. Ference, M.D., M.Phil., M.Sc.ACC.12 | Chicago | 26 March 2012A Mendelian Randomized Controlled Trial（mRCT） of Long Term Reduction in Low-DensityLipoprotein Cholesterol Beginning Early in Life生命早期开始长期降低生命早期开始长期降低LD

35、L-C的孟德尔随机对照研究的孟德尔随机对照研究 大量研究显示大量研究显示LDL-C与冠状动脉粥样硬化之间存与冠状动脉粥样硬化之间存在密切关系在密切关系 随机对照试验显示在中年或更晚开始他汀降脂治随机对照试验显示在中年或更晚开始他汀降脂治疗可以降低重大心血管事件的发生率，但是仍然存疗可以降低重大心血管事件的发生率，但是仍然存在残余心血管风险在残余心血管风险 冠状动脉粥样硬化是一个漫长的病理过程，从年冠状动脉粥样硬化是一个漫长的病理过程，从年轻时就开始形成经过数十年的发展成为有明显临床轻时就开始形成经过数十年的发展成为有明显临床症状的疾病症状的疾病研究背景研究背景在人生早期、动脉粥样硬化开始发展之

36、前降低在人生早期、动脉粥样硬化开始发展之前降低LDL-C，是，是否能预防或大部分地延缓冠状动脉粥样硬化从而带来显著否能预防或大部分地延缓冠状动脉粥样硬化从而带来显著临床获益？临床获益？Lowering LDL-C beginning earlier in life before thedevelopment of atherosclerosis may prevent orsubstantially delay the progression of coronaryatherosclerosis and thereby significantly improve the clinical be

37、nefit of therapies that lower LDL-C假设假设 随机对照研究：随机对照研究： 选择大样本的青年无症状受试者随访数十选择大样本的青年无症状受试者随访数十年研究费用昂贵、可行性低年研究费用昂贵、可行性低 初步证据初步证据: 携带某些基因如携带某些基因如 PCSK9 46L的患者的患者 LDL-C水水平较低，其冠心病风险亦显著降低平较低，其冠心病风险亦显著降低 作为随机对照研究的替代方式作为随机对照研究的替代方式: 我们依据孟德尔遗传规律我们依据孟德尔遗传规律开展一系列自然随机对照试验开展一系列自然随机对照试验随机对比随机对比 目的：目的： 将携带低将携带低LDL-C

38、 相关等位基因患者作为治疗组，相关等位基因患者作为治疗组，以评估早期开始降低以评估早期开始降低LDL-C的临床获益的临床获益 分组：分组：携带低携带低LDL-C 相关等位基因患者作为治疗组，携相关等位基因患者作为治疗组，携带其他等位基因作为对照组带其他等位基因作为对照组 主要终点：主要终点： 冠心病、心血管死亡、心肌梗死、血运重建冠心病、心血管死亡、心肌梗死、血运重建- 重点分析：重点分析：携带等位基因与冠心病风险，校正患者携带等位基因与冠心病风险，校正患者LDL-C水平水平- 目标目标: 精确量化降低精确量化降低LDL-C与冠心病风险的关系与冠心病风险的关系分析分析早期降低早期降低LDL-C

39、的临床获益的临床获益他汀临床试验的荟萃分析他汀临床试验的荟萃分析 在在早期持续早期持续暴露在暴露在低低LDL-C的患者，每降低一个单位的患者，每降低一个单位LDL-C其临床其临床获获益益比较晚开始他汀治疗的患者比较晚开始他汀治疗的患者增加三倍增加三倍 这一现象也许可以这一现象也许可以部分解释较晚开始他汀治疗的患者存在的残余心部分解释较晚开始他汀治疗的患者存在的残余心血管风险血管风险 降低降低LDL-C的临床获益不仅取决于的临床获益不仅取决于LDL-C的降低幅度，的降低幅度，还取决于开始治疗的时机还取决于开始治疗的时机 在动脉粥样硬化过程开始之前就持续暴露在低在动脉粥样硬化过程开始之前就持续暴露

40、在低LDL-C的的环境中，与较晚开始降低环境中，与较晚开始降低LDL-C治疗相比，能更加有效治疗相比，能更加有效的降低患者冠心病的风险的降低患者冠心病的风险 这额外的临床获益似乎与患者降低这额外的临床获益似乎与患者降低LDL-C的机制无关的机制无关 饮食和运动在降低心血管风险方面也许与其他治疗方式饮食和运动在降低心血管风险方面也许与其他治疗方式同样有效同样有效如何提高达标率降低心血管风险？如何提高达标率降低心血管风险？策略：策略：1. 选择强效药物！选择强效药物！2. 尽早启动治疗！尽早启动治疗！3. 联合治疗？联合治疗？哪类病人需要联合治疗哪类病人需要联合治疗-家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症/家族性混合性高胆固醇血症家族性混合性高胆固醇血症2011 NLA家族性高胆固醇血症建议家族性高胆固醇血症建议 成人或儿童有以下情况需要药物治疗（经生活方式改善后） LDL-C 190 mg/dL Non-HDL-C 220 mg/dL 成人患者 ( 20 岁), 药物治疗使LDL-C降低50% 他汀应该作为所有家族型高胆固醇血症成年患者的起始治疗药物R